Léčba hyperaktivního měchýře u žen

Súhrn

Pojem hyperaktivní měchýř (OAB – overactive bladder) označuje komplex symptomů dolních močových cest charakterizovaný závažnou urgencí zpravidla provázenou i frekventním močením s urgentní inkontinencí nebo bez ní. OAB patří k nejčastějším zdravotním problémům, jeho prevalence se odhaduje na 16 % do­spělé populace v Evropě. OAB má zásadní dopad na kvalitu života, proto je mu v poslední době věnována velká pozornost. Cílem práce je podat přehled poznatků v oblasti patofyziologie, diagnostiky a zejména terapie hyperaktivního měchýře.

Klíčová slova:
hyperaktivní měchýř, muskarinové receptory, farmakoterapie, anticholinergika

DEFINICE HYPERAKTIVNÍHO MĚCHÝŘE

Hyperaktivní měchýř (overactive bladder – OAB) je definován jako soubor symptomů ukazujících na možnou dysfunkci dolních močových cest. Charakteristickým sympto­mem je závažná urgence, zpravidla dopro­vá­zená frekvencemi, nykturiemi, v někte­rých případech rovněž urgentní inkontinencí.

Urgence je definována jako náhle vzniklý pocit silného nucení na močení, kterému nelze odolat. Urgence je považo­vána za vedoucí symptom OAB – většinou až sekundárně v závislosti na urgencích se rozvíjí symptomy další (frekvence, nykturie, urgentní inkontinence). Frekvenci definujeme jako močení častější než osmkrát v průběhu 24 hod.

Za nykturii je považována každá epizoda močení, která přeruší spánek.

Urgentní inkontinence je definována jako únik moči spojený s neodolatelným pocitem nucení na močení. V poslední době je prosazován termín mokrý hyperaktivní měchýř (wett OAB) pro případy, kdy je součástí symptomů OAB urgentní inkontinence, naopak termínem suchý hyperaktivní měchýř (dry OAB) užíváme, pokud urgentní inkontinence v komplexu symptomů OAB chybí. Komplex symptomů hyperaktivního měchýře je třeba vnímat v kontextu symptomů dolních močových cest (DMC) podle definice mezinárodní společnosti pro kontinenci (International Continence Society – ICS) (Tab. 1).

PREVALENCE HYPERAKTIVNÍHO MĚCHÝŘE

Symptomy hyperaktivního měchýře trpí po­dle posledních průzkumů asi 16–17 % evrop­ské dospělé populace [1]. Podobný výskyt udává i Stewart ve Spojených státech [2].

Muži i ženy jsou postiženi stejně často, u žen se však symptomy OAB začínají proje­vovat významně dříve. Ve všech dosavadních epidemiologických studiích byla pro­kázána jednoznačná korelace prevalence OAB s narůstajícím věkem. Milsom udává v longitudinální studii u dospělých žen sledovaných kontinuálně po 16 let (v období 1991–2007) roční incidenci symptomů OAB 20 %. Prevalence symptomů OAB narostla ve sledovaném období o 9 % [3].

Tyto údaje potvrzují, že OAB je jedním z nejčastějších zdravotních problémů sou­časné dospělé populace.

PATOFYZIOLOGIE HYPERAKTIVNÍHO MĚCHÝŘE

V patogenezi hyperaktivního měchýře hraje nejspíše roli porucha aferentní inervace močového měchýře. Spekuluje se rovněž o roli poruchy funkce urotelu v etiopatogenezi OAB.

DIAGNOSTIKA HYPERAKTIVNÍHO MĚCHÝŘE

Mezi obligatorní součásti diagnostiky OAB patří anamnéza, mikční kalendář, vyšet­ření moči celkově a kultivačně, uroflow­met­rie se stanovením postmikčního rezi­dua a u žen rovněž lokální urogynekolo­gické vyšetření.

V současnosti lze využít v diagnostice též řady dotazníků zaměřených jednak na symptomy hyperaktivního měchýře, jednak na kvalitu života pacientů. Nejvhodnější jsou dotazníky Overactive Bladder Ques­tion­naire (OAB-q), Incontinence Impact Questionnaire (IIQ) a Incontinence Quality of Life Questionnaire (I-QOL) [4].

V minulosti hojně používaný Gaudent­zův dotazník je v současné době pova­žován již za naprosto obsolentní.

Podtrhnout je třeba zejména význam mikčního kalendáře, do kterého pacient zaznamenává po dobu cca tří dnů čas a množství vypité tekutiny, čas a množství vymočené moči, počet urgencí, počet epizod inkontinence, počet spotřebovaných vložek atd.

Pomocí mikčního kalendáře můžeme velmi rychle získat přehled o frekvenci močení, množství urgencí a epizod urgentní inkontinence, funkční kapacitě močo­vého měchýře, můžeme vyloučit polyurii a excesy v příjmu tekutin atd. Lze ji využít v behaviorální terapii OAB, slouží rovněž k posouzení efektivity terapie. V běžné praxi se používá dvou až třídenního mikčního kalendáře pro potřeby klinických studií a pro nejasné a atypické případy se doporučuje sedmidenní mikční kalendář.

Nedílnou součástí vyšetřovacího algoritmu OAB je vyšetření moči k vyloučení možných primárních příčin hyperaktivního měchýře (infekce, nádor).

Uroflowmetrie je základní vyšetřovací metodou v diagnostice dysfunkcí DMC včetně OAB. Je neinvazivní, snadno opakovatelná, jejím účelem je především vylou­čení subvezikální obstrukce jako příčiny OAB.

Ke stanovení postmikčního rezidua využíváme většinou sonografii. Slouží především k vyloučení poruchy evakuace močového měchýře (subvezikální obstruk­ce, hypokontraktilita detruzoru). Do­ne­dávna se hlavní důraz v diagnostice hyperaktivního měchýře kladl na invazivní urodynamické vyšetřovací metody. V současné době vládne konsenzus v tom, že pacient by měl být vyšetřen nejprve metodami tzv. neinvazivní urodynamiky (mikční kalendář, lokální klinické vyšetření a uroflowmetrie se stanovením postmikč­ního rezidua).

Invazivní urodynamické vyšetření je indikováno u pacientů, u nichž je pode­zření na přítomnost neurogenní dysfunkce dolních cest močových, subvezikální obstrukce nebo hypokontraktility detruzoru, dále u pacientů, u nichž je zvažována invazivní terapie a konečně v případě neúspěchu léčby první volby.

TERAPIE HYPERAKTIVNÍHO MĚCHÝŘE

Behaviorální opatření

Doporučujeme redukci příjmu nápojů s obsahem kofeinu a redukci hmotnosti.

Cvičení svalů pánevního dna a mikční trénink

Základním teoretickým východiskem pro využití fyzioterapie v léčbě hyperaktivního měchýře je poznatek, že opakovaná volní kontrakce svalů pánevního dna může inhibovat kontrakci detruzoru. Cílem cvičení je proto dosažení schopnosti pacienta volně aktivovat pánevní dno a pomocí jeho kontrakce potlačit pocit nucení na močení. V první fázi je tedy nutno stejně jako u te­ra­pie stresové inkontinence naučit pacienta volně, cíleně a izolovaně aktivovat svaly pánevního dna. Ve chvíli, kdy toto dokáže, je možno přistoupit k další fázi terapie, kterou lze označit jako mikční trénink. Jeho základem je vedení mikčního kalen­dáře pacientem, který tak získá velmi přesnou informaci o mikčních intervalech a porcích. Ve druhé fázi doporučujeme pa­cientům mikci „podle hodin“ – stanovíme intervaly v rozmezí 15 min až 1 hod při­měřeně podle údajů získaných z mikčního kalendáře. Cílem je, aby se pacient snažil vydržet stanovený čas nemočit. Pocity nucení na močení se snaží překonat kontrakcí svalů pánevního dna. Ve třetí fázi pak nabádáme pacienty k vědomému prodlužování intervalů mezi močením za občasného vedení mikční karty, která umožňuje kontrolu dosažených výsledků.

Řada studií dokázala lepší efektivitu farmakoterapie v kombinaci s mikčním tré­ninkem oproti farmakoterapii samotné [5].

Farmakoterapie

Farmakoterapie je nejrozšířenější a nej­účinnější metodou léčby OAB. Podle současných poznatků působí anticho­linergika především blokádou muskarinových receptorů urotelu a suburoteliálních myofibroblastů, čímž snižují uvol­ňování acetylcholinu z uroteliálních buněk, a následně tak ovlivňují aktivaci aferentních nervových struktur. To může též vysvětlovat, proč anticholinergika v tera­peu­tických dávkách jen minimálně ovlivňují kontraktilitu detruzoru [6].

Oxybutynin působí primárně na muskatrinové receptory subtypů M1, M2 a M3 a kromě toho má i přímé spasmoly­tické účinky na buňky detruzoru.

Po perorálním podání je oxybutynin v žaludku velmi dobře absorbován, následuje však extenzivní „first-pass“ metabolizmus v játrech, při kterém je metabolizován z více než 90 % na aktivní N-desthyl-oxybutynin. Maximálních plazmatických koncentrací je dosahováno po cca 2 hod, biologický poločas je rovněž asi 2 hod, ale se širokou interindividuální variabilitou. Oxybutynin je hydrofilní, a proto prostupuje hematoencefalickou bariérou, což může mít za následek nežádoucí účinky na centrální nervový systém.

Největší metaanalýzu uveřejnil v roce 1998 Thüroff, který sumarizuje výsledky 15 randomizovaných multicentrických studií. Při léčbě oxybutyninem bylo dosa­ženo 52% redukce výskytu epizod urgentní inkontinence, počet mikcí za 24 hod se snížil o 33 %. Subjektivní zlepšení svého stavu udávalo 74 % (61–100 %) pacientů.

Problémem oxybutyninu je vysoká míra výskytu nežádoucích účinků. Thüroff ve výše citované metaanalýze uvádí výskyt nežádoucích účinků až 70 % (17–93 %). Nejčastějším a také nejhůře snášeným vedlejším účinkem je sucho v ústech, které vede až 25 % pacientů k ukončení léčby [7].

Dávkování oxybutyninu je 2–3 × 5 mg, ale zejména u geriatrických pacientů je s ohledem na možné kognitivní ovlivnění a další nežádoucí účinky mnohdy výhodné začít dávkou 1–2 × 2,5 mg a nejvýhodnější je dávku individuálně titrovat.

Další novou možností před nedávnem registrovanou i u nás je oxybutynin ve formě náplasti pro transdermální podání. Oxybutynin v náplasti obsahuje 3,9 mg účinné látky, což je dostatečné pro udržení trvalého transportu pro interval dávkování každé tři až čtyři dny. Oxybutynin je transportován intaktní kůží do systémové cirkulace pasivní difuzí. Výhodou je eliminace hepatálního metabolizmu, čímž se snižuje možnost interakce s dalšími léky. Účinnost transdermálního a perorálního oxybutini­nu je shodná, výskyt suchosti v ústech byl významně nižší u skupiny léčené transdermální formou. Nevýhodou transdermálního podání je iritace kůže v místě na­le­pení popisovaná až u 17 % pacientů [8].

Propiverin je terciální amin s kombinovaným anticholinergním a lokálně anestetickým účinkem. In vitro byl prokázán vliv propiverinu jak na acetylcholinem indukovanou svalovou kontrakci (anticholinergní/neurotropní efekt), tak svalovou kontrakci indukovanou KCl (spasmolytický/ muskulotropní efekt) [9].

Velmi rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu, jeho biologická do­stup­nost je asi 40 % a maximálních sérových hladin dosahuje již za 2,3 hod. Propiverin je vylučován hlavně hepatálním metabolizmem, degradační poločas je asi 15 hod.

Z klinického hlediska má propiverin poměrně vysokou efektivitu, subjektivního zlepšení symptomatologie je dosahováno až u 77 % pacientů. Je uváděn 33% pokles frekvence močení, 65% pokles frekvence epizod denní inkontinence a 60% pokles nykturií. Z nežádoucích účinků je popiso­vána v 45 % většinou lehká hyposalivace, v 15 % poruchy akomodace a v 23 % zvýšená únava [10].

Jünemann srovnával „head to head“ propiverin s tolterodinem s prodlouženým uvolňováním a dospěl k závěru, že oba preparáty mají shodnou efektivitu i bez­pečnostní profil [11].

K dispozici jsou tablety 5 a 15 mg, běžné dávkování je 2 × 15 mg.

Trospium se od ostatních anticholi­nergik liší zejména strukturou molekuly – jedná se o kvartérní amin. Má vysokou afinitu k periferním muskarinovým receptorům typu M1 a M3, v menší míře pak i k receptorům typu M2. Dalším rozdílem oproti ostatním anticholiner­gi­kům je fakt, že se na metabolizmu trospia nepodílí cytochrom P450, což snižuje pravdě­po­dobnost lékových interakcí.

Výhodou je malá liposolubilita, a tudíž i velmi omezený přestup přes hematoencefalickou bariéru. K tomu přispívá i pozitivní elektrický náboj molekuly. Z kli­nického hlediska to znamená zejména malý výskyt nežádoucích účinků na cent­rál­ní nervový systém a malou míru ovlivnění kognitivních funkcí.

Objektivně to prokázal například Pietzko, který studoval EEG dobrovolníků užívajících trospium [12].

Herberg ve své studii neprokázal jakýkoliv vliv trospia na vizuální orientaci, bdělost, koordinaci pohybů a reakční čas při stresové zátěži, resp. vliv trospia byl stejný jako vliv placeba [13]. Z těchto důvodů se doporučuje podávání trospia v léčbě OAB u seniorů a geriatrických pacientů.

V posledních deseti letech bylo publikováno asi 20 klinických studií zkoumajících účinky trospia dle různých protokolů u více než 10 000 pacientů.

Největší metaanalýzu post-marke­tin­gových studií publikoval Madersbacher [14]. U 4 022 pacientů léčených trospiem v dávce 2 × 20 mg po dobu čtyř týdnů pozoroval odeznění frekvencí u 51 %, signifikantní zlepšení nykturií u 41 %. U 78 % pacientů došlo k vymizení epizod urgentní inkontinence.

Dávkování se řídí závažností symptomů, u nás nejběžnější je dávka 45 mg denně, ale dle klinického obrazu lze dávku zvýšit na 90 mg, eventuálně až na 135 mg/den.

Trospium lze díky odlišné struktuře a vlastnostem kombinovat s ostatními anticholinergiky (terciárními aminy) s cílem dosáhnout většího klinického efektu při zachování vysoké bezpečnosti.

Tolterodin je terciární amin, který má vysokou afinitu k muskarinovým receptorům močového měchýře, selektivita k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů nebyla zatím prokázána. Tolterodin je metabolizován first-pass metabolizmem v játrech za přítomnosti cytochromu P450, eliminován je zejména renální sekrecí (77 %).

Tolterodin je registrován v klasické formě s bezprostředním uvolňováním (IR – intermediate release) a ve formě s pro­dlou­ženým uvolňováním (SR – slow relea­se). Prodloužené uvolňování zajišťuje stabilní sérové hladiny aktivních metabolitů, což umožňuje dávkování jedenkrát denně. V současné době je ale již místo toltero­dinu stále častěji užíván fesoterodin. Fesoterodin je po perorálním podání rychle hydrolyticky štěpen nespecifickými esterázami na aktivní metabolit – 5-hydro­xy­methyl-tolterodin, jehož biologická do­stupnost je 52 %. Je minimálně prostupný hematoencefalickou bariérou. V plazmě je do­saženo maximální koncentrace za 5 hod. Podává se v dávce 4–8 mg jeden­krát denně.

Ve studiích II. fáze byla prokázána vysoká účinnost fesoterodinu proti pla­cebu ve všech sledovaných doménách [15].

Chapple srovnával Fesoterodin 8 mg s tolterodinem 4 mg se závěrem, že obě látky účinně potlačují symptomy OAB, ale fesoterodine dosáhl lepších výsledků v redukci počtu epizod inkontinence, nárůstu mikčního objemu a nárůstu počtu kontinentních dnů. Ve skupině pacientů léčených fesoterodinem rovněž zaznamenal signifikantně větší zlepšení parametrů dotazníků kvality života [16].

Přímé srovnávací head-head studie s dalšími moderními selektivními anticholinergiky dosud nejsou k dispozici.

Solifenacin se vyznačuje výhodnými farmakologickými vlastnostmi, zejména vysokou selektivní afinitou k M3 receptorům detruzoru [17]. Po perorálním podání se solifenacin velmi dobře absorbuje, jeho celková biologická dostupnost činí až 90 %. Absorpce není ovlivněna současným příjmem potravy, věkem ani pohlavím. Maximálních sérových hladin je dosahováno cca 3–8 hod po podání. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu 45–68 hod jsou sérové hladiny velmi stabilní i při podávání jedenkrát denně.

Podle Chappleovy analýzy čtyř velkých multicentrických studií provedených na více než 2 800 pacientech bylo dosaženo u pacientů léčených solifenacinem v dávce 5 mg/den redukce epizod urgence o 66,1 %, redukce epizod inkontinence o 100 %, redukce frekvence mikcí o 19,4 %. Mikční objem se zvýšil o 19 %. Poprvé byla též zaznamenána statisticky významná redukce počtu nykturií, a to o 36,4 %. Ve 29 % případů z těch pacientů, kteří na počátku studie udávali urgence, tyto po třech měsících léčby zcela odezněly, v 51 % případů z těch pacientů, kteří na počátku udávali inkontinenci, se již tato po třech měsících léčby nevyskytovala. Ve všech parametrech solifenacin statisticky vysoce signifikantně převýšil placebo.

Rovněž z hlediska bezpečnosti byly dosaženy pozoruhodné výsledky. Léčbu v důsledku nežádoucích účinků předčasně ukončilo 2,8 % pacientů léčených solifenacinem v dávce 5 mg denně, což je dokonce méně než ve skupině léčené placebem (4,4 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří sucho v ústech, obstipace a rozmazané vidění [18].

Doporučuje se zahajovat léčbu dávkou 5 mg jedenkrát denně, v případě potřeby lze dávkování zvýšit na 10 mg. K dispozici jsou tablety s obsahem 5 a 10 mg solifencinu.

Další možnosti terapie OAB

V případech, kdy výše uvedená terapie nevede k úspěchu, je na místě zvažovat další možnosti, jako je instilační terapie, neurostimulace, aplikace botulinumto­xi­nu, případně chirurgická terapie. Všechny tyto metody by se však měly koncentrovat na pracovištích, která jsou materiál-ně i personálně dostatečně vybavena a specializována na komplexní diagnos-tiku a terapii dysfunkcí dolních cest močových.

ZÁVĚR

I přes současný rozsah našich znalostí o patofyziologii hyperaktivního měchýře a relativně širokou paletu léčebných mož­ností nelze považovat problém hyperaktivního měchýře za vyřešený. Naopak lze vzhledem k jeho vysoké prevalenci předpokládat, že se bude zájem na tuto oblast koncentrovat do budoucna v ještě větší míře.

MUDr. Jan Krhut, Ph.D.
Urologické oddělení FN
Ostrava – Poruba
jan.krhut@fnspo.cz