Aktuality v andrologické endokrinologii

Súhrn

Cílem přehledu je upozornit na některé aktuální otázky a recentní objevy, které se týkají andrologické endokrinologie. Stručně jsou zmíněna omezení některých současných směrnic pro léčbu testosteronem, zejména u stárnoucích mužů, a pro výběr metod pro stanovení testosteronu. Důležitých pokroků bylo dosaženo v poznání mechanismů internalizace testosteronu vázaného na SHBG v cílových buňkách, v terapeutických možnostech pro získání možnosti paternity u mužů s Klinefelterovým syndromem, v zjištění sekulárních trendů poklesu hladin testosteronu, v postupech pro prevenci onemocnění prostaty u starších mužů, v oblasti mužské hormonální antikoncepce, v poznání andrologických aspektů jiných onemocnění, zejména u poruch funkce štítné žlázy, a v poznání úlohy lidských feromonů pro pohlavní identitu.

Klíčová slova:
testosteron, léčba, sekulární trendy, prostata, Klinefelterův syndrom, tyreopatie, mužská antikoncepce, lidské feromony

ÚVOD

Andrologie bude v globalizovaném světě zřejmě hrát stále významnější roli, zejména z důvodu svého blízkého vztahu s populačními krizemi. O andrologickou problematiku se začínají zajímat instituce v Číně [1], a to nikoli jen kvůli otázce kontroly porodnosti, anebo v Rusku, i když asi z opačného důvodu, protože Rusku hrozí demografický pokles o 1 milion obyvatel ročně [2], nebo podle jiných zdrojů o 2 miliony za dekádu.

I když historie andrologie začíná někdy v polovině minulého století a pojem andrologie byl zaveden poprvé v roce 1951 [3], nemá dosud jako medicínský obor dostatečně definované místo v systému výuky, vzdělávání, praxi a ekonomice zdravotnictví, a proto se hlasy, které po upevnění pozice andrologie volají, objevují ve světě [1,2] i u nás [4]. Důležitými kroky jsou směrnice pro léčbu andrologických onemocnění, ať už užšího národního, nebo nadnárodního charakteru. K nim v poslední době patří zejména směrnice americké Endokrinologické společnosti [5,6] a dalších společností (australské a německé) o léčbě hypogonadismu androgeny nebo severské směrnice o léčbě poruch sestupu varlat [7], směrnice o embryologických a andrologických laboratořích [8] nebo o mikrodelecích chromozomu Y [9].

Pro andrologii, která je multidisciplinárním oborem medicíny, je endokrinologie nezbytnou součástí. Hormonální regulační děje mužského reprodukčního systému, ať už z aspektu teoretického, nebo praktického klinického, jsou proto předmětem zájmu andrologů. Proto také v seznamu sledovaných objevů [10] v andrologii stojí na předním místě objev mikro-RNA, genetika v andrologii, využití kmenových buněk v terapii, selektivní androgeny SARM, megalin, SHBG a hypotéza volných androgenů, enviromentální exohormony (disruptory) nebo sekulární trendy poklesu fertility a androgenů u mužů, stejně jako otázky léčebné praxe, jakými jsou vztahy testosteronu a metabolického syndromu, vztah androgenů a prostatických onemocnění, hypogonadismus s pozdním nástupem – andropauza, androgeny a kardiovaskulární onemocnění, mužská antikoncepce nebo možnosti koncepce u Klinefelterova syndromu pomocí in vitro fertilizace.

NÁHRADNÍ ANDROGENNÍ TERAPIE

Vzhledem k tomu, že zájem o vhodnou androgenní substituci u stárnoucího muže s hypogonadismem s pozdním nástupem stále trvá, o čemž svědčí např. skutečnost, že v USA stoupl prodej testosteronových přípravků za poslední desetiletí 15– 20krát, byl významným počinem americké Endokrinologické společnosti pokus o vydání směrnic k léčbě testosteronem [6]. Z analýzy podkladů plyne, že z hlediska medicíny důkazů nejsou dosud zjištěná data dostatečným důvodem k výraznějšímu doporučení této léčby a že terapie musí být výrazně individuální. Proto jsou směrnice do značné míry vágní, nedefinují ani váhu různých, většinou nespecifických příznaků hypogonadismu, ani hranici, od které je třeba hladiny androgenů považovat za nedostatečné pro stárnoucí muže (tab. 1). Cílem léčby má být udržení hladiny testosteronu stabilně v dolní polovině referenčního rozmezí, což ovšem s dostupnými přípravky není lehký úkol a naděje se vkládá do přípravků transdermálních nebo depotně injekčních.

Ne zcela vyjasněnou otázkou stále zůstává riziko benigního nebo maligního onemocnění prostaty při dlouhodobém podávání androgenů. Přestože v Marksově studii [11], ve které bylo podáváno 150 mg testosteronundekanoátu i. m. 2 týdny mužům ve věku 44–78 let a s hladinami endogenního testosteronu pod 10,4 nmol/l, nebyly zjištěny žádné změny obsahu testosteronu nebo dihydrotestosteronu v prostatické tkáni, takže tato poměrně nízká dávka androgenů nevede ke zvýšení intraprostatických androgenů, riziko pro možný následný karcinom prostaty zůstává nejisté. Z pohledu dosavadních snah o léčbu benigní hyperplazie prostaty omezením vzniku dihydrotestosteronu v prostatě použitím inhibitorů steroidní 5 -reduktázy se jeví jako poněkud nekonvenční návrh [12] podávat jako substituční androgen právě dihydrotestosteron s poukazem na neschopnost tohoto steroidu být substrátem pro aromatizaci a tím omezit vznik a efekt estrogenů v prostatě.

PREVENCE ONEMOCNĚNÍ PROSTATY

Léčba benigní hyperplazie prostaty inhibitory steroidní 5α-reduktázy – finasteridem a ještě lépe dutasteridem – je prokazatelně také prevencí karcinomu prostaty [13].

Poměrně hodně pozornosti bylo věnováno prevenci benigní hyperplazie a eventuálně i karcinomu prostaty dietními opatřeními. Zatímco diety omezující oxidační stres nevykazovaly významnější úspěchy, diety měnící metabolické prostředí a dostupnost hormonálně aktivních látek jsou považovány za úspěšnější. Dietní opatření vhodná pro zmírnění metabolického syndromu – u lidí nízkotuková dieta s omega-3-polynenasycenými mastnými kyselinami, bohatá na škrob a spojená s fyzickým cvičením (Pritkinův program) – vedla ke snížení hladin inzulinu, estradiolu, inzulinu podobného růstového faktoru IGF-I, volného testosteronu a vzestupu SHBG a IGF-I- vázajícího proteinu 1 [14]. Hyperinzulinemie stimuluje jaterní produkci IGF-I, a hraje tak roli při rozvoji karcinomu prostaty. Riziko karcinomu prostaty nesnižoval vyšší příjem vitaminu E, C a beta-karotenu, nižší riziko bylo v osmileté studii provedené na téměř 30 tisících mužů pozorováno u mužů, kteří kouřili [15]. Riziko symptomů benigní hyperplazie prostaty podle recentní studie [16] zahrnující téměř 5 tisíc probandů bylo zvýšeno konzumací červeného masa a také při vyšší konzumaci alkoholu. Zatímco vyšší přísun antioxidantů neměl prakticky žádný efekt, mírné snížení rizika bylo asociováno s lykopenem, zinkem a suplementací vitaminem D. Snížení rizika prostatických onemocnění se spojuje s jídelníčkem bohatým na obiloviny, sójové výrobky a ovoce a zeleninu s obsahem beta-karotenů [17]. Vyšší příjem masa snad škodí vyšším obsahem heterocyklických aminů a polycyklických aromatických látek vznikajících při grilování a smažení. Nepříznivý účinek mléčných výrobků byl hledán v aktivitě a-methylacylCoA racemázy, potřebné k beta-oxidaci fytanové kyseliny přítomné v mase a mléce nebo v potlačení aktivity vitaminu D kalciem. Z dietních antioxidantů, jako je kurkumin, genistein, lykopen, polyfenoly z čaje, granátové jablko a lupeol, zaujal nejvíce pozornosti resveratrol [18–21]. U tohoto fenolu odvozeného od trans-3,5,4'-trihydroxystilbenu a obsaženého zejména v hroznech, oříškách a bobulovinách, jehož obsahu v červeném vínu se připisuje efekt „francouzského paradoxu“, nejde jen o antioxidační účinek, ale také o jeho chemopreventivní působení a v prostatě také o přímé působení na down-regulaci androgenních receptorů a postranslační děje [20]. Protože koncentrace resveratrolu v potravinách nevyvolávají dostatečně velký účinek, je v poslední době snaha farmaceutického průmyslu zaměřena na syntetický resveratrol nebo jeho účinná analoga.

VÝBĚR METOD PRO STANOVENÍ TESTOSTERONU

Ve směrnici americké Endokrinologické společnosti o léčbě testosteronem se jako doporučená metoda pro měření koncentrace testosteronu v séru uvádí stanovení celkového testosteronu. Stanovení volného nebo biologicky dostupného testosteronu by sice mělo lépe vystihnout aktivní složku androgenního spektra, ale metodické obtíže a nedostupnost složitějších metod v některých laboratořích vedly k návrhu používat celkový testosteron. Otázkou zůstává, nakolik jsou tyto metody správné a jaká je jejich specifita [22]. Např. pro účel dopingové kontroly nejsou imunoanalytické postupy vůbec akceptovány pro nedostatečnou specifitu, kterou poskytuje pouze hmotová spektrometrie. Pro rutinní klinické účely je to dosud metoda příliš nákladná a náročná na přístrojové vybavení, ale v budoucnosti tomu tak být nemusí. Pro určení diagnózy hypogonadismu je tedy zvolen celkový testosteron, ale dolní mez jeho normálního rozmezí není jednotně přijímána (tab. 1). Nově otevřenou otázkou je, nakolik je pro biologickou aktivitu rozhodující vazba testosteronu na sexuální hormony vázající globulin, SHBG.

HYPOTÉZA VOLNÝCH HORMONŮ

Podle současně uznávané hypotézy se předpokládá, že jen lipofilní a snadno difundovatelné volné steroidní hormony jsou biologicky aktivní a také že jen volné hormony překračují buněčnou membránu a vstupují do buňky pasivní difuzí díky své lipofilní povaze. Nedávno byl popsán protein megalin, který je obrovským endocytickým receptorem z rodiny LDL- receptorů o molekulové hmotnosti asi 600 kDa. Tento receptor působí jako transportní protein na povrchu buněk. Mezi jeho funkce patří také přenos komplexu steroid – globulin přes plazmatickou membránu. Po hydrolýze komplexu steroid – vazebný protein v lysozomech je volný hormon uvolněn a teprve pak může uplatňovat svůj účinek na cílovou buňku. Jiný membránový protein, cubilin, se váže na megalin a jeho interakce s megalinem a AMN (45-50 kDa proteinem amnioless genu) zajišťuje intracelulární stabilitu. Na megalinu nezávislý transportní mechanismus steroidního záchytu je asi také přítomen, protože fenotypy megalin-deficitních myší nejsou zcela totožné s fenotypy myší s vyřazenými receptory pro androgeny nebo estrogeny [23].

Hammes [24] prokázal, že na rozdíl od hypotézy volných hormonů je megalinem zprostředkována cesta k buněčnému záchytu biologicky aktivních androgenů a estrogenů vázaných na SHBG. V souladu s touto funkcí megalinu je pozorování [25], že chybění exprese receptoru u megalin-knockoutovaných myší vede k poruše sestupu varlat do skrota u samců a k blokádě otvírání vaginy u samic. Oba tyto děje jsou přísně závislé na pohlavních steroidních hormonech a podobné poruchy lze nalézt po podávání androgenních, respektive estrogenních antagonistů. Hammesova zjištění tedy potvrzují skutečnost, že existuje endocytická cesta pro androgeny a estrogeny vázané na protein, která je důležitá pro uplatnění jejich klíčové role ve vývoji reprodukčních orgánů.

Internalizace komplexů sexuálních steroidů s SHBG umožněná těmito receptory mění i naše dosavadní představy o mechanismu transportu steroidních hormonů do nitra cílových buněk. Tedy v podstatě převrací současný klinický pohled na význam plazmatických hladin SHBG a volných steroidů.

SEKULÁRNÍ TREND V POKLESU TESTOSTERONEMIE

Začátkem 90. let upozornil Skakkebeak na sekulární pokles počtu spermií u mužů. V Dánsku bylo ve 40. letech minulého století nalézáno v semeni průměrně 100 mil. spermií/ml a 40 mil/ml bylo považováno za podprůměrný počet, který již mohl být příčinou komplikací pro paternitu. Dnes se odhaduje, že 40 % mužské populace má méně než oněch 40 mil/ml [26,27]. Vedle sekulárního poklesu počtu spermií byl však zaznamenán také podobný pokles hladin androgenů. V Massachusetts Male Aging Study [28] bylo sledováno celkem 1700 mužů po dobu 15 let ve třech různých časových úrovních a podobně tomu bylo v dánské studii [29], která zjistila, že zatímco mezi generacemi klesá celkový testosteron, volný testosteron se nemění, snad z důvodu poklesu SHBG (obr. 1). Příčina byla spatřována ve změně zdravotního stavu, životních návycích, nárůstu výskytu endokrinních disruptorů v životním prostředí nebo v metodických faktorech studie. Snad by bylo možné spatřovat podíl na tomto jevu i v socio-biologických vztazích. Vysoká testosteronemie je v přírodě spojena se samčí dominancí, ať již ve skupině, nebo přímo v páru. Uplatnění přirozené dominance se v mužské části současnou civilizací poznamenané populace značně omezuje, až vytrácí.

MUŽSKÁ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

Liu et al [30] podali meta-analýzu 30 studií o mužské hormonální antikoncepci, v nichž bylo hodnoceno celkem 1549 mužů. U současných mužských antikonceptiv, založených buď na čistých androgenech, nebo na jejich kombinaci s progestiny [31,32], jde především o spolehlivost a reverzibilitu účinku. Hlavní ukazatele sledují ve světě dva hlavní programy zaměřené na tuto problematiku: studie CONRAD NIH a studie WHO. Obě sledují androgen/progestinové přípravky. Nedostatkem je, že se sledují nepřímí ukazatelé, tj. kvalita spermatu pomocí spermiogramu, nikoli selhávání antikoncepce, jako je tomu v testování ženské hormonální antikoncepce. Další brzdou rozvoje mužské hormonální antikoncepce je malý zájem farmaceutických firem, takže v komerčním klinickém zkoušení nejsou zatím žádné přípravky.

KLINEFELTERŮV SYNDROM

Klinefelterův syndrom byl objeven Harry Klinefelterem v roce 1942, rozpoznán byl jako genetická odchylka karyotypu 47,XY v roce 1959. Podle standardizované diagnózy byli muži s Klinefelterovým syndromem vyhledáváni v Dánsku [33] a ve Velké Británii [34] a byla zjištěna prevalence syndromu 156/100 000. Každý třetí muž s hypogonadismem a každý desátý s azoospermií je nositelem Klinefelterova syndromu. Zdá se, že obecně je tento syndrom značně poddiagnostikován. Bylo prokázáno, že celoživotní hypogonadismus má ve svém důsledku redukci úmrtí na ICHS a další kardiovaskulární onemocnění, na karcinom prostaty a na další neoplazie, jako je karcinom plic, lymfomy a karcinom mammy. Klinefelterův syndrom je však pozitivně asociován s diabetem mellitus 1. typu, s epilepsií, kardiálními malformacemi a mozkovou mrtvicí.

U Klinefelterova syndromu se jedná o učebnicový příklad celoživotního hypogonadismu [35], u kterého dochází k zániku gamet již v průběhu puberty a v dospělosti bývá v 92 % azoospermie; u zbytku spermiogram nepřekračuje 0,1 mil. spermií/ml [36]. S výjimkou mozaiky byla sterilita neléčitelná a zbývala jen možnost oplodnění spermatem dárců nebo adopce. Dnes je paternita možná, nejedná se však o rutinní záležitost. První úspěšná intracytoplazmatická injekce spermií po TESE u nemozaikového Klinefelterova syndromu byla provedena v roce 1998. Dnes se uvádí úspěch při mikro-TESE v 70 %, při makro-TESE v 30 % [37]. Důležitými a nezodpovězenými otázkami je, zda předchozí běžná substituce androgeny nesnižuje prognózu úspěšné in vitro fertilizace nebo zda by se nemělo u chlapců s Klinefelterovým syndromem přistoupit ke kryoprezervaci semene již v nastupující pubertě, v období, kdy ještě nedošlo k úplné azoospermii.

ANDROLOGICKÉ ASPEKTY JINÝCH ONEMOCNĚNÍ

Pro svou častou asociaci s hypogonadismem nebo sexuální dysfunkcí byla v posledních letech také intenzivně studována onemocnění štítné žlázy [38,39]. Bylo zjištěno [38], že u hypertyroidních mužů je zvýšena prevalence hypoaktivního libida, předčasné ejakulace a erektilní dysfunkce a že každý druhý muž s hypertyreózou má předčasnou ejakulaci. U hypotyreózy byla sexuální dysfunkce pozorována v 2/3 případů. Důležitou skutečností bylo, že po normalizaci hladin hormonů štítné žlázy u hypertyroidních mužů klesla prevalence předčasné ejakulace z 50 % na 15 % a opožděná ejakulace u hypotyreózy se zlepšila u každého druhého pacienta. V jiné práci [40] byla zjištěna dvojnásobně vysoká prevalence erektilní dysfunkce u tyreopatií proti kontrolám ve stejné věkové skupině. Pro praxi je důležité ověřit u sexuálních poruch i funkci štítné žlázy, protože normalizace její funkce může pomoci zvládat i potíže sexuální. Pro poznání fyziologie mužské reprodukce je důležité uvědomit si na základě těchto poznatků i důležitost hormonů štítné žlázy, která se projevuje také např. v pozorování, že volný tyroxin je v pozitivní korelaci s koncentrací spermií v semeni [39] a že ve skutečnosti by tyroxin měl patřit do řady farmak, použitelných pro medikamentózní léčbu infertility [41].

Také další endokrinopatie a metabolická onemocnění v pořadí obezita, tyreopatie, diabetes mellitus zvyšují riziko sexuální dysfunkce [40–43]. Často je se sexuální dysfunkcí asociován metabolický syndrom [40,42].

FEROMONY U LIDÍ

I u lidí zasluhuje pozornost interpersonální signalizace cestou feromonů a prostřednictvím vomeronasálního, případně olfaktorického systému. Zpracování těchto signálů v CNS bylo sledováno zobrazovací technikou pozitronové emisní tomografie a jako signální látka pro aktivaci různých mozkových oblastí byl studován 4,16-androstadien-3-on (AND) a estrogenům blízký steroid estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (EST). Prvý z nich se nachází v mužském potu, druhý v moči žen. Bylo zjištěno, že čichání AND a EST aktivuje oblasti sexuálně dimorfických jader předního hypotalamu a že tato aktivace se liší podle pohlaví pokusné osoby a testované látky. Signál neprobíhá cestami olfaktorického vnímání vůní a pachů.

U heterosexuálních mužů je hypotalamus aktivován vnímáním EST, a nikoli AND, u heterosexuálních žen vnímáním AND, a nikoli EST. Bylo zjištěno, že na rozdíl od heterosexuálních mužů, ale stejně jako u heterosexuálních žen, homosexuální muži vykazují hypotalamickou aktivaci v odpovědi na AND [45]. U lesbických žen na rozdíl od heterosexuálních žen je signál AND zpracován olfaktorickými cestami, nikoli předním hypotalamem. Navíc je-li signálním feromonem EST, dojde u lesbiček k aktivaci předního hypotalamu podobně jako u heterosexuálních mužů [46]. U transsexuálů male-to-female je podobně jako u žen aktivován hypotalamus na signál AND, EST aktivuje amygdalu a kortex piriformis, ale částečně i hypotalamus, takže jeho aktivace má společné rysy aktivace jako u heterosexuálních mužů i heterosexuálních žen [47].

Poděkování: Práce vznikla v rámci grantu IGA NR/8525 - 5.

prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.

Endokrinologický ústav Praha

Národní 8, Praha 1, 116 94

lstarka@endo.cz