Dienogest – spolehlivý progestin s unikátní přidanou hodnotou

Dienogest – reliable progestin with unique attribute

Dienogest, progestin was synthesized for the first time in Jena, Germany in 1979 and still has an important role among contraceptives. This fact is based on its marked positive effects – progestagenic and antiandrogenic. Other therapeutic application as well as favorable pharmacological and metabolic profile of agent provides that dienogest, especially in combined form, has a good perspective among oral contraceptives.

Key words:
contraception – dienogest – progestins – combined oral contraceptives

Autoři: Miloslav Maule
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2014; 18(4): 254-258
Kategorie: Gynecology and Obstetrics

Souhrn

Dienogest, progestin syntetizovaný poprvé v roce 1979 v Jeně v Německu, si zachovává stále významné postavení mezi kontraceptivy. To vyplývá z jeho významných příznivých účinků – progestagenního a antiandrogenního. Další terapeutické využití stejně jako příznivý farmakologický a metabolický profil, zajišťují dienogestu, zvláště v kombinovaných formách, další perspektivu mezi perorálními kontraceptivy.

Klíčová slova:
antikoncepce – dienogest – kombinovaná perorální kontraceptiva – progestiny

Úvod

Od roku 1931, kdy Gedeon Richter spolu s Ludwigem Haberlandtem navrhl užití extraktu steroidních hormonů ke kontrole plodnosti člověka (přípravek Infecundin), až k dnešnímu modernímu hormonálnímu antikoncepčnímu přípravku, uběhlo více než 80 let.

Po nesmělých začátcích následovalo období intenzívních výzkumů s cílem řízení a ovlivnění lidské plodnosti.

Roku 1933 byl identifikován progesteron, v roce 1942 byl progesteron nalezen v rostlině Yama mexická (1 gram stál tehdy 200 USD) a 23. června 1960 byl zaregistrován a uveden na trh k praktickému užití jako antikoncepční přípravek Enovid.

V dalším, asi 50letém období, pokračuje hledání nových substancí vhodných pro přípravu, výrobu a užití antikoncepčních preparátů.

V tomto hledání se vychází ze základního požadavku lékařů a uživatelek očekávajících, že hormonální antikoncepce bude:

antikoncepčně spolehlivá
dobře kontrolující cyklus
s příznivými a jasně definovanými nekontracepčními výhodami
s minimálním výskytem nepříznivých vedlejších účinků
bezpečná
uživatelsky přijatelná a dostupná

Doposud nedokážeme uměle navodit neplodnost ženy užitím přirozených hormonů při respektování fyziologie lidského reprodukčního cyklu. Přirozené hormony estradiol a progesteron jsou z řady důvodů nevhodné. Proto se na jedné straně vyvíjejí jejich deriváty s estrogenním nebo gestagenním účinkem a na straně druhé nové aplikační formy.

Převažují kombinované preparáty se zastoupením estrogenní a gestagenní složky. Dávka a odlišné farmakologické vlastnosti účinných látek mění biologické vlastnosti přípravků.

Progestiny

Progestiny významně modifikují specifické vlastnosti jednotlivých výrobků. Míra přetrvávající androgenní aktivity je jednou z nejvýznamnějších vlastností odlišující jednotlivé progestiny. Další farmakokinetické a farmakodynamické veličiny dále určují biologické odlišnosti přípravků.

Chemická struktura většiny používaných progestinů je odvozena od cyklopentano-perhydro-fenantrenu s oxo- skupinou na C3 a dvojnou vazbou mezi C4 a C5. Některé gestageny jsou po podání rychle metabolizovány na vlastní účinnou látku (obr. 1).

**Obr. 1. Chemický vzorec progesteronu**

Na základě chemické struktury, nebo historicky, lze progestiny různě klasifikovat (tab. 1–3 a schéma).

**Tab. 1. Klasifikace používaných progestinů podle chemické struktury**

**Tab. 2. Klasifikace progestinů podle generace**

**Tab. 3. Klasifikace podle biologické aktivity**

**Schéma. Klasifikace podle chemického původu**

Klasifikaci kombinovaných přípravků (combined oral contraceptives – COC) podle estrogenně/gestagenního poměru se již nepoužívá.

Většina přípravků COC je gestagenně dominantní.

Praktická je klasifikace podle androgenní, antiandrogenní nebo jiné aktivity. Dělí se také podle rizika trombofilního efektu.

Dienogest

Dienogest (DNG) byl syntetizován v roce 1979 v Jeně v Německu (tehdejším NDR). V roce 1995 byla uvedena na trh poprvé kombinovaná antikoncepční pilulka s dienogestem jako progestinem.

Pro jeho výjimečné vlastnosti, které vyplývají z unikátní chemické struktury, a výhody se jeho užití rozšířilo dále po světě (obr. 2).

DNG patří k 19-norprogestinům. Kombinuje přednosti derivátů 19-norprogestinů a C21-progestinů. Od ostatních 19-nortestosteronů se odlišuje náhradou 17-α-ethinylové skupiny skupinou 17-α-kyanomethylovou. Má také další dvojnou vazbu v kruhu B.

DNG a léčiva, která ho obsahují, mají řadu výhodných endokrinologických a klinicky vítaných vlastností, výraznějších než u jiných progestinů (tab. 4).

**Tab. 4. Srovnání přirozeného progesteronu se syntetickými gestageny**

DNG je součástí kombinovaných antikoncepčních přípravků, nebo je využíván samostatně v léčbě endometriózy.

V obou indikacích patří k výborným léčivům. Přináší řadu praktických i klinických výhod.

Přednosti dienogestu

Prakticky jsou nejvýznamnější 2 účinky:

progestagenní – vysoce selektivní efekt
antiandrogenní – po CPA je nejúčinnějším antiandrogenem

Klinicky významné vlastnosti jsou

zanedbatelné afinity k receptorům, a tím chybění účinků:

androgenního
estrogenního
glukokortikoidního a mineralokortikoidního

řada klinicky důležitých vlastností, částečně shodných s ostatními progestiny (progesteronem a 19-norprogestiny), nebo naopak od nich odlišných:

DNG je vlastní účinnou látkou, jeho metabolity jsou prakticky neúčinné
Je plně biologicky dostupný při perorálním podání (v kombinaci s EE je jeho biologická dostupnost 96%)
Dobře se absorbuje z GIT
Má krátký biologický poločas v plazmě
Nemá inhibiční vliv na cytochrom P-450
Minimálně se v séru kumuluje
90 % DNG je nespecificky vázáno na albumin. Ze všech progestinů má nejvyšší volnou frakci v séru – 10 %
Neváže se na SHBG a CBG
Má silný antiproliferační účinek

Progestagenní efekt

Je velmi intenzívní a je 4krát silnější než u ostatních progestinů. In vitro má sice slabší afinitu k progesteronovému receptoru, ale jeho vazba je vysoce specifická a selektivní. Navíc se DNG vyznačuje vysokou volnou frakcí v séru. Má mohutnou transformační účinnost na endometrium (graf 1).

**Graf 1. Uterotropní index. Upraveno podle [5]**

Silný progestagenní efekt má vynikající klinické účinky (při samostatném podání, nebo v COC kombinaci), graf 2:

Zastaví cyklické změny endometria
Působí atroficky na endometrium (eutopické i ektopické)
Ovlivňuje množství progesteronových receptorů v endometriálních buňkách
Na buňky endometria působí antiproliferačně, proapoptoticky a antiangiogenně
Vykazuje minimální průnikové krvácení
Zkrátí dobu a oslabí intenzitu menstruace

**Graf 2. Pokles intenzity menstruačního krvácení při užívání kontraceptiva obsahujícího dienogest. Upraveno podle [1]**

Antiandrogenní efekt

Je druhým nejvýznamnějším efekt dienogestu. Působí na úrovni androgenních receptorů. Svým působením inhibuje endogenní biosyntézu androgenů podobně jako CPA. Přitom nevytěsňuje androgeny z vazby SHBG a vede k poklesu volných androgenů v séru. Nemá reziduální androgenní aktivitu.

Klinický efekt na projevy hyperandrogenizmu je výrazný a terapeuticky využívaný (graf 3).

**Graf 3. Antiandrogenní aktivita progestinů ve srovnání s CPA. Upraveno podle [9]**

Další neantikoncepční přínosy dienogestu

DNG příznivě ovlivňuje, tedy potlačuje výskyt

seborey
a závažnost akné – je indikován u lehčích a středně závažných forem akné
alopecie

a tím pozitivně ovlivňuje fyzickou a psychosociální pohodu pacientek (graf 4).

**Graf 4. Účinek 6 léčebných cyklů kombinovaným kontraceptivem EE30 + DNG2 ve srovnání výchozími hodnotami na souboru 1 110 žen. Upraveno podle [11]**

Dienogest – moderní kontraceptivum

I ostatní charakteristiky DNG splňují požadavky na moderní hormonální přípravek a antikoncepci

minimální vliv na nárůst tělesné hmotnosti
metabolicky neutrální
pozitivní vliv na poměr HDL/LDL
nezasahuje do metabolizmu sacharidů
neovlivňuje imunitní systém
minimální vliv na jaterní metabolizmus
dobře tolerován
neprokázán negativní vliv na libido
riziko hluboké žilní trombózy je srovnatelné s rizikem u ostatních moderních antikoncepčních preparátů

Závěr

Dienogest je sice na trhu již skoro 20 let, a přesto patří přípravky, které ho obsahují, stále do skupiny moderních léků s vynikajícími účinky. Jeho postavení mezi progestiny je unikátní. Potenciál dienogestu není dosud vyčerpán, a tak patří dienogest k výchozím substancím ve výzkumu a vývoji nových léčiv.

Je vysoce účinný v kombinaci s estrogenem v indikacích perorálních kontraceptiv i jako monoterapie v léčbě endometriózy.

Uživatelkami je velmi dobře tolerován a má minimum nežádoucích účinků.

Správně indikovaný přípravek obsahující DNG zaručuje očekávaný účinek, a tím komfort a spokojenost uživatelky.

Spokojená pacientka znamená spokojeného lékaře a spokojený lékař je lékařem úspěšným.

Doručeno do redakce dne 24. 10. 2014

Přijato po recenzi dne 20. 11. 2014

MUDr. Miloslav Maule

maule@bnzlin.cz

Gynekologicko-porodnické oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a.s., Zlín

www.kntb.cz

Zdroje

1. Barták A. Dienogest – zajímavý a perspektivní progestin pro orální kontracepci, Gynekolog 2007; 16(5): 184–186.

2. Barták A. Dienogest jako unikátní antiandrogenní norsteroid pro orální kontraceptiva. New EU Magazine of Medicine 2011; 4(1–2): 23–25.

3. Gudermann T. Endokrinopharmakologie. In: Leidenberger F. Strowitzki T, Ortmann O. Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. 4th ed. Springer: Berlin-Heidelberg 2009: 217–248. ISBN 978–3-540–89760–6.

4. Oettel M, Kaufmann G, Kurischko A. The endocrinologic profile of metabolites of the progestin dienogest. [Article in German]. Pharmazie 1993; 48(7): 541–545.

5. Oettel M, Carol W, Elger W. A 19-norprogestin without 17 α-ethinyl group II: dienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs Today 1995; 31(7): 517–536.

6. Oettel M, Breibarth H, Elger W et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl 2): 9–15.

7. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2004; 47(4): 277–283.

8. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010; 25(3): 633–641.

9. Teichmann A. Pharmacology of estradiol valerate/dienogest. Climacteric 2003; 6(Suppl 2): 17–23.

10. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E et al. Effect of dienogest-containing oral contraceptives on lipid metabolism. Contraception 2002; 65(3): 223–229.

11. Zimmermann T, Dietrich H, Wisser KH et al. The efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing surveillance study. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3): 155–164.