„Liver first approach“ u synchronních metastáz kolorektálního karcinomu: Předběžné výsledky nerandomizované studie

Súhrn

Úvod:
U 60 % nemocných s kolorektálním karcinomem jsou diagnostikovány jaterní metastázy (JMKRK), ať už v době stanovení diagnózy, nebo v průběhu léčby. Chirurgická léčba je jedinou potenciálně kurabilní metodou s pětiletým přežíváním dosahujícím cca 50 %. Jaterní resekci však podstoupí méně než 20 % pacientů s JMKRK. Společnou snahou onkologů a chirurgů je navýšit počet resekovaných pacientů. Jedním z postupů, jak navýšit resekabilitu JMKRK, je „liver first approach“ (LFA). Autoři prezentují vlastní předběžné výsledky této metody.

Metody:
Do multicentrického grantu IGA MZ NT 13660 – Hodnocení kvality multimodální péče u nemocných s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu – bylo od září 2012 do ledna 2015 zařazeno v ÚVN 102 pacientů. LFA jsme použili u 12 pacientů (12 %). Po příznivé léčebné odpovědi neoadjuvantní systémové léčby jsme pacienty indikovali k resekci jater. U 11 pacientů se jednalo o mnohočetné (>4 meta) bilobární postižení. V jednom případě se jednalo o objemnou solitární metastázu pravého jaterního laloku. Primární tumor byl u 9 nemocných v rektu, u 3 v oblasti rektosigmatu, 3 pacienti měli derivační kolostomii, ostatní byli bez poruchy pasáže.

Výsledky:
U 11 pacientů jsme provedli R0 resekci jaterních metastáz, 3x jsme indikovali dvoufázovou hepatektomii s portální embolizací (PVE), 1x jsme pro progresi po PVE ustoupili od 2. fáze). Velkou resekci jsme provedli 7x, neanatomickou resekci včetně RFA 11x (6x v kombinaci s velkou resekcí). Perioperační mortalita byla nulová, morbidita 33 % (Dindo-Clavien >2). 10 pacientů absolvovalo adjuvantní chemoterapii, 7 z nich včetně radioterapie malé pánve pro lokálně pokročilý tumor rekta. U 7 pacientů (58 %) jsme doplnili resekci primárního tumoru. V současné době zemřeli na progresi onemocnění 2 pacienti (17 %), progresi onemocnění jsme zaznamenali u 6 pacientů (50 %).

Závěr:
LFA považujeme za vhodný především u pacientů s generalizovaným tumorem rekta, kdy lze po resekci jater adjuvantní systémovou léčbu kombinovat s radioterapií malé pánve. Otázkou zůstává načasování operace primárního tumoru, kdy je nutné vyloučit recidivu jaterních metastáz, která se objevuje u více než 50 % pacientů. Profit LFA musí být prokázán randomizovanými studiemi.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom − jaterní metastázy − liver first approach

Úvod

Kolorektální karcinom (CRC) je ve světě třetí nejčastější nádor a jeho celosvětová incidence je rozdílná v závislosti na vyspělosti země [1]. Česká republika zaujímá v incidenci CRC první místo [2]. Více než u 60 % nemocných s CRC jsou diagnostikovány JMKRK. V polovině případů již v době stanovení diagnózy nebo v průběhu léčby – nejčastěji do dvou let [3]. Pacienti se synchronními metastázami dosahují horších výsledků v přežívání. Chirurgická léčba je jedinou potenciálně kurabilní metodou s pětiletým přežíváním dosahujícím cca 50 % [4].

Tradičním postupem je odstranění primárního tumoru v první době a po následné systémové léčbě u větší části nemocných resekce jaterních metastáz. Nevýhodou tohoto postupu je časová prodleva od diagnózy JMKRK k jejich resekci. Původně resekovatelný nález se může stát nálezem neresekovatelným. Navíc u generalizovaného CRC je důvodem úmrtí daleko častěji progrese metastatického onemocnění než komplikace spojené s primárním tumorem [5].

Simultánní resekce primárního tumoru a jaterních metastáz může být zatížena vyšší perioperační mortalitou, především v případě resekcí aborální části trávicího traktu spojených s velkou jaterní resekcí [6]. V poslední dekádě se objevuje postup se záměrem navýšení resekability JMKRK – „liver first approach“. Autoři prezentují vlastní zkušenosti s tímto postupem.

Metody

Do multicentrického grantu NT 13660 – Hodnocení kvality multimodální péče u nemocných s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu – bylo od září 2012 do ledna 2015 zařazeno v ÚVN 102 nemocných. Liver first approach (LFA) jsme využili u 12 pacientů (12 %). Jednalo se o 7 mužů a 5 žen ve věku 35–74 let (medián 62 let, průměr 56,7 roku). Primární tumor byl v 9 případech v rektu, 3x na rektosigmatu. 3 pacienti měli derivační kolostomii, ostatní byli bez poruchy pasáže. U 11 pacientů se jednalo o mnohočetné (>4 meta) bilobární postižení. V jednom případě se jednalo o objemnou solitární metastázu pravého jaterního laloku. Multidisciplinárním týmem byl stanoven léčebný postup, všichni pacienti byli zařazeni do skupiny primárně inoperabilních/potenciálně operabilních pacientů. U všech pacientů jsme zahájili systémovou léčbu. Po příznivé léčebné odpovědi (stabilizace nálezu, parciální léčebná odpověď) jsme pacienty indikovali k resekci jater.

Výsledky

U 11 pacientů jsme provedli R0 resekci jaterních metastáz, 3x jsme indikovali dvoufázovou hepatektomii s portální venózní embolizací (PVE) – 1x jsme pro progresi po PVE ustoupili od 2. fáze dvoudobé jaterní resekce. Velkou resekci jsme provedli 7x, neanatomickou resekci včetně RFA 11x (6x v kombinaci s velkou resekcí). Perioperační mortalita byla nulová, morbidita 33 % (Clavien-Dindo >2).

10 pacientů absolvovalo adjuvantní chemoterapii, 7 z nich včetně radioterapie malé pánve pro lokálně pokročilý tumor rekta. U 7 pacientů (58 %) jsme doplnili resekci primárního tumoru.

V současné době zemřeli na progresi onemocnění 2 pacienti (17 %), progresi onemocnění jsme zaznamenali u 6 pacientů (50 %). Ileus při ponechaném primárním tumoru vyžadující operační řešení jsme zaznamenali u pacientky s rychlou progresí po první fázi dvoudobé jaterní resekce. Přehled pacientů je uveden v následující tabulce (Tab 1).

Diskuze

U mnoha pacientů s pokročilými synchronními JMKRK dochází k progresi během léčby primárního tumoru znemožňující resekci jaterních metastáz.

Prognózu pacienta ovlivňuje daleko více generalizace než primární tumor.

V roce 2006 publikoval Mentha et al. [5] prospektivní studii o 20 pacientech se synchronními JMKRK. Po iniciační fázi chemoterapie 2–6 cyklů FOLFIRI

(5 – fluorouracil, kyselina listová, irinotekan) pacienti podstoupili resekci jater a po následné fázi adjuvantní chemoterapie, ev. doplněné o radioterapii, i resekci jater. Daný algoritmus dokončili u 16 pacientů (80 %) s 3letým přežíváním 71 %. 

Od tohoto sdělení lze v databázi PUBMED nalézt více než 400 citací týkajících se tzv. reverzní terapie – LFA [7]. Z těchto citací lze však nalézt pouze 4 kohortové studie, které popisují LFA a data s celkovým přežíváním [8]. Randomizované studie chybějí. Ač mají studie obdobný design i indikační kritéria, výsledky jsou velmi odlišné [9] (Tab. 2).

Ve všech případech se jedná o pokročilé metastatické onemocnění. Nicméně pojem „Advanced Synchronous Colorectal Liver metastases“ není jednoznačně definován. Většinou se jedná o vícečetné metastatické postižení jater včetně postižení bilobárního [10]. U tumorů rekta by dle některých autorů měl být LFA zvažován vždy [11], zejména u pacientů s lokálně pokročilým tumorem (T3–T4) středního a dolního rekta s uzlinovým postižením [12]. Tito pacienti mohou profitovat z radioterapie spojené s adjuvancí po resekci jater. Vzhledem k pokročilosti onemocnění v době diagnózy je ve více než 90 % indikována před resekcí jater indukční systémová léčba (cílená léčba s chemoterapií v počtu 3–6 cyklů) [13]. Celý tento algoritmus se podaří dokončit ve více než 50 %. Morbidita i mortalita operačních výkonů je srovnatelná s klasickým postupem [14]. Timing a stanovení postupu terapeutických intervencí u synchronních JMKRK nejsou stanoveny a rozhodování mezi „bowel – first“, simultánním výkonem, LFA či třeba pouze systémovou terapií bez chirurgické intervence [15] může být kontroverzní [16, 17] a je nutné v každém případě zvažovat individualitu daného konkrétního pacienta. Stejně tak není uspokojivě vyřešena otázka, kdy a v některých případech zda resekovat primární tumor [18], zejména je-li indikována Milesova operace. Recidiva JMKRK přesahuje 50 % a po resekcích pro bilobární postižení je více než pravděpodobná [19].

Srovnáme-li výsledky u našeho malého souboru pacientů s výše uvedenými autory, můžeme dospět k několika předběžným závěrům. Perioperační mortalitu a morbiditu máme obdobnou. Celkové přežívání je u našeho souboru vzhledem k nízkému počtu pacientů a krátkému follow-up obtížné hodnotit. Nicméně orientační výsledky 1letého a 3letého přežívání dosahují cca 90 %, respektive 75 %. U zmiňovaných studií je 3leté přežívání udávané v rozmezí 41–89 %. Délka follow-up u těchto studií je taktéž malá (18–25 měsíců) nebo není uvedena. I v četnosti progrese onemocnění se naše hodnoty drží ve středu širokého rozmezí publikovaných výsledků (50 % vs. 13–70 %). Celý algoritmus dokončujeme u menší skupiny pacientů (58 % vs. 66–86 %). Domníváme se, že je to dané naší zdrženlivostí při indikaci k resekci primárního tumoru. 90 % našich pacientů mělo více než 4 metastázy, proto i přes proběhlou adjuvanci musíme očekávat časnou recidivu. Nechceme tak za cenu předčasné operace primárního tumoru (zejména dolního rekta) snížit kvalitu života našich pacientů bez léčebného profitu. 

Závěr

Léčba pacientů s JMKRK nabízí širokou variabilitu postupu. Snažíme se preferovat léčbu šitou na míru (personalizovaná léčba). LFA hodnotíme jako metodu bezpečnou, se srovnatelnou perioperační morbiditou a mortalitou jako u standardního postupu. Trend u asymptomatických primárních tumorů rekta a rektosigmatu je primárně systémová léčba s navazujícím resekčním výkonem na játrech. LFA považujeme za vhodný především u pacientů s generalizovaným a lokálně pokročilým tumorem rekta, kdy lze po resekci jater adjuvanci kombinovat s radioterapií malé pánve. V těchto případech považujeme LFA na našem pracovišti za metodu volby. Otázkou zůstává načasování operace primárního tumoru, kdy je nutné vyloučit recidivu jaterních metastáz, která se objevuje u více než 50 % pacientů. Úzká spolupráce mezi chirurgy erudovanými v chirurgii jater a klinickými onkology v multidisciplinárních týmech je podmínkou navýšení resekability u pacientů s JMKRK. Vliv LFA na celkové přežívání a disease free interval ve srovnání s klasickým postupem musí být prokázán randomizovanými studiemi, které zatím chybějí.

Podpořeno IGA MZ ČR NT 13 660 a MO 1012.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Jiří Pudil

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN, Praha

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

e-mail: jiri.pudil@uvn.cz