Radioterapie v léčbě karcinomu rekta – čas na změnu?

Súhrn

Standardem léčby pacientů s karcinomem rekta je multidisciplinární přístup praktikovaný prostřednictvím multioborových indikačních seminářů v souladu s platnými guidelines. Základem léčby je radikální chirurgická resekce, která představuje jedinou potenciálně kurativní modalitu. Pacienti s lokálně pokročilým karcinomem lokalizovaným ve střední a distální třetině rekta (cT3-4cN0cM0 nebo jakékoliv cTcN1-2cM0) jsou indikování k neoadjuvantní radioterapii nebo radiochemoterapii. Postavení radioterapie je však předmětem narůstajících kontroverzí se snahou o přesnější vymezení indikací neoadjuvantní léčby. Data medicíny založené na důkazech ukazují, že neoadjuvantní RT je asociovaná s lepší lokální kontrolou onemocnění, avšak na přežívání pacientů nemá vliv. RT navíc vede k horším perioperačním výsledkům a velmi negativně ovlivňujeme funkčnost anorekta (a tím i kvalitu života) pacientů po sfinkter-záchovných resekcích rekta.

Klíčová slova:
karcinom rekta – radioterapie – pooperační morbidita – přežívání – funkčnost anorekta

Úvod

V léčbě pacientů s karcinomem rekta došlo v průběhu posledních desetiletí k významným změnám, které byly způsobeny zejména lepším pochopením anatomie pánve, vývojem chirurgické techniky, zavedením konceptu TME (totální mezorektální excize), širším využíváním radioterapie a multidisciplinárním přístupem. V důsledku těchto změn jsou v současnosti po radikální resekci rekta dosahovány počty lokálních recidiv méně než 10 % a 5letý interval přežívání více než 60 [1−3].

Standardem léčby je multidisciplinární přístup praktikovaný prostřednictvím multioborových indikačních seminářů v souladu s platnými guidelines. Prognóza pacienta závisí na mnoha faktorech týkajících se samotného pacienta, na rozsahu nádorového onemocnění, ale také na zkušenosti multidisciplinárního týmu a pracoviště, na kterém je pacient léčen. Úspěšnost multidisciplinárního přístupu (a dosahování co nejlepších výsledků) je podmíněno především [4−5]:

• přesností úvodního pagingu,
• výběrem nejvhodnější terapeutické modality v jednotlivých fázích léčby,
• kvalitou a radikalitou chirurgické resekce,
• precizností histopatologického hodnocení resekátů,
• časovou návazností jednotlivých terapeutických modalit,
• počty pacientů s karcinomem rekta léčených na daném pracovišti (high-volume centra vs. low-volume pracoviště).

Základem léčby karcinomu rekta je radikální chirurgická resekce (jediná potenciálně kurativní modalita); dalšími modalitami jsou radioterapie a systémová léčba.

Chirurgická resekce rekta pro karcinom

Pacienti s karcinomem orální třetiny rekta (>12 cm od anokutánní linie) jsou léčeni jako pacienti s karcinomem kolon, RT není u těchto pacientů indikovaná vzhledem k vysokému riziku poškození kliček tenkého střeva ozařováním. Operační technikou volby je přední resekce rekta s PME (parciální mezorektální excize) [3,5].

Pacienti s karcinomem střední a aborální třetiny rekta jsou indikováni k primární chirurgické resekci nebo neoadjuvatnní konkomitantní radiochemoterapii s následnou chirurgickou resekcí. Operační technikou volby u pacientů s karcinomem střední třetiny rekta (8–12 cm od anokutánní linie) je nízká resekce rekta (LAR – Low anterior resection) s TME. Pacienti s karcinomem aborální třetiny rekta (≤8 cm od anokutánní linie) podstupují LAR + TME nebo amputaci rekta + TME. Amputace rekta je obvykle indikována u nízce uloženého karcinomu; zachování sfinkterového komplexu je podmíněno schopností dosáhnout negativní aborální resekční okraj [2,6,7].

Formy a indikace RT

Radioterapie (RT) je aplikována neoadjuvantní nebo adjuvantní formou. V současnosti jsou využívány metody konformní teleradioterapie, která má za cíl přizpůsobit tvar ozařovaného objemu co nejvíce nepravidelnému objemu nádorového ložiska. Snižuje se tak riziko chronických ireverzibilních postiradiačních změn v pánvi [2,7].

Neoadjuvantní RT lokálně pokročilého karcinomu střední a dolní třetiny rekta se v posledních desetiletích stala preferovanou strategií léčby. Ozáření je aplikováno konkomitantně s chemoterapií – důvodem je chemoterapeutiky indukované zvýšení citlivosti nádorových buněk na RT a systémový účinek podávaných chemoterapeutik na případné metastázy [8,9].

Neoadjuvantní RT má ve srovnání s adjuvantní RT několik výhod:

• cévní zásobení v oblasti rekta není porušeno předchozím chirurgickým zákrokem a fibrotickými změnami (dobře oxygenované buňky mají vyšší senzitivitu na ozařování),
• menší riziko radiačního poškození kliček tenkého střeva,
• downsizing/downstaging nádoru,
• zvýšení pravděpodobnosti vykonání sfinkter-záchovné resekce rekta,
• kolorektální, resp. koloanální anastomóza není ozařována.

Optimální režim aplikování neoadjuvantní RT je stále předmětem diskuzí, doposud nejsou dostupné přesvědčivé důkazy, který by potvrdily nadřazenost některého z režimů [10,11]:

• a) dlouhý režim (standardní neoadjuvantní radiochemoterapie)

Nejčastěji využívaný režim v klinické praxi, při kterém je dávka 44–45 Gray aplikována ve 28 frakcích doplněná o boost dávku 5–6 Gray na nádor. Operace je prováděna s odstupem 6–8 týdnů (doba potřebná na uplatnění efektu léčby ve smyslu downsizingu nádoru a na odeznění akutní postradiační reakce). Recentně publikované práce naznačují, že maximální efekt RT nastupuje v pozdějším období (10.–12. týden), proto některá pracoviště provádějí operace 8–12 týdnů po ukončení neoadjuvantní RT [12,13].

• b) krátký režim (akcelerovaná hypofrakcionační radioterapie)

Režim je založen na aplikaci 25 Gray v 5 frakcích bez konkomitantní chemoterapie. Operace je prováděna do 72 hodin od poslední dávky RT, tedy ještě před rozvojem akutní postradiační toxicity. Krátký režim není vhodný pro hraničně operabilní nádory, protože nedochází k downsizingu. U pacientů podstupujících akcelerovaný režim je popisováno vyšší riziko pozdních ireverzibilních změn v pánvi – fibróza močového měchýře, lymfedém dolních končetin atd. [9−11].

Regrese karcinomu rekta po neoadjuvantní RT vede až u poloviny pacientů k downsizingu nádoru. U části pacientů je pozorován také downstaging onemocnění, resp. úplné vymizení karcinomu. V této souvislosti rozlišujeme tzv. kompletní klinickou odpověď a kompletní patologickou odpověď. Kompletní patologická odpověď je definována jako absence viabilních nádorových buněk v chirurgickém resekátu u pacientů po neoadjuvantní léčbě; kompletní klinická odpověď je abscence klinicky detekovatelného reziduálního nádoru (na základě fyzikálního, endoskopického a radiologického vyšetření).

U pacientů s kompletní klinickou odpovědí po neoadjuvantní RT je obvykle indikována radikální chirurgická resekce (vzhledem k nemožnosti jednoznačně odlišit kompletní klinickou od kompletní patologické odpovědi). Na některých pracovištích je u přísně selektované skupiny nemocných praktikována „watch and wait“ strategie [14].

Adjuvantní RT je aplikována v dávce 46–50 Gray na oblast malé pánve s boost dávkou do celkové dávky 50–54 Gray. Hlavní výhodou adjuvantní léčby je možnost indikovat RT pouze u těch pacientů, kteří mají potvrzené zvýšené riziko lokoregionální recidivy (na základě výsledků histopatologického hodnocení resekátu rekta). Mezi nevýhody adjuvantní RT patří riziko ozáření tenkého střeva i kolorektální anastomózy, menší citlivost tkání na RT a nutnost časového odstupu aplikace ozáření od operace (obvykle 4 týdny), kdy může dojít k progresi onemocnění [15,16].

Pacienti klasifikování jako cT3-T4cN0cM0 nebo jakékoliv cTcN1-2cM0 by měli být dle platných guidelines indikováni k neoadjuvantní RT nebo radiochemoterapii. Na neoadjuvantní léčbu by měla navazovat transabdominální resekce rekta s TME. Pooperačně jsou pacienti indikováni k adjuvantní chemoterapii tak, aby celková délka chemoterapie (před a pooperační) byla cca 6 měsíců [3,6,7].

Perioperační výsledky pacientů po neoadjuvantní RT a chirurgické resekci

Neoadjuvantní RT negativně ovlivňuje množství peroperačních a pooperačních parametrů. U pacientů podstupujících LAR po neoadjuvantní RT byla publikována vyšší četnost peroperačních komplikací (delší operační časy, vyšší peroperační krevní ztráty, častější konverze miniinvazivních výkonů) a vyšší četnost pooperačních komplikací ve srovnání s pacienty podstupujícími LAR bez neoadjuvantní léčby [16–21].

V odborné literatuře je dostupných jen velmi málo studií, které by hodnotily vliv neoadjuvantní RT na technickou náročnost a realizovatelnost laparoskopické či laparotomické TME [22−24]. Ozářením indukovaná fibróza rekta a perirektálních tkání má za následek časově a technicky náročnější chirurgickou preparaci. Rozhraní mezi jednotlivými anatomickými vrstvami jsou méně zřetelná, tkáně změněné fibrózou jsou tužší. Expozice a identifikace správných anatomických hranic i samotná technika disekce v oblasti pánve při vykonávání TME je potom náročnější. Technicky náročnější preparace (u pacientů po neoadjuvantní RT) je hlavním důvodem delšího operačního času, vyšších peroperačních krevních ztrát i vyšší četnosti peroperačních komplikací [17,24,25]. Z výše uvedených dat vyplývá, že ozářená pánev představuje významný rizikový faktor negativně ovlivňující technickou náročnost chirurgické disekce v oblasti pánve. 

Pooperační morbidita po resekci rekta s předchozí neoadjuvantní RT je v literatuře uváděna v širokém rozmezí (21–69 %) v závislosti na designu studií, režimu aplikované RT, chirurgické technice resekce rekta, způsobech vyhledávání a zaznamenávání pooperačních komplikací atd.

Vysoká četnost pooperačních komplikací po resekci rekta a předchozí neoadjuvantní RT byla publikovaná mnoha autory. Většina těchto studií byla zaměřena na hodnocení pooperační morbidity po RT pánve, proto byli do studijních souborů zahrnováni pacienti, kteří po neoadjuvantní RT podstoupili nejen LAR, ale taky amputaci rekta (APR). Nejčastěji pozorovanými závažnými komplikacemi byly anastomotický leak u pacientů po LAR a infekční komplikace perineálních ran u pacientů po ARP [16,17,19,20,26,27].

Berkel et al. [17] pozoroval na skupině pacientů podstupujících LAR nebo APR po neoadjuvantní RT (dlouhý režim) pooperační komplikace u 69 % pacientů, přičemž komplikace klasifikované jako Clavien-Dindo stupeň III–V zaznamenal až u 25 % pacientů. Swellengrebel et al. [26] uvádí obdobně vysokou pooperační morbiditu u pacientů po neoadjuvantní RT – komplikace klasifikované jako Clavien-Dindo stupeň III–V pozoroval u 21,8 % pacientů, anastomotický leak u 27,6 % pacientů po LAR. Stelzmueller et al. [19] identifikoval závažné pooperační komplikace u 17,8 % pacientů a málo závažné komplikace u 26,6 % pacientů po neoadjuvantní RT a resekci rekta (LAR nebo APR). Vysoká pooperační morbidita po neoadjuvantní RT je z patofyziologického hlediska vysvětlována kompromitovanou schopností ozářených tkání hojit se.

Závěry studií, které srovnávají pooperační morbiditu pacientů po neoadjuvantní RT s pacienty po LAR bez neoadjuvantní léčby, jsou kontroverzní. Častější pooperační komplikace u pacientů po neoadjuvantní léčbě a resekci rekta byly demonstrovány autory mnoha studií: Rahbari et al., Berkel et al., Leibold et al., Tulchinsky et al., Stelzmueller et al., Wong et al., Gerard et al. [8,16,17,19,20,27,28]. V odborné literatuře jsou však dostupné také práce, které nezaznamenaly signifikantně zvýšenou pooperační morbiditu u pacientů po neoadjuvantní léčbě. Autoři konstatují, že pooperační morbidita pacientů po LAR a předchozí neoadjuvantní RT je srovnatelná s morbiditou pacientů po LAR bez neoadjuvantní léčby [22,23−25,29,30].

Rozsáhlá nizozemská randomizovaná studie (Dutch TME trial) hodnotící neoadjuvantní léčbu na souboru 1414 pacientů s karcinomem rekta potvrdila vyšší peroperační krevní ztráty, více infekčních komplikací perineálních ran (u pacientů po APR) a mírně vyšší pooperační morbiditu (statisticky nesignifikantní rozdíl) u pacientů po neoadjuvantní léčbě [24].

Zajímavé výsledky týkající se peroperačních a pooperačních komplikací po laparoskopické LAR publikoval Denost et al. [25]. Na souboru 422 pacientů demonstroval, že aplikace neoadjuvantní RT neovlivňuje riziko konverze, pooperační morbiditu ani pooperační mortalitu po laparoskopické LAR. Autoři proto konstatují, že riziko pooperačních komplikací závisí především na faktorech týkajících se pacienta, nádoru a na kvalitě provedené chirurgické resekce.

Dlouhodobé výsledky pacientů po neoadjuvatnní léčbě a resekci rekta

Autoři recentní metaanalýzy hodnotili neoadjuvantní RT na základě výsledků 22 randomizovaných kontrolovaných studií s celkovým počtem 10 961 pacientů. Data potvrdila, že neoadjuvantní RT je asociovaná s lepší lokální kontrolou onemocnění (nižší počty lokálních recidiv) a zvýšenou pooperační morbiditou a mortalitou. Benefit v bezpříznakovém přežívání (disease-free interval) a celkovém přežívání (overall survival) nebyl potvrzen [16].

Velmi podobné závěry nacházíme ve většině randomizovaných kontrolovaných studií zaměřených na hodnocení neoadjuvantní RT [15,31−33]. Neoadjuvantní RT u pacientů s karcinomem rekta ve II. a III. stadiu onemocnění je asociována s:

• Lepší lokální kontrolou onemocnění − neoadjuvantní RT redukuje četnost lokoregionálních recidiv karcinomu rekta z původních cca 11 % (resekce rekta s TME bez neoadjuvantní léčby) na cca 5 % (resekce rekta s TME po předchozí neoadjuvantní léčbě).
• Nezměněným přežíváním pacientů − overall survival a disease-free survival pacientů po neoadjuvantní RT s následnou resekcí rekta + TME jsou stejné jako přežívání pacientů po resekci rekta + TME bez neoadjuvantní léčby.

Na základě dostupných dat je proto možno konstatovat, že neoadjuvantní RT vede ke snížení rizika lokální recidivy karcinomu rekta cca o 50 % bez signifikantního vlivu na celkové přežívání a bezpříznakové přežívání pacientů. Neoadjuvantní léčba však negativně ovlivňuje mnohé perioperační parametry (viz výše), funkčnost neorekta i pooperační kvalitu života pacientů [9,16,31,32,34].

RT představuje jeden z principiálních rizikových faktorů podílejících se na vzniku funkčních poruch vyprazdňování po LAR, které jsou souhrnně označovány jako LARS (low anterior resection syndrome). Klinickými projevy pozdních následků RT jsou potom akcentované symptomy LARS – zvýšená frekvence stolic, defekační urgence, fragmentace stolic, známky anální inkontinence. Mezi další symptomy související s ozářením pánve patří sekrece hlenu, rektochéze, močové a sexuální dysfunkce [30,35,36].

Významně negativní vliv ozáření na funkčnost neorekta byl potvrzen bez ohledu na to, zda byla RT aplikována neoadjuvantně nebo adjuvantně. Výsledky randomizovaných studií demonstrují, že riziko vzniku LARS je dvakrát vyšší u pacientů, kteří podstupují LAR a RT ve srovnání s pacienty po LAR bez RT [37−40].

Závislost mezi dávkou aplikovaného záření a závažností funkčních poruch je evidentní [30,41]. Méně závažné poruchy vyprazdňování jsou pozorovány u pacientů po neoadjuvantní RT aplikované formou krátkého režimu [37,40,42] než u pacientů po neoadjuvantní RT formou dlouhého režimu [10,30,43].

Jedním z argumentů podporujících současné postavení neoadjuvantní RT v managementu pacientů s karcinomem rekta je předpoklad, že neoadjuvantní léčba umožňuje vykonávat vyšší počet sfinkter-záchovných resekcí rekta. Tato hypotéza však doposud nebyla potvrzena. Metaanalýza vycházející z dat 10 randomizovaných studií neprokázala vyšší četnost sfinkter-záchovných výkonů po neoadjuvantní léčbě ve srovnání s pacienty bez neoadjuvantní léčby [44]. Závěr recentní Cochrane metaanalýzy byl stejný – nebyl potvrzen vliv neoadjuvantní RT na četnost sfinkter-záchovných resekcí rekta [45].

Vzhledem k výše uvedeným faktům, jež se týkají neoadjuvantní RT (nezměněné přežívání pacientů, stejná četnost sfinkter-záchovných resekcí a negativní vliv na perioperační parametry, funkčnost neorekta a kvalitu života), pozorujeme v odborné veřejnosti stupňující se snahu o přesnější vymezení indikací neoadjuvantní léčby pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta. Průkopníkem v problematice vymezení indikací radioterapie v léčbě karcinomu rekta je prof. Büchler (Univerzitní nemocnice v Heidelbergu, Německo), který se tomuto tématu věnoval mimo jiné také ve svých excelentních přednáškách na Evropském kolorektálním kongresu v Mnichově (12/2014) a zásluhou prof. Hocha i na Pracovních dnech Koloproktologické sekce ČCHS JEP v Praze 2/2015 [46].

Kolektiv německých chirurgů pod vedením prof. Büchlera doporučuje velmi důslednou selekci pacientů indikovaných k neoadjuvantní RT. V současnosti již neoadjuvanci neindikují u pacientů, kteří mají podle předoperační stagingové magnetické rezonance postižené lymfatické uzliny v mezorektu. Neodajuvantní RT neindikují ani u pacientů s T3 nádorem, který nepřesahuje hranici mezorekta na předoperačním MR vyšetření. Za odůvodněnou indikaci pro neoadjuvantní RT tak považují pouze pacienty, u kterých jsou známky postižení budoucího cirkumferentního okraje (pokud nádor podle předoperačního MR přesahuje fascia recti propria [9,16,31]). Tito autoři však upozorňují, že tyto navrhované změny v indikacích neoadjuvantní léčby ještě musejí být prověřeny a potvrzeny prostřednictvím kontrolovaných randomizovaných studií.

Závěr

Postavení radioterapie v léčebném managementu pacientů s karcinomem lokalizovaným ve střední a distální třetině rekta je předmětem narůstajících kontroverzí se snahou o přesnější vymezení indikací neoadjuvantní léčby. Data medicíny založené na důkazech ukazují, že neoadjuvantní RT je asociovaná s lepší lokální kontrolou onemocnění, avšak na přežívání pacientů nemá vliv. RT navíc vede k horším perioperačním výsledkům a velmi negativně ovlivňuje funkčnost anorekta (a tím i kvalitu života) pacientů po sfinkter-záchovných resekcích rekta. Vzhledem k výše uvedenému se domníváme, že přehodnocení současných guidelines s užším vymezením indikací neoadjuvantní radioterapie v léčbě pacientů s karcinomem rekta je v současnosti plně na místě. 

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

doc. MUDr. Peter Ihnát, Ph.D., MBA,

Předvrší 644

725 26 Krásné Pole

e-mail: peterihnat@yahoo.com