Nejčastější chyby v intenzivní péči – antibiotika

Súhrn

Masivní nárůst rezistence spolu s omezeným spektrem nových účinných antibiotik je důvodem zamyslet se nad racionálním přístupem k antiinfekční terapii. V klinické praxi se u kriticky nemocných s nadměrným a neindikovaným podáváním antibiotické léčby setkáváme často. Nejenom u pacientů v intenzivní péči je antibiotická terapie často indikována empiricky nebo pouze z terapeutických rozpaků. Před nasazením antibiotik není odebrán materiál na mikrobiologické vyšetření nebo nedojde k úpravě terapie na základě laboratorních výsledků. Antibiotický stewardship se tak řadí mezi klíčové kroky vedoucí k tomu, že antibiotika budou dostatečně účinná i v nadcházejících letech.

Klíčová slova:

rezistence – profylaxe – antibiotický stewardship – kumulativní antibiogram – algoritmus antibiotické léčby

ÚVOD

Objev penicilinu a jeho uvedení do praxe během druhé světové války znamenalo obrovský průlom v medicíně. Avšak již sir Alexander Fleming v roce 1945 během své přednášky u příležitosti udělení Nobelovy ceny upozornil na fakt, že není obtížné„udělat“ bakterii rezistentní k penicilinu. „Ta doba prý nastane, až si lidstvo bude moci koupit penicilin v obchodě a člověk díky své neznalosti a ignorantství si antibiotikum poddávkuje, přičemž tato expozice subinhibičním dávkám povede k selekci rezistentních bakterií“ [1]. Jeho slova se záhy potvrdila. Objevení se a rychlé šíření rezistentních bakterií během posledních dvou dekád nám odkrylo hloubku našich neznalostí o evoluci bakteriální rezistence a ekologických procesech uvnitř mikrobiální populace. Masivní nárůst rezistence v posledních letech spolu s omezeným spektrem nových účinných antibiotik je důvodem zamyslet se nad racionálním přístupem k antiinfekční terapii [2].

Determinanty rezistence cirkulují v mikrobiomu miliony let a existovaly i před érou komerčně připravovaných antibiotik, jak dokládají metagenomické analýzy pravěké DNA z permafrostu, které identifikovaly geny kódující rezistenci k betalaktamům, tetracyklinům a glykopeptidům; a tyto geny jsou velmi podobné genům dnes izolovaným od rezistentních bakterií vyvolávajících infekce spojené s poskytovanou zdravotní péčí [3].

Problém narůstající rezistence je alarmující o to více, že v preklinickém výzkumu je jen velmi málo nových účinných molekul, a nelze proto v blízké budoucnosti očekávat zásadní rozšíření současného spektra dostupných antibiotik [4].

Většina studií zabývajících se epidemiologií antibakteriální rezistence je zaměřená pouze na analýzu klinických izolátů, avšak lidský mikrobiom či mikrobiota si zaslouží zvláštní pozornost jako snadno dostupný rezervoár genů rezistence díky úzkému kontaktu a možnostem vzájemné výměny genetické informace s potenciálními patogeny. Z tohoto úhlu pohledu je pravděpodobně nejvýznamnější střevní mikrobiom, který je zároveň nejrozsáhlejší a nejrozmanitější. Jeho populace exprimuje mnohonásobně větší množství genů, než kolik jich obsahuje lidský genom (cca 3,3 milionu genů versus cca 20 tisíc). Největší zastoupení zde mají bakterie, jejichž celkový počet se odhaduje na 1013–1014 buněk. Pro zachování lidského zdraví je střevní mikrobiom zcela esenciální, protože má řadu metabolických, strukturních a ochranných funkcí [5].

Jedním z faktorů, které negativně ovlivňují mikrobiom, jsou antibiotika, nejenom že vedou ke změnám ve složení a funkci mikrobiomu, dále zvyšují náchylnost k infekcím, ale především dochází k indukci rezistence. [6].

Racionální antibiotická terapie

Evoluce bakteriální rezistence je složitá a to, že ji plně nechápeme, je dáno především naší primární neznalostí role antibiotik v přírodě [7].

My víme, co mohou antibiotika udělat pro nás (boj s infekčními chorobami), ale proč jsou důležité pro produkující mikroorganismy? Dle nejnovějších studií je patrné, že v koncentracích výrazně nižších, než jsou nutné k inhibici růstu ostatních bakterií, mohou antibiotika modulovat transkripční profil cílových bakterií. Tudíž je lze označit za signální molekuly, které dokážou „zabíjet“ bakterie, jsou-li aplikovány v nepřirozeně vysokých koncentracích. Z tohoto úhlu pohledu produkty genů rezistence spíše tlumí vysílanou informaci, než že by poskytovaly nějakou ochranu dané bakterii. Krátce řečeno, víme málo o ekologické roli molekul, které nazýváme antibiotiky [8 ].

Nadměrná spotřeba antibiotik zvyšuje pravděpodobnost selekce rezistentních kmenů nejen u léčeného jedince, ale následně vede i k nárůstu rezistence na lokální úrovni. V klinické praxi se u kriticky nemocných s nadměrným a neindikovaným podáváním antibiotické léčby setkáváme často. Za hlavní příčinu antibiotické polypragmazie je považována obava z prodlení zahájení empirické terapie nebo podání neúčinných antibiotik, neboť neadekvátní a pozdě zahájená antibiotická terapie je faktorem zvyšujícím morbiditu i mortalitu kriticky nemocných. Proto je u pacientů s předpokládanou nebo prokázanou infekcí doporučováno časné zahájení léčby antibiotikem s co nejširším spektrem účinku (empirická terapie), nicméně je třeba se vyvarovat neadekvátně dlouhému podávání širokospektrých antibiotik bez provedení cílené úpravy dle mikrobiologických nálezů [9].

Adekvátní a racionální antibiotická terapie proto vyžaduje:

• senzitivní a specifickou laboratorní diagnostiku k potvrzení infekční etiologie stavu (biomarkery infekce);
• včasně a správně provedené mikrobiologické vyšetření k časné identifikaci vyvolávajícího agens (případně molekulární diagnostika patogenu);
• odpovídající empirickou antibiotickou léčbu (širokospektré antibiotikum a/anebo jejich kombinace, časná aplikace, adekvátní dávkování, úměrná doba podávání);
• a v neposlední řadě identifikaci pacientských rizikových faktorů spojených s vyšším výskytem infekcí vyvolaných multirezistentními kmeny [10].

Z klinického pohledu je alarmující skutečnost, že dochází jak ke vzestupu počtu infekcí vyvolaných rezistentními bakteriálními kmeny, tak k signifikantnímu zvyšování počtu antibiotik, ke kterým jsou uvedené bakterie rezistentní. Infekce vyvolané multirezistentními kmeny jsou v porovnání s infekcemi vyvolanými citlivými kmeny spojeny s významně vyšší morbiditou i mortalitou, ne však proto, že by rezistence k antibiotikům byla faktorem virulence, ale proto, že není účinná léčba zahájena včas [11]. Nejenom u pacientů v intenzivní péči je antibiotická terapie často indikována empiricky (tedy bez znalosti infekčního agens), a proto je v případě infekcí vyvolaných multirezistentními bakteriemi dokumentováno opoždění zahájení adekvátní antibiotické léčby až o 5 dnů, neboť časně nasazená širokospektrá empirická antibiotická terapie již není účinná vůči vyvolávajícímu multirezistentnímu patogenu [12]. Opoždění adekvátní antibiotické terapie je přitom u kriticky nemocných spojeno s vyšší mortalitou, riziko nepříznivého klinického vývoje a úmrtí stoupá de facto úměrně s každou hodinou opoždění [13].

Přítomnost genů rezistence v lidském mikrobiomu je globální krizí, protože významně omezuje léčebné možnosti, léčba je nákladnější a často neúčinná. Proto používání antibiotik vyžaduje velmi pečlivý stewardship, aby jejich účinnost byla zachována co nejdéle, protože zatím nemáme jiné plně adekvátní alternativy léčby bakteriálních infekcí [14].

Antibiotický stewardship

Pojem antibiotický stewardship (ABS) je používán stále častěji a v různém kontextu od antibiotických stewardship programů v nemocnicích i komunitě přes veterinární antibiotický stewardship až po globální WHO stewardship rámec [15,16,17,18].

Ačkoliv je termín „antibiotický stewardship“ již všeobecně akceptován, přesto zde jsou výzvy s tím spojené. Rapidní nárůst používání tohoto pojmu bez jeho přesné definice vedl ke vzniku mnoha zmatků, k lokálním interpretacím a domněnkám o tom, co je a co není ABS a jaká je role lékařů v něm. Především těch lékařů, kteří se nespecializují na infekční choroby, protože pojem

„stewardship“ není užíván v jiných oborech medicíny. Nepoužívá se spojení např. „stewardship antihypertenziv“ nebo „stewardship antidiabetik“ a je to logické, protože antibiotika jsou zcela unikátní skupinou léků, která má dopad jak na konkrétního pacienta, tak na celou společnost, ve smyslu epidemiologické bezpečnosti. Další komplikací v uchopení pojmu ABS je jeho obtížný překlad z angličtiny do jiných jazyků, kde pro něj není odpovídající pojem.

Jak vznikl antibiotický stewardship?

Poprvé se v odborné literatuře pojem ABS objevil v roce 1996, v dalších letech se objevovaly sporadické články toto téma s četnosti do 10 v roce 2005, 100 v roce 2011. Exponenciální růst vidíme v posledních pěti letech, kdy jsou publikovány stovky článků skloňujících stewardship ve všech možných kombinacích.

První článek zmiňující pojem antimikrobiální stewardship publikovali John E. McGowan Jr. a Dale N. Gerding v USA [19]. Chtěli upozornit na to, že bychom měli k antibiotikům přistupovat jako ke vzácnému neobnovitelnému přírodnímu zdroji, a proto použili pojem „antibiotický stewardship“, který podle nich zahrnoval jak přiměřené používání antibiotik, když je to potřeba, tak vyvarování se jejich zbytečného podávání „pro jistotu“.

IDSA v roce 2012 popsala „antibiotický stewardship“ jako koordinovanou intervenci, která má zlepšit používání antibiotik podporou výběru vhodného antibiotika včetně dávkování, délky podávání a cesty podání [20]. Chápání ABS jako souboru intervencí zaměřených na pouze jeden cíl – individuální preskripci antibiotik – přehlíží onu „šafářskou“ roli ostatních účastníků celého procesu od pacienta přes management nemocnice až po farmaceutické koncerny a zároveň naráží na další problém, a to, že používané termíny „vhodný“, „racionální“, „optimální“ přímo nezvažují potřebu rovnováhy mezi potřebami individuálními a celospolečenskými, a tím v podstatě bagatelizují nedílnou hodnotu stewardshipu znamenající „odpovědnost“ [21].

Antibiotický stewardship je ucelený, popř. sjednocený soubor postupů, které vedou k užívání antibiotik takovým způsobem, že léčba je udržitelná a účinná pro každého, kdo ji potřebuje.

Mezi postupy, které vedou ke správnému používání antibiotik, vedle doporučených postupů, správné diagnostiky jak klinické, tak laboratorní, surveillance spotřeby antibiotik patří i surveillance bakteriální rezistence především na lokální úrovni. Základním nástrojem surveillance bakteriální rezistence jsou kumulativní antibiogramy.

Kumulativní antibiogramy

Z výše uvedených důvodů jsou do empirické antimikrobní terapie stále častěji zahrnovány další faktory včetně lokální úrovně rezistence nejčastěji izolovaných původců, které by měly vést k tomu, že zahájená léčba bude co nejúčinnější. Mnohé mikrobiologické laboratoře proto poskytují klinickým pracovištím pravidelně tzv. kumulativní antibiogramy, které jsou nedílnou součástí antibiotického stewardshipu.

Kumulativní antibiogram může být definován jako přehled výskytu rezistence k jednotlivým antibiotikům u bakterií izolovaných z biologického materiálu pacienta [22]. Pro tvorbu kumulativních antibiogramů je důležité, aby laboratoř měla k dispozici dostatečné mnořství izolátů od pacientů z daného oddělení/kliniky. Minimální počet, kdy je možné a správné antibiogram sestavit, je 30 izolátů vztažených k danému klinickému materiálu [22].

Užitečnost kumulativních antibiogramů závisí především na robustních vstupních datech (tj. standardizované testování citlivosti bakterií k antibiotikům), stejně tak jako na transparentnosti a shodném vytváření antibiogramů napříč různými mikrobiologickými laboratořemi. Je s výhodou provádět kumulativní antibiogramy též z tzv. screeningových materiálů, především z výtěrů z rekta pro detekci gramnegativních bakterií a z dýchacích cest pro záchyt meticilin-rezistentního zlatého stafylokoka. Tyto informace mohou včas varovat před zvýšeným výskytem epidemiologicky závažných původců, a tím předejít vzniku a rozvoji infekce hůře terapeuticky zvládatelné.

Spolehlivé kumulativní antibiogramy mohou výrazně pomoci jak při zamezení nesprávné volby antibiotika, tak při snížení excesivního používání širokospektrých antibiotik v okamžiku, kdy u konkrétního pacienta výsledky mikrobiologického vyšetření a stanovení citlivosti na antibiotika ještě nejsou k dispozici.

Kumulativní antibiogramy by měly být pravidelně poskytovány nejenom klinickým lékařům, kterým slouží jako podklad při volbě vhodného antibiotika, ale zároveň i členům nemocničních ABS týmů, kteří by měli na jejich podkladě zavčas odhalit problém narůstající bakteriální rezistence či objevení se nového fenotypu rezistence. Surveillance bakteriální rezistence musí být prováděná ve spolupráci klinického mikrobiologa a ABS týmu [23].

Antibiotická profylaxe

U chirurgických pacientů může dojít k poruše bariérové funkce střeva a bakteriální translokaci nejenom po velkých břišních operacích, ale i z důvodu prodělání šokového stavu (např. u polytraumatu) a v neposlední řadě u chronicky nemocných pacientů, kteří podstupují jakoukoliv operaci. Ve skupině chronicky nemocných jde především o nemocné s dlouhotrvající mírnou bakteriální translokací, která se vlivem operačního výkonu výrazně zhorší, jedná se o pacienty např. s jaterní cirhózou, celiakií, idiopatickými střevními záněty, dlouhodobou onkologickou léčbou apod. [24]. Důsledkem bakteriální translokace jsou pak infekční komplikace nebo zesílení systémové zánětové odpovědi. S přibývajícím počtem chirurgicky rizikových pacientů, kteří podstupují akutní i plánované operace, a se zvyšováním úrovně chirurgické a intenzivní péče v záchraně akutních šokových stavů tak nastává nutnost začlenění znalosti pacientovy mikrobioty, alespoň úrovně rezistence k antibiotikům, do každodenní praxe. Infekční komplikace způsobené bakteriální translokací nejsou jenom nitrobřišní, ale i systémové, především postihující respirační trakt, u kterých souvislost s bakteriální translokací ze střeva nebývá běžně vnímána.

Především u osob s vysokým rizikem bakteriální translokace by se měl předoperačně provést screening na rezistentní bakteriální kmeny výtěrem z rekta, protože tyto informace umožňují alespoň časně antibioticky zasáhnout v případě pooperačních infekčních komplikací [25]. Nejsou-li tyto informace k dispozici, pak kumulativní antibiogramy mohou napovědět a antibiotickou profylaxi upravit.

Pooperační stav po velkém chirurgickém výkonu je vždy spojen se systémovou zánětovou reakcí (SIRS) [26]. Tento stav může být komplikován další reakcí na bakteriální translokaci, ke které dochází až v 50 % břišních operací. Nemusí se vždy jednat o sepsi, ale i o důsledky zvýšené střevní propustnosti se systémovým působením bakteriálních fragmentů, endotoxinu či jiných antigenních a toxických látek procházejících přes střevní bariéru [27]. Porucha střevní bariéry tak neohrožuje pacienta pouze infekčními komplikacemi, ale i prohloubením zánětové reakce v podobě sterilního SIRS se stimulací proteinokatabolické reakce se všemi jejími důsledky, jako je např. porucha hojení rány [28].

Infekce v místě chirurgického výkonu komplikuje 4–10 % výkonů na tlustém střevě, 3–7 % výkonů na tenkém střevě a 3–27 % výkonů na rektu v závislosti na rizikových faktorech, např. resekce rekta je spojená s vyšším rizikem vzniku infekčních komplikací než resekce tračníku intraperitoneální cestou [29].

Mezi významné rizikové faktory mimo jiné patří kontaminace operačního pole fekální mikrobiotou, neúmyslná perforace nebo vylití střevního obsahu do dutiny břišní. V klinických studiích, kde jsou pacienti sledováni podrobněji, je procento komplikací ještě vyšší, 17–26 % [30].

U pacientů bez antibiotické profylaxe nebo při neadekvátní profylaxi se infekční komplikace rozvíjejí až v 60 % případů oproti necelým 10 % pacientů na vhodné odpovídající profylaxi [31].

Vzhledem k tomu, že screeningových izolátů je k dispozici daleko více v kratším časovém intervalu, lze při pravidelném 6měsíčním zpracování kumulativních antibiogramů rychleji zareagovat na případnou zhoršující se epidemiologickou situaci a upravit profylaktické antibiotické režimy tak, aby se snížil výskyt pooperačních infekčních komplikací.

Indikační algoritmus ATB terapie

Před každou indikací antibiotika bychom si měli zodpovědět několik základních otázek, které nám mohou v rozhodnutí pomoci:

• Odpovídají klinické příznaky onemocnění infekčnímu procesu?
• Kde infekce probíhá, které orgány jsou postiženy?
• Je možné provést nějaká pomocná vyšetření pro upřesnění diagnózy?
• Jaká je pravděpodobná etiologie infekce?
• Jde o infekci komunitní, nebo nozokomiální?
• Je pro vyléčení nezbytná systémová antibiotická terapie?
• Je zahájení systémové ATB terapie neodkladné?
• Jaké ATB je nejvhodnější použít?
• Je nutná kombinovaná terapie, nebo monoterapie?
• Jaké dávkování a dávkovací interval zvolit?
• Jaká délka podávání je nezbytná pro bezpečné vyléčení infekce?

Základní principy antibiotické léčby:

• antibiotika nejsou antipyretika,
• odebrat klinicky validní materiál před zahájením léčby,
• včasné zahájení adekvátní antibiotické terapie,
• dostatečná iniciální dávka antibiotika,
• znalost farmakokinetických a farmakodynamických parametrů antibiotik,
• terapeutické monitorování hladin,
• omezit profylaxi pouze na jasně definované situace,
• zvážit neinfekční příčiny zánětu,
• in vitro citlivost nemusí vždy určovat klinickou účinnost.

Nejčastější chyby v terapii antibiotiky:

• nasazení antibiotika pouze na základě elevace nespecifických zánětlivých parametrů (CRP, leukocytů apod.), jejichž elevace nemusí znamenat přítomnost bakteriální infekce,
• neprovedení odběru klinicky validního materiálu pro verifikaci původce infekce,
• nasazení antibiotika „na bakterii“ dle výsledku kultivace bez klinického kontextu (nález může být pouze zobrazením normální mikroflóry dané lokality, především při odběru materiálu z primárně nesterilních lokalit),
• neprovedení úpravy nasazených antibiotik (deeskalace), je-li k dispozici antibiogram,
• používání antibiotik se širokým spektrem účinku, když by byla dostatečně účinná antibiotika s úzkým spektrem,
• přílišná délka trvání terapie,
• kombinace antibiotik, když monoterapie je dostačující,
• neaktuální epidemiologická data, a proto nevhodně zvolená empirická léčba.

 

ZÁVĚR

Antibiotický stewardship se řadí mezi klíčové kroky vedoucí k tomu, že antibiotika budou dostatečně účinná i v nadcházejících letech. Pojem ABS se objevil relativně nedávno, a přestože se používá ve velmi širokém kontextu, nejnovější definice ABS se zaměřuje především na kvalitu předepisování léčiv. Na základě toho je nejvhodnější vnímat ABS jako strategii vedoucí k odpovědnému používání antibiotik. I když se jednotlivé kroky strategie různí dle role dané osoby v systému, mají mnoho společného a jsou aplikovatelné i ve veterinární medicíně a živočišné produkci. Jelikož se v definici objevuje slovo strategie, každá složka systému se může sama sebe zeptat, zdali tuto strategii dodržuje, a tudíž přispívá k zodpovědnějšímu používání antibiotik, což bude oceněno hlavně příštími generacemi. V současné době, kdy šíře poznání v medicíně je obrovská, tak není možné, aby všechny znalosti obsáhl jeden lékař. Proto vzájemná spolupráce ošetřujícího lékaře a klinického mikrobiologa je zcela esenciální a naplňuje principy ABS.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.