Fertilitu šetřící léčba u žen s karcinomem endometria

Súhrn

Incidence karcinomu endometria ve věkové skupině žen mladších 40 let narůstá, a proto roste i zájem o fertilitu šetřící léčbu. Nejčastěji používaná konzervativní léčba progestiny může být zvážena u pečlivě selektovaných pacientek s grade 1, stage IA karcinomem endometria bez myometriální invaze, které si přejí zachovat reprodukční funkce, a jsou ochotny podstoupit intenzivní léčbu a sledování a také určité riziko chirurgicky nestážovaného onemocnění. Před léčbou je potřeba co nejpřesněji zhodnotit biologický charakter a rozsah onemocnění. Hormonální terapie je aplikována obvykle 6 měsíců. Response rate se pohybuje přibližně v hodnotách 60–80 %, recurrence rate 25–40 %. Live birth rate je uváděn okolo 30 %. Je potřeba informovat pacientky o reálné možnosti recidivy, obvykle dobře léčitelné, i o výhodě použít metody asistované reprodukce, o potřebě intenzivního follow-up a doporučení definitivní léčby po dokončení reprodukčních plánů.

Klíčová slova:
karcinom endometria – fertilitu šetřící léčba

Karcinom endometria u žen ve fertilním věku

Karcinom endometria je nejčastější gynekologickou malignitou s narůstajícím výskytem, v roce 2011 v ČR incidence dosáhla 36,5/100 000, tj. bylo hlášeno 1 949 případů [1], v roce 2013 bylo hlášeno 1 963 případů [2]. I když většina pacientek postižených karcinomem endometria jsou ženy v postmenopauzálním věku (průměrný věk 61 let), odhaduje se, že zhruba v 15–25 % případů je diagnostikován ve věku před menopauzou, v 10 % případů u žen mladších 45 let a přibližně ve 4 % u žen mladších 40 let [3]. Tento fakt v kombinaci s novodobým trendem odkládání mateřství do pozdějšího věku vede k tomu, že s diagnózou karcinomu endometria se setká nepominutelný počet mladších žen – nulipar. V roce 2013 byl v České republice diagnostikován karcinom endometria u 30 žen mladších 40 let, resp. u 71 žen mladších 45 let věku [2].

Uvádí se, že ve skupině mladých žen postižených karcinomem endometria je více než 70 % nulipar, často se sterilitou v anamnéze[3]. Biologicky se většinou jedná o low-grade karcinomy, časná stadia onemocnění, která mají vynikající prognózu s 5 a 10letým přežitím bez příznaků onemocnění (disease-free survival – DFS) až 99,2 %, resp. 98 % [4]. Při porovnání parametrů přežití mají ženy mladší 45 let lepší prognózu ve srovnání se ženami staršími (5leté DFS 92 % vs 86 %) [5]. Velmi příznivé výsledky onkologické léčby u časných stadií karcinomu endometria mladých žen vedly k tomu, že se více zaměřujeme na kvalitu života těchto pacientek po léčbě, konkrétně na možnost zachování fertility při udržení parametrů přežití. Standardní léčba karcinomu endometria sestává z hysterektomie s bilaterální salpingooforektomií, event. aortopelvickou lymfadenektomií, a nese s sebou nevratné narušení reprodukčních funkcí. Pro specifickou populaci mladších žen se nabízí jako možnost volby konzervativní přístup cestou hormonální terapie vysokými dávkami progestinů a v poslední době také LNG-IUS (levonorgestrel intrauterine system).

Výběr pacientky pro fertilitu šetřící léčbu

Prvním předpokladem pro volbu konzervativního postupu při diagnóze karcinomu endometria je přání pacientky zachovat reprodukční orgány. Současně však tento přístup vyžaduje ochotu pacientky podstoupit intenzivní léčbu a intenzivní sledování a také určité riziko chirurgicky nestážovaného onemocnění, chybného odhadu klinického rozsahu onemocnění, přehlédnutí pokročilého stadia nebo synchronního karcinomu ovaria. Je žádoucí, aby pacientka chápala, že se jedná o nestandardní postup, který má své benefity, ale také svá rizika. Hormonální léčba má určité kontraindikace a vedlejší nežádoucí účinky. Přesto je to při dodržení pravidel léčba bezpečná, která přináší příznivé výsledky onkologické i reprodukční. Součástí dodržení pravidel je intenzivní sledování v průběhu léčby a po jejím ukončení, a také hysterektomie prováděná při neúspěchu konzervativní léčby nebo po ukončení reprodukčních plánů.

Zda můžeme ženě s karcinomem endometria konzervativní přístup vůbec nabídnout, se rozhodujeme na základě znalosti biologického charakteru nádoru (histopatologický typ, grade, myoinvaze). V případě splnění kritérií pak volíme optimální typ hormonální léčby, dávku a trvání léčby a poté schéma follow-up a plánování gravidity.

Publikovaná doporučení se shodují na tom, že konzervativní léčbu můžeme nabídnout ženám s předpokládaným stadiem IA bez myoinvaze grade 1 endometroidním karcinomem endometria [6]. Současné možnosti diagnostiky však nemohou 100% predikovat grade onemocnění ani stadium bez možnosti hodnotit preparát dělohy po hysterektomii, o čemž by pacientka měla být informována. Měli bychom se však pokusit vyloučit, že se jedná o pokročilejší stadium nebo vyšší grade onemocnění.

Nejdůležitějším prognostickým faktorem je grade nádoru, který nejvíce ovlivňuje stadium a vývoj onemocnění. Stanovení gradu má vysokou interpersonální variabilitu a také rozlišení atypické hyperplazie od karcinomu může činit obtíže. Patolog by měl mít k dispozici reprezentativní biopsii endometria z kyretáže/hysteroskopie a diagnóza by měla být potvrzena 2 patology nebo specialistou – gynekopatologem [7].

Myoinvaze je druhým nejdůležitějším prognostickým faktorem u karcinomu endometria. Zatímco u pacientek se superficiální myoinvazí je 5leté přežití 80–90%, u hluboké myoinvaze klesá na 60% [8]. Většina studií se shoduje na tom, že nejpřesnější zobrazovací metodou určení myo­metriální invaze u karcinomu endometria je MRI. Podle metaanalýzy u pacientek s grade 1 karcinomem endometria, u nichž bylo vyšetření MRI negativní (tj. bez invaze do myometria), byla pravděpodobnost myometriální invaze méně než 1%. Transvaginální ultrasonografie vykazuje srovnatelné výsledky s MRI, v rukou zkušeného specialisty je alternativou k MRI. Na základě zobrazovacích vyšetření však nemůžeme vyloučit myoinvazi se 100% jistotou. Určité procento žen podstupujících fertilitu šetřící léčbu tedy může mít nádor s iniciální myoinvazí, která nemůže být detekována zobrazovacími vyšetřeními. [9]

Synchronní nebo metastatické postižení ovarií je popisováno u 20–25 % případů karcinomu endometria všech stadií. U pacientek v časném stadiu vhodných pro konzervativní léčbu je předpokládán velmi nízký výskyt současného postižení ovarií (popisováno u 0–11 %). Někteří autoři doporučují diagnostickou laparoskopii k vyloučení postižení ovarií u konzervativně léčených pacientek, avšak většina odborníků se kloní k použití zobrazovacích metod (MRI, ultrasonografie) jako optimální metodě vyloučení ovariálního postižení [10,11].

Progesteronové receptory (PR). Ačkoliv byly ve studiích prokázány rozdíly mezi PR-pozitivními a PR-negativními pacientkami v odezvě na hormonální léčbu (60 % vs 18 %), není doporučováno rutinně vyšetřovat expresi progesteronových receptorů, neboť také signifikantní část PR-negativních případů reaguje na hormonální léčbu. Negativita PR byla však popsána jako nejdůležitější prognostický faktor pro recidivu onemocnění [12].

Volba hormonální léčby, dávka a délka léčby

Hormonální léčba byla použita pro léčbu karcinomu endometria již v 60. letech minulého století, přesto však dosud nebyl žádný standardní postup konzervativní terapie vytvořen. Existují různá schémata lišící se typem hormonu, dávkováním nebo trváním léčby. Nejčastěji jsou používány medroxyprogesteronacetát (MPA) nebo megestrolacetát (MA), ale jsou popsány i zkušenosti s konzervativní léčbou GnRH-analogy, letrozolem, tamoxi­fenem, perorální kontracepcí, hydroxyprogesteronem a LNG-IUS. Neexistuje prospektivní studie, která by porovnávala efektivitu těchto různých hormonálních přípravků. Předběžné výsledky sledující efektivitu LNG-IUS byly srovnatelné s použitím MPA/MA. V současné době probíhá prospektivní multicentrická studie použití LNG-IUS a perorálních progestinů u pacientek s karcinomem endometria [13]. Novější přístup kombinuje hysteroskopickou resekci s hormonální terapií.

Obvykle jsou podávány vysoké dávky progestinů – medroxyprogesteronacetát v dávce 400–600 mg/den nebo megestrolacetát 160–320 mg/den [6]. Většina studií nepopisuje závažné vedlejší účinky, nebyly hlášeny případy tromboembolie nebo úmrtí ve spojení s hormonální léčbou. Byly zaznamenány případy tromboflebitid, příbytku na váze, bolestí hlavy, poruchy spánku, změny nálady a libida, otoky dolních končetin. Možnost použití LNG-IUS slibuje do budoucna nižší výskyt nežádoucích účinků.

Trvání léčby. U většiny pacientek je zaznamenána léčebná odezva během 6 měsíců léčby (72,4 %), další zvýšení léčebné odezvy při prolongaci léčby je jen malé (78 % po 12 měsících léčby). Většina studií se shoduje na tom, že léčba by měla trvat 6 měsíců [14].

Sledování léčebné odezvy a sledování po ukončení léčby

Jako diagnostická metoda pro follow-up je doporučováno zobrazovací vyšetření v kombinaci s biopsií formou kyretáže, která by měla být poprvé provedena po ukončení 6měsíční terapie progestiny. Jako kompletní odezva je definována absence jakékoliv formy hyperplazie [15].

V případě remise je doporučena snaha o graviditu bez odkladu, vzhledem k tomu, že recurrence rate je vysoký, okolo 40 %. Zejména pacientkám s anamnézou sterility, anovulačních cyklů, syndromu PCO nebo diabetu by měly být doporučeny metody asistované reprodukce ke zvýšení úspěšnosti snahy o graviditu. Do otěhotnění by měly být pacientky intenzivně sledovány s prováděním biopsie endometria každých 6 měsíců. U pacientek, které nechtějí bezprostředně otěhotnět je doporučena udržovací terapie progestiny podávanými cyklicky v nízkých dávkách nebo LNG-IUS [16].

Vzhledem k vysokému procentu recidiv je po ukončení reprodukčních plánů doporučována pacientkám hysterektomie.

Perzistence onemocnění/parciální odezva

Pacientky, které absolvují konzervativní léčbu pro karcinom endometria, většinou reagují na léčbu v průběhu prvních 6 měsíců. Pokud je tedy prokázána perzistence onemocnění z biopsie po hormonální léčbě, pacientkám by měla být doporučena hysterektomie jako definitivní léčba. Pacientkám s parciální odezvou (atypická hyperplazie z biopsie po léčbě) může být nabídnuto pokračování hormonální léčby po další 3–6 měsíců.

Recidiva onemocnění

Recurrence rate po konzervativní hormonální léčbě je vysoký, přibližně 30–40 %, medián do recidivy 15 měsíců (4–66 měsíců) [16,17]. Je popisována rostoucí pravděpodobnost recidivy v průběhu 5 let po ukončení konzervativní léčby. Standardní léčbou pro recidivu onemocnění po konzervativní léčbě je hysterektomie. Výsledky léčby recidiv po fertilitu šetřící léčbě karcinomu endometria jsou uspokojivé, mortalita je velmi nízká.

Vzhledem k tomu, že některé z pacientek si i nadále přejí zachování dělohy, může být zvážena znovu fertilitu šetřící léčba. U pacientek, u nichž bylo primárně dosaženo kompletní remise po hormonální léčbě, je možné opakovat léčbu progestiny s možností dosažení gravidity i po léčbě recidivy.

Onkologické výsledky

Procento primární léčebné odezvy na konzervativní hormonální léčbu se pohybuje okolo 75 % [16,17]. Pacientkám je bezprostředně po léčbě doporučeno otěhotnět. Samotné těhotenství je spojeno s nižším rizikem recidivy. Přestože procento dlouhodobé léčebné odezvy je vysoké (50–75 %), riziko recidivy je reálné i u pacientek, které kompletně zareagovaly na léčbu. Je nezbytné intenzivní sledování a definitivní léčba po ukončení reprodukce.

Mortalita spojená s konzervativní léčbou karcinomu endometria je přes vysoký recurrence rate (30–40 %) nízká. Většina recidiv je dobře léčitelná operační léčbou. V metaanalýze souboru 408 pacientek byla popsána pouze 2 úmrtí [16], jedno při diagnóze synchronního karcinomu ovaria, endometria a primárního peritoneálního karcinomu po opakovaných recidivách, a druhé pro ovariální karcinom u pacientky, která absolvovala pouze hysterektomii bez salpingooforektomie, protože se chtěla vyhnout klimakterickým obtížím.

Reprodukční výsledky

V souboru 280 žen po konzervativní léčbě karcinomu endometria dosáhlo těhotenství 86 z nich (34,8 %) s 89 porody [18]. V metaanalýze studií s celkovým počtem 325 žen léčených progestiny 75 žen alespoň 1krát porodilo (live birth rate 28 %). Při použití metod asistované reprodukce live birth rate dosáhl 39,4 % ve srovnání se skupinou žen, které se pokoušely o spontánní koncepci (14,9 %). Pacientky by měly být informovány o vyšší naději na otěhotnění při použití technik asistované reprodukce. Závěry konsensu ESMO/ESGO/ESTRO výslovně doporučují při remisi onemocnění po konzervativní léčbě bezprostředně odeslat pacientku do centra asistované reprodukce [19].

5leté přežití bez známek onemocnění bylo srovnatelné jak ve skupině žen, které se léčily metodami asistované reprodukce, tak i ve skupině žen, které otěhotněly spontánně. V několika studiích byl prokázán pozitivní efekt gravidity na snížení procenta recidiv u pacientek léčených konzervativně, a to bez ohledu na to, zda byly použity metody asistované reprodukce [20].

Definitivní léčba

Při recidivě onemocnění, při perzistenci onemocnění nebo po ukončení reprodukčních plánů by měla být pacientce doporučena hysterektomie s oboustrannou salpingooforektomií, event. lymfadenektomií. Ponechání ovarií může být zváženo na základě věku a zhodnocení individuálního genetického rizika. Ženy, které odmítnou operační léčbu, by měly být intenzivně sledovány [19].

Výhledy

Fertilitu šetřící operační léčba – kombinace hysteroskopické resekce lézí a léčby progestiny jako alternativa konzervativní léčby má slibné výsledky s vysokým response rate a nízkým procentem recidiv (4,3 %) [21].

Slibné výsledky mají studie antiproliferačního účinku metforminu na buňky karcinomu endometria jako doplňku léčby progestiny, zejména u obézních žen s inzulinovou rezistencí a syndromem PCO [22].

Závěr

Doporučení pro fertilitu šetřící léčbu u mladých žen s karcinomem endometria jsou založena většinou na výsledcích retrospektivních studií a metaanalýzách relativně malého počtu pacientek, proto by měly být pacientky informovány o všech aspektech a rizicích léčby s přihlédnutím k jejich individuálním potřebám a nálezům. Pacientky by měly být ochotny akceptovat, že fertilitu šetřící léčba je nestandardní postup a měly by znát jeho výhody a rizika. Měly by být ochotné podstoupit intenzivní sledování a výhledově hysterektomii jako definitivní léčbu.

Doručeno do redakce 18. 3. 2016

Přijato po recenzi 29. 3. 2016

MUDr. Pavla Svobodová, Ph.D.

pavla.svobodova@lf3.cuni.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FN KV,

Praha

www.lf3.cuni.cz