Karcinom pankreatu, varianty a prekurzory: přehled současné WHO klasifikace

ÚVOD

Pankreas je asi 15 cm velký podlouhlý orgán situovaný v horní části břicha mezi žaludkem a velkými cévami v retroperitoneu. Zdravý pankreas sestává z acinárních žlázových buněk produkujících trávicí enzymy a z vývodových buněk produkujících muciny a bikarbonát, dále z centroacinárních buněk tvořících rozhraní mezi acinárními a duktálními epiteliemi, endokrinních buněk produkujících hormony a ze stelátních buněk v intersticiu, v klidu inaktivních [1]. Mutace somatické DNA v určitých genech mohou vést k nekontrolovanému dělení buněk a ke vzniku nádorů. Zhoubné nádory slinivky břišní představovaly roku 2020 v Evropě s incidencí 140/100 000 obyvatel 3,5 % všech zhoubných nádorů [2], jsou charakterizovány poměrně rychle stoupající incidencí a setrvale vysokou smrtností [3]. Světová zdravotnická organizace (WHO) klasifikuje nádory pankreatu podle diferenciace nádorových buněk (duktální, acinární, neuroendokrinní, jiné) a některé jejich makroskopické konfigurace (solidní, cystické, intraduktální). Většina nádorů s duktální diferenciací produkuje hlen a glykoprotieny CA19-9 či karcinoembryonální antigen (CEA), acinární nádory produkují trávicí enzymy a neuroendokrinní nádory exprimují proteiny neurosekrečních granul – synaptofyzin a chromogranin A (Obr. 1)[4]. Pouze u solidní pseudopapilární neoplazie, vzácného nádoru, který postihuje mladé ženy, je histogeneze nejasná [5]. Nádory pankreatu jsou velmi vzácné v dětství a naprostá většina postihuje dospělé osoby. Téměř 90 % nádorů pankreatu u dospělých jsou invazivní duktální adenokarcinomy a jeho subtypy, pod pojmem „karcinom pankreatu“, případně„rakovina slinivky“ je pak obvykle myšlen duktální adenokarcinom [6]. Toto přehledové sdělení se zaměřuje na duktální adenokarcinom, jeho varianty a prekurzory, s důrazem na definiční znaky, aspekty praktické histopatologické diagnostiky a jejich klinickou relevanci.

Pankreatický duktální adenokarcinom

Pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC) je invazivní epiteliální nádor se žlázovou/vývodovou diferenciací a hlenotvorbou. Ve většině případů se jedná o PDAC bez dalších přívlastků, vzácně se vyskytuje několik jeho subvariant (viz dále). Nejčastějšími rekurentními driverovými geny PDAC jsou KRAS, TP53, SMAD4 (DPC4) a CDNK2A (P16)[7].

Makroskopická morfologie

Dvě třetiny případů PDAC jsou situovány v hlavě slinivky a třetina v těle a ocasu [8], velmi vzácně mohou karcinom pankreatu a jeho prekurzory vzniknout v heterotopické pankreatické tkáni [9]. Makroskopicky jde o výrazně tuhé žlutavo-bělavé ložisko, často cípaté a neostře ohraničené (Obr. 2). Většina (60 %) resekovaných nádorů hlavy slinivky ve stadiu pT2 tedy měří mezi 2 a 4 cm. Tumory těla a hlavy jsou v průměru o něco větší. Resekované nádory <2 cm (ve stadiu pT1) jsou vzácné (12 % resekcí)[10,11]. Součástí makroskopického obrazu je často dilatace Wirsungova vývodu proximálně (nalevo) od obstrukce nádorem a zároveň chronické fibroproduktivní pankreatitididy s atrofií pankreatu distálně od nádoru. Karcinomy hlavy pankreatu často vrůstají do Vaterské papily či ductus choleodochus, vedou k jeho útlaku či stenóze a k dilataci proximálního choleochu a/nebo hlavního pankreatického vývodu (tzv. double duct sign). Dále je častá infiltrace duodena, peripankreatické a retroperitoneální tukové tkáně včetně postižení velkých mezenterických cév, které je limitem radikality chirurgické resekce. Infiltrace duodena je pak nezávislým nepříznivým prognostickým faktorem [12]. Karcinomy těla a kaudy pankreatu mohou vrůstat do stěny žaludku, levé poloviny tlustého střeva, sleziny či levé nadledviny. Běžné je postižení lienální tepny a žíly.

Obr. 1: Histologické snímky tří hlavních histogenetických linií nádorů pankreatu u dospělých, hematoxylin-eosin
A: duktální adenokarcinom s nepravidelnými žlázkami s hlenotvorbou, atypiemi jader, s hojným stromatem, (400×). B: karcinom z acinárních buněk s lehce eozinofilní granulární cytoplazmou a uniformními vesikulárními jádry, (200×). C: neuroendokrinní tumor s anastomózujícími trámci buněk s lehce eosinofilní cytoplazmou a relativně uniformními jádry, (200×).
Fig. 1: Histological images of the three main histogenetic lines of pancreatic tumors in adults; hematoxylin-eosin
A: Ductal adenocarcinoma with irregular mucin producing glands, nuclear atypia, and abundant stroma (400×). B: Acinar cell carcinoma with eosinophilic granular cytoplasm and uniform vesicular nuclei (200×). C: Neuroendocrine tumor with anastomosing cell trabeculae with lightly eosinophilic cytoplasm and relatively uniform nuclei (200×).

Obr. 2: Fotografie příčné lamely z resekátu hlavy pankreatu s cca 4 cm velkým bílým tuhým cípatým tumorem vrůstajícím do stěny duodena – makroskopický vzhled charakteristický pro pankreatický duktální adenokarcinom.
Fig. 2: Photograph of a transverse lamella from a resection of the pancreatic head with an approximately 4 cm large white solid star-shaped tumor infiltrating the duodenal wall – a macroscopic appearance characteristic of pancreatic ductal adenocarcinoma.

Mikroskopická morfologie

Zatímco nenádorová tkáň pankreatu vykazuje lobulární uspořádání s pravidelně větvenými vývody, které drénují aciny uspořádané v okrouhlých lalůčcích, PDAC sestává z nepravidelně angulovaných žlázek, které obvykle vykazují hlenotvorbu. Kromě narušené architektoniky jsou znakem PDAC cytonukleární atypie: jádra jsou hyperchromní, velikostně a tvarově nepravidelná, nacházíme mitózy. Nádorové žlázky nepravidelně infiltrují parenchym pankreatu, obvykle jsou zavzaty v hojném novotvořeném vazivu, tzv. desmoplazie stromatu. Běžné jsou ruptury karcinomových žlázek, únik mucinu do stromatu, obvyklé jsou nekrózy s neutrofilními granulocyty.

Diagnóza PDAC nečiní zkušenému patologovi zpravidla obtíže, pokud je k dispozici dostatečné množství materiálu. Potíže mohou být zejména u dobře diferencovaných nádorů v malých, zejména punkčních vzorcích, v nichž může být nádorová tkáň zastižena jen okrajově. Jaderné atypie mohou být (a to i v metastázách) velmi mírné, což histologickou diagnostiku může komplikovat; naopak reaktivní změny při chronických zánětlivých procesech mohou vyvolat atypie jader pankreatických vývodových epitelií. Obtížné může být odlišení pokročilé chronické fibroproduktivní pankreatitidy od adenokarcinomu s desmoplazií stromatu; v obou případech je patrné velké množství vaziva (Obr. 3). V malých vzorcích je také obtížné odlišení těžkých dysplastických intraepiteliálních změn (viz níže) od invazivního karcinomu. Patolog by měl zaměřit pozornost hlavně na mikroskopickou architektoniku žlázek – jak bylo řečeno, benigní žláza vykazuje pravidelnou lobulární architektoniku, karcinomové žlázky jsou velké, často splývající a nepravidelně distribuované, „nerespektují“ anatomický pattern pankreatu. K diagnóze karcinomu může velmi pomoci disociace jednotlivých nádorových buněk či jejich drobných shluků (budding). Diagnóza karcinomu je prakticky jistá, pokud najdeme žlázové epitelie v kontaktu s periferním nervem, uvnitř hladké svaloviny stěny duodena či žíly, v tukové tkáni nebo v lumen lymfatické či krevní kapiláry. Patologa může překvapit „large duct pattern“, „cystic papillary pattern“[13] (vývody průměru >0,5 mm) a „foamy gland pattern“ připomínající foveoly žaludku [14]. Nejde o samostatné jednotky, ale vzácné znaky duktálního adenokarcinomu, které lze snadno zaměnit s intraduktální papilární mucinózní neoplazií (IPMN), zejména v malých biopsiích kvůli jejich benignímu vzhledu [8].

Grading

Součástí histopatologického reportu by měl být při diagnóze duktálního adenokarcinomu (PDAC) grading, rozlišujeme nádory dobře (G1), středně (G2) a málo (G3) diferencované. V adenokarcinomu pankreatu je systém gradingu v současné WHO klasifikaci vymezen poměrně vágně. Grading je založen na kombinovaném hodnocení přítomností žlázové diferenciace čili přítomnosti lumin, produkci mucinu, mitotické aktivitě a míře jaderných atypií/pleomorfismu. G1 nádory sestávají z jednoznačných ohraničených žlázek, G2 obsahuje špatně formované či splývající žlázky, s disociací a nezřetelnými konturami, G3 pak odpovídá solidnímu či disociovanému uspořádání bez žlázových lumin. Grading v punkční biopsii a v resekátu se může lišit, pro adekvátní grading karcinomu pankreatu v resekátu je potřeba zablokování/přikrojení dostatečného množství reprezentativních vzorků.

Imunohistochemie

V současné době není známa žádná imunohistochemicky detekovatelná molekula (marker), která by odlišila karcinom pankreatu od extrapankreatického adenokarcinomu s hlenotvorbou, zejména ze žaludku či žlučových cest. Duktální adenokarcinomy konstantně exprimují nízkomolekulární žlázové cytokeratiny (CK7, CK8, CK18, CK19), karcinoembryonální antigen (CEA), CA19-9, CA125, B72.3, DUPAN-2, EMA (MUC1) a MUC5AC (nikoliv MUC2)[15]. PDAC jsou obvykle negativní na vimentin (cytoskeletální protein mezenchymální tkáně), neuroendokrinní markery (synaptofyzin, chromogranin, INSM-1) a acinární markery (trypsin, BCL10). V případě diferenciální diagnózy benigní žlázy s chronickou pankreatitidou versus adenokarcinomu je význam imunohistochemie limitovaný. Užitečná může být exprese proteinu p53, alterace genu TP53 je pak přítomná v cca 75 % PDAC [16]. Na našem pracovišti máme poměrně dobré zkušenosti s protilátkou IMP3 (insulin-like growth factor II mRNA-binding protein 3), která v kombinaci s imunohistochemií p53 podle literatury vykazuje 87,9% senzitivitu a 100% specificitu v odlišení adenokarcinomu od chronické pankreatitidy [17]. V odlišení těžké dysplazie (viz dále) od invazivního karcinomu pak imunohistochemie prakticky nemá význam.

Obr. 3: Srovnání histologického obrazu chronické pankreatitidy (CP) a pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC), hematoxylin-eozin
A: u CP lobulární architektonika, vývod drenující okrouhlý lalůček, u PDAC nepravidelně angulované žlázky, (100×). B: drobné atrofické žlázky u CP, nepravidelné žlázky v tukové tkáni u PDAC, (100×). C: lobulárně utvářená žlázka u CP (200×), parožnatě nepravidelně větvená žlázka PDAC s perineurální invazí (400×). D: drobné zanikající fibrotizované aciny u CP (600×), nepravidelná žlázka s jadernými atypiemi a mitózou u PDAC (600×).
Fig. 3: Comparison of histological findings in chronic pancreatitis (CP) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC); hematoxylin-eosin
A: Lobular architectonics and a duct draining a round lobule in CP; irregularly angulated glands in PDAC (100×). B: Small atrophic glands in CP; irregular glands in adipose tissue in PDAC (100×). C: Lobular shaped glands in CP (200×); irregularly branching staghorn-shaped PDAC gland with perineural invasion (400×). D: Small atrophic fibrotized acini in CP (600×); irregular gland with cytonuclear atypia and mitosis in PDAC (600×).

Histologické subtypy duktálního adenokarcinomu

Adenoskvamózní karcinom

Dlaždicová diferenciace v karcinomech pankreatu je vzácná a čistý dlaždicobuněčný karcinom bez žlázové komponenty je extrémní rarita. Diagnóza adenoskvamózního karcinomu vyžaduje přítomnost dlaždicobuněčné komponenty v alespoň 30 % objemu nádoru, což se týká pouze 1–4 % pankreatických malignit [8]. Čistý dlaždicobuněčný karcinom bez glandulární komponenty může být metastáza jiného origa, například z plic. Mikroskopicky adenoskvamózní karcinom obsahuje směs žlázové a dlaždicové komponenty. U imunohistochemie nacházíme pozitivitu transkripčních faktorů p63 a p40 v dlaždicové komponentě, které jsou v běžném PDAC negativní. Adenoskvamózní karcinom pankreatu má horší prognózu než PDAC, častěji se vyskytuje v těle a kaudě pankreatu, s dvouletým přežitím po resekci 29 % versus 36 % (p<0,0001) [18]. Resekce je klíčovým příznivým prognostickým faktorem (HR=2,35, 95% CI=1,47–3,76).

Koloidní karcinom

Koloidní karcinomy podle definice WHO obsahují ≥80 % nádorových epitelií zavzatých v jezírcích extracelulárního hlenu (Obr. 4B). Tyto tumory bývají objemné a ostře ohraničené, většinou vznikají v IPMN intestinálního typu [19]. Koloidní karcinomy mají intestinální imunofenotyp s expresí střevních markerů: transkripční faktory Caudal homeobox 2 (CDX2) a Special AT-rich sequence-binding protein 2 (SATB2), dále cytokeratin 20 a MUC2, které jsou konvenčním PDAC většinou negativní. Pacienti s koloidním karcinomem mají výrazně lepší prognózu než ti s PDAC, s pětiletým přežitím přesahujícím 55 % [20].

Hepatoidní karcinom

Hepatoidní varianta karcinomu pankreatu je extrémně vzácná, diagnostickým kritériem je hepatocelulární diferenciace přítomná v alespoň 50 % nádoru. Tento karcinom je tvořen velkými polygonálními buňkami s objemnou eozinofilní cytoplazmou a může obsahovat i komponentu PDAC. Některé hepatoidní karcinomy jsou spojeny s acinárním karcinomem, který může exprimovat hepatocelulární markery (glypican 3, alfa fetoprotein, mRNA pro albumin). Produkce AFP může být přítomna i v jiných typech nádorů, jako jsou pankreatoblastom, acinární karcinom, neuroendokrinní nádory nebo PDAC bez hepatocelulární morfologie [21]. Exprese HepPar-1 (hepatocyte-specific antigen) je obvyklá v intraduktální onkocytické papilární neoplazii (IOPN, viz níže). Při diagnóze primárního hepatoidního karcinomu pankreatu je nutné vyloučit pankreatickou metastázu hepatocelulárního karcinomu. Prognostická data o tomto raritním nádoru jsou nedostatečná.

Medulární karcinom

Medulární karcinom je okrouhlý nádor s ostře ohraničenými „pushing borders“, v zobrazovacích metodách připomíná metastázy. Histologicky se jedná o málo diferencované karcinomy s omezenou tvorbou žlázek a syncytiálním uspořádáním s nejasnými mezibuněčnými hranicemi a hojnou lymfocytární infiltrací. Medulární karcinomy často projevují deficienci některého z mismatch repair (MMR) proteinů, jsou mikrosatelitně instabilní (MSI) a mohou se vyskytovat sporadicky nebo u osob s Lynchovým syndromem [22]. Některé jsou spojeny s infekcí virem Epstein-Barrové. Navzdory málo diferencované morfologii mají medulární karcinomy lepší prognózu než konvenční PDAC [23] a mohou profitovat z biologické léčby anti-PD-L1 immune checkpoint inhibitory.

Mikropapilární karcinom

Invazivní mikropapilární karcinom je adenokarcinom, kde alespoň 50 % objemu tvoří malá solidní hnízda nádorových buněk, zavzatá ve stromálních lakunách. Mikropapilární pattern byl původně popsán v karcinomu prsu a urotelovém karcinomu. I když je v duktálních adenokarcinomech pankreatobiliárního typu pozorován jako minoritní fokální jev (cca 5 %), převažující mikropapilární morfologie svědčí pro zařazení do této samostatné jednotky, charakterizové agresivnějším chováním než konvenční PDAC [24].

Karcinom z prstenčitých buněk/málo kohezivní karcinom

Tento agresivní typ nádoru, obvykle se vyskytující v žaludku, je v pankreatu extrémně vzácný. Pro zařazení do této jednotky musí alespoň 80 % nádoru tvořit disociované/nekohezivní buňky bez mezibuněčných spojů, tyto buňky často obsahují intracelulární hlenové vakuoly, které posunují buněčné jádro do periferie. Extracelulární hlen je běžně přítomen v různém množství. Při nálezu málo kohezivního karcinomu v pankreatu je třeba vyloučit metastázu z častějších primárních lokalizací, zejména žaludku nebo prsu [8]. Podobně jako v případě karcinomů prsu nebo žaludku je málo kohezivní karcinom pankreatu charakterizován imunohistochemickou negativitou (ztrátou exprese) E-cadherinu, což je protein na povrchu buněčné membrány, jenž zajišťuje mezibuněčné spoje [25].

Obr. 4: Histologický obraz vzácných subvariant duktálního adenokarcinomu pankreatu, hematoxylin-eozin, (200×)
A: adenoskvamózní karcinom. B: koloidní karcinom s extenzivní hlenotvorbou s hlenovými jezírky. C: nediferencovaný karcinom tvořící nekohezivní populaci buněk s výraznými jadernými pleomorfismy. D: nediferencovaný karcinom s obrovskými osteoklastoidními buňkami.
Fig. 4: Histology of rare subvariants of pancreatic ductal adenocarcinoma; hematoxylin-eosin (200×).
A: Adenosquamous carcinoma. B: Colloid carcinoma with extensive mucus formation with mucus pools. C: Undifferentiated carcinoma consisting of a non-cohesive population of cells with prominent nuclear pleomorphism. D: Undifferentiated carcinoma with giant osteoclast–like cells.

Nediferencovaný karcinom

Nediferencovaný karcinom je maligní epitelový nádor, jehož podstatná část nevykazuje jednoznačné známky jakékoliv diferenciace. Představuje asi 1–7 % karcinomů pankreatu. Navzdory absenci žlázové diferenciace vykazuje tento typ nádoru podobné spektrum onkogenních mutací jako konvenční PDAC, což vedlo k jeho vymezení jako subtypu [26]. Nádorové buňky rostou v solidních plachtách či disociovaně bez žlázek a na rozdíl od PDAC mají málo stromatu (Obr. 4C). Podobně jako PDAC vykazuje nediferencovaný karcinom imunohistochemickou pozitivitu na cytokeratiny. Rozdílem je však navíc exprese vimentinu a ztráta exprese E-cadherinu, podobně jako u málo kohezivního karcinomu [25]. Prognóza nediferencovaného karcinomu je špatná se střední dobou přežití 5 měsíců [27]. Nediferencovaný karcinom může být podle WHO subklasifikován na anaplastický nediferencovaný karcinom, sarkomatoidní karcinom (s vřetenobuněčnou morfologií a možnou heterologní komponentou) a karcinosarkom (směs karcinomové a sarkomové komponenty). Klinická a prognostická relevance těchto dalších subtypů je však nejasná. Nediferencovaný karcinom výrazně častěji exprimuje programmed death ligand 1 (PD-L1) ve srovnání s PDAC (63 % versus 15 %, p<0,01)[28]. Tato pozorování naznačují potenciální terapeutický efekt immune checkpoint inhibitorů, což je aktuální směr výzkumu.

Nediferencovaný karcinom s obrovskými osteoklastoidními buňkami (Undifferentiated carcinoma with osteoclast-like giant cells, UCOGC)

UCOGC představuje asi 0,5 % karcinomů pankreatu, vzácně se může vyskytnout také ve žlučovodech a jiných orgánech. Mikroskopicky se skládá ze tří typů buněk: nenádorových obrovských vícejaderných histiocytů podobných osteoklastům, nenádorových mononukleárních histiocytů a nádorových buněk s epitelovou diferenciací a jadernými atypiemi (Obr. 4D). UCOGC bývá často rozměrný, nekrotický a prokrvácený, může se vyskytovat v kombinaci s IPMN nebo PDAC. Genetický profil je obdobný jako u PDAC, což podporuje jeho zařazení jako subtypu [26]. Ve WHO klasifikaci z roku 2019 je uvedeno, že UCOGC má nepředvídatelnou prognózu, někteří pacienti žijí mnoho let od diagnózy [29]. UCOGC často exprimuje PD-L1 [30]; pacienti s PD-L1-pozitivními nádory mají špatnou prognózu. Naopak pacienti s PD-L1 negativními UCOGC mají vynikající prognózu s mnohaletým přežitím, dříve popisovaní jako „unexpected long survivors“ [31]. Pravidla testování karcinomů pankreatu na PD-L1 nejsou v současné době jasná, ale existují případy úspěšného vyléčení pacientů s generalizovaným UCOGC pomocí anti-PD-L1 terapie pembrolizumabem [32,33]. Testování pacientů s nediferencovanými pankreatickými karcinomy na PD-L1 a případná imunoterapie se jeví jako velmi žádoucí a je předmětem výzkumu. Současné přesvědčení o karcinomu pankreatu jako onemocnění s infaustní prognózou by tak mohlo být přehodnoceno alespoň u těchto vzácných subtypů.

Prekurzory duktálního adenokarcinomu

PDAC obvykle vzniká z prekurzorových epitelových lézí, které jsou charakterizovány lehkou (low grade) nebo těžkou (high grade) dysplazií. Rezidua prekurzorové léze pravidelně nacházíme při histologickém vyšetření resekovaného PDAC, mohou být zastižena i v punkčních biopsiích. Někdy může být prekurzorová/ prekancerózní léze invazivním karcinomem zcela spotřebovaná a její rezidua již nezastihneme. Nejčastější prekancerózní lézí pankreatu je plošná pankreatická intraepiteliální neoplazie (PanIN) bez jednoznačného makroskopického ložiska a zpravidla bez klinické symptomatologie. Méně často než PanIN se vyskytují ložiskové prekancerózní léze, které řadíme mezi benigní tumory, pokud nejsou asociované s invazivním karcinomem. Prekancerózy s těžkou dysplazií pak klasifikujeme jako carcinoma in situ (pTis). Mezi pankreatické prekancerózní léze s makroskopickým/zobrazovacím korelátem řadíme intraduktální papilární mucinózní neoplazii (IPMN), intraduktální onkocytickou papilární neoplazii (IOPN), intraduktální tubulopapilární neoplazii (ITPN) a mucinózní cystickou neoplazii (MCN). IPMN, MCN a možná IOPN se mohou skrývat za zastaralým nepřesně vymezeným názvem mucinózní cystadenom.

PanIN

WHO klasifikace z roku 2019 nahrazuje starší třístupňový/čtyřstupňový systém (PanIN1a, PanIN1b, PanIN2, PanIN3) jednodušším dvoustupňovým, kdy plošnou dysplazii kategorizujeme jako low grade nebo high grade [8]. Podobně jako PDAC, výskyt PanIN stoupá s tradičními rizikovými faktory, jako jsou pokročilý věk, obezita, diabetes mellitus a familiární transpozice predispozice ke karcinomu pankreatu. Onkogenní mutace KRAS je přítomná v naprosté většině low grade PanIN. V high grade PanIN je mutace KRAS klonálně, často s bialelickou mutací CDKN2A [34]. Low grade PanIN je běžným nálezem u starší populace [35] a jeho klinický význam je nejasný. Morfologicky je low grade PanIN charakterizována vysokým cylindrickým mucinózním epitelem s mírnými jadernými atypiemi, může být přítomná pseudostratifikace jader (Obr. 5AB). High grade PanIN (dříve PanIN3) je jen zřídka zastižena v pankreatech bez PDAC [36]. High grade PanIN pak vykazuje mikroskopické odchylky architektoniky, těžké jaderné atypie a mitotickou aktivitu (Obr. 5CD). U všech prekanceróz je intaktní bazální membrána a atypické buňky jsou přítomny pouze intraluminálně.

Klíčovým faktorem ovlivňujícím prognózu pacientů s PDAC je radikální chirurgické odstranění. Intrapankreatická resekční linie je častým předmětem peroperačního histologického vyšetření ve zmraženém řezu. Častou peroperační diagnózou je pak právě PanIN v resekční linii (častěji low grade). Nemocní podstupující resekci pankreatu pro karcinom s high grade PanIN v resekční linii neměli horší outcome ve srovnání s low grade PanIN nebo resekční linií bez dysplazie; nepříznivým faktorem je pouze invazivní karcinom v resekční linii [37].

Intraduktální papilární mucinózní neoplazie

IPMN se může vyskytovat kdekoliv v hlavním pankreatickém vývodu a/nebo jeho větvích, většinou je v hlavě pankreatu, 40 % případů se vyskytuje multifokálně [8]. IPMN má mediánem výskytu ve věku 62–67 let bez vazby na pohlaví [38]. IPMN je incidentálně nalezena na CT u 1,7 % procenta osob, s nárůstem na 6,7 % v sedmé dekádě věku [39], častěji u Peutz-Jeghersova syndromu, familiární adenomatózní polypózy a McCune-Albrightova syndromu. Pacienti s PDAC asociovaným s IPMN jsou průměrně o 3–5 let starší než osoby s pouhým IPMN, což naznačuje progresi IPMN do invazivního karcinomu v řádu několika málo let. Klinicky se IPMN může projevit bolestmi v epigastriu, chronickou pankreatitidou, úbytkem na váze, diabetes mellitus či obstrukčním ikterem [8], může však být klinicky němá a objevená náhodně. Na zobrazovacích metodách nacházíme cystické ložisko v některém z vývodů, sérové hladiny CEA a CA19-9 jsou zpravidla normální, vysoké koncentrace jsou ale v punktátu cystické léze. Genetické pozadí je obdobné jako u PanIN a PDAC.

Makroskopicky nacházíme různě velké dutiny vyplněné vazkým hlenem, často s křehkými polypozitami. Podle WHO definice musí být IPMN větší než 5 mm, u menších lézí se jedná o vývod s dysplazií PanIN. IPMN průměru >30 mm nebo s intramurálními solidními noduly mají vyšší pravděpodobnost výskytu high grade PanIN nebo asociovaného invazivního karcinomu – patolog by měl IPMN extenzivně zablokovat a histologicky vyšetřit.

Mikroskopicky nacházíme intraluminální cystopapilárně utvářené proliferace cylindrického mucinózního epitelu, s mikroskopickými nebo prostým okem viditelnými polypy. Podle stupně nejtěžší nalezené dysplazie klasifikujeme IPMN na low grade a high grade, přičemž morfologie dysplazie je obdobná jako u PanIN; rozdíl je ve velikosti a cystopapilární stavbě léze. Zatímco plošné PanIN mají obvykle „gastrický“ morfologický a imunohistochemický fenotyp, IPMN klasifikujeme podle převažující morfologie na gastrický, intestinální a pankreatobiliární podtyp, k němuž přiřazujeme tíži dysplazie. Onkocytická intraduktální papilární léze je automaticky high grade dysplastická a je vymezena jako samostatná jednotka (IOPN, viz dále). IPMN gastrického typu je nejčastější (asi 70 %), připomíná foveoly žaludku a je nejčastěji low grade (Obr. 6A). IPMN intestinálního typu (asi 20 %) je charakterizována vilózním uspořádáním, doutníkovými jádry a různě velkými vakuolami hlenu (Obr. 6B). Intestinální IPMN je často high grade dysplastická. Nejméně častá je pankreatobiliární IPMN, má komplexní papilární architektoniku s velkými jádry a prominentními nukleoly, obvykle s high grade dysplazií (Obr. 6C)[40].

Intraduktální onkocytická papilární neoplazie

IOPN je makroskopicky viditelný cystický nádor pankreatu rostoucí v lumen dilatovaných vývodů, cca 70 % se vyskytuje v hlavě a postihuje Wirsungův vývod, 10 % se vyskytuje multicentricky. IOPN je vzácná, představuje 4,5 % intraduktálních nádorů pankreatu a častěji se vyskytuje u žen s věkovým průměrem 59 let [41]. Na rozdíl od PDAC a jeho prekurzorů má IOPN odlišné genetické pozadí. IOPN má makroskopicky vzhled objemné dutiny (průměrně 5 cm), která je vyplněná okrově hnědými křehkými výrůstky s malým množstvím mucinu. Histologicky vidíme komplexně větvené papily kryté 2–5 vrstvami kubických buněk s objemnou eozinofilní cytoplazmou (Obr. 6D). IOPN je vždy hodnocena jako high grade dysplazie, asociovaný invazivní karcinom je přítomen až v 30 % případů [42].

Intraduktální tubulopapilární neoplazie

ITPN je vzácná prekanceróza charakterizovaná high grade dysplazií, tubulárním uspořádáním a chudou hlenotvorbou, starým názvem intraduktální tubulární karcinom. ITPN představuje <1 % exokrinních nádorů pankreatu. ITPN obsahuje PI3KCA mutaci či FGFR2 fúzi, které jsou potenciálně ovlivnitelné cílenou léčbou. Makroskopicky jde o solidní, gumovitě elastické masy vyplňující dilatované vývody slinivky. Histologicky jde o denzně nahloučené žlázky („back-to-back“ glands), které vyplňují a obliterují lumen vývodů (Obr. 6E) [43]. Tak jako u ostatních prekanceróz, staging je pTis při těžké dysplazii, pokud je přítomen invazivní karcinom, řídí se staging velikostí invazivního karcinomu. ITPN má výrazně lepší prognózu než PDAC celkově, ITPN s asociovaným invazivním karcinomem vykazuje 5leté přežití 71 % [44].

Obr. 6: Histologický obraz intraduktálních papilárních prekanceróz pankreatu, hematoxylin-eozin
A: intraduktální mucinózní papilární neoplazie (IPMN) gastrického/foveolárního typu s low grade dysplazií, (100×). B: IPMN intestinálního typu s low grade dysplazií, (100×). C: IPMN pankreatobiliárního typu s high grade dysplazií, (200×). D: intraduktální onkocytická papilární neoplazie (IOPN), per se s high grade dysplazií, (200×). E: intraduktální tubulopapilární neoplazie (ITPN, 200×), F: mucinózní cystická neoplazie (MCN), s lehkou dysplazií (100×).
Fig. 6: Histological image of intraductal papillary pancreatic precancerous lesions; hematoxylin-eosin
A: Intraductal mucinous papillary neoplasm (IPMN) gastric / foveolar type with low grade dysplasia (100×). B: Intestinal-type IPMN with low-grade dysplasia (100×). C: Pancreatobiliary type IPMN with high grade dysplasia (200×). D: Intraductal oncocytic papillary neoplasm (IOPN), per se with high grade dysplasia (200×). E: Intraductal tubulopapillary neoplasm (ITPN, 200×), F: mucinous cystic neoplasia (MCN), with low grade dysplasia (100×).