Role botulotoxinu při léčbě dysfunkce dolních cest močových u pacientů s roztroušenou sklerózou

Súhrn

Dysfunkce dolních cest močových (LUT) je častou poruchou u pacientů trpících roztroušenou sklerózou (MS). Vzhledem k tomu, že tito pacienti vyžadují speciální péči, představuje jejich hospitalizace i léčba výzvu pro celý lékařský tým. V průběhu choroby jsou pacientům nabízeny nejrůznější strategie pro léčbu inkontinence a detruzoro-sfinkterické dyssynergie (DSD). Podstata léčby spočívá v aplikaci antimuskarinik v kombinaci s čistou intermitentní selfkatetrizací (CISC). Nemáme však k dispozici žádné důkazy o alternativních strategiích, jejichž cílem by bylo zlepšení vyprazdňovací funkce močového měchýře. Tuto pro­blematiku je nutné podrobit zkoumání v klinických studiích. Botulotoxin-A (BonT-A) se běžně užívá pro léčbu urologických poruch u pacientů s MS. Bylo prokázáno, že tato látka je účinná při léčbě hyperaktivního detruzoru neurogenního původu (NDO) i DSD. Tento přehledový článek hodnotí roli BonT-A při léčbě dysfunkce močového měchýře a svěrače u pacientů s MS, s důrazem na incidenci a manifestaci onemocnění a způsob aplikace BonT-A.

Klíčová slova:
roztroušená skleróza, botulotoxin, hyperaktivita detruzoru neurogenního původu, detruzoro-sfinkterická dyssynergie

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Roztroušená skleróza (MS) představuje nejčastější zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), pro niž je typický vznik plaku demyelinizací bílé hmoty CNS. Jedná se o chronické onemocnění vyznačující se řadou symptomů, které významně omezují pracovní činnost pacienta, jeho každodenní aktivity i kvalitu života (QoL). Řada symptomů není vzhledem k nedostatečné pozornosti na straně lékaře i pacienta léčena (např. únava nebo bolest). Řada preparátů pro léčbu MS je off-label, a není tedy pacientovi dostupná [1]. Prevalence MS závisí na geografické poloze a rase, nejvyšší prevalence byla zaznamenána u bělochů v mírném pásmu. V Evropě a severní Americe činí preva-lence 1/800 osob, roční incidence činí 2–10/100 000 [2]. První neurologické symptomy se obvykle projeví mezi 20. a 50. rokem života. Manifestace symptomů ve vyšším věku (> 40 let) může být spojena s vyšším rizikem progrese one­mocnění [3]. U žen se tato choroba vyskytuje 2–4krát častěji než u mužů [4].

Symptomy dolních cest močových

Dysfunkce LUT je častou poruchou u pa­cientů s MS. Dysfunkce LUT může vý­znamně narušovat QoL pacienta a dále zhoršovat již existující omezení způsobená neurologickým onemocněním [5–9]. Až u 75 % pacientů s MS dojde v průběhu jejich choroby ke vzniku komplikací s mo­čovým měchýřem [5,8,9]. Při diagnosti­kování onemocnění je u 10 % pacientů již přítomna porucha detruzoru a sfinkteru.

Porucha LUT se obvykle u pacientů s MS projevuje jednou z následujících forem:

• Dysfunkce močového měchýře v dů-sledku NDO. Tato porucha se obvykle projevuje následujícími symptomy: urgence, močová frekvence a/nebo nutkavá inkontinence (dráždivé symp­tomy) s prevalencí 37–99 % [10,11].
• Dysfunkce svěrače v důsledku DSD. Převládají obstrukční symptomy [12], které se vyskytují u 34–79 % pacientů, ve 25 % případů vedou k chronické močové retenci [10,11].
• Smíšená dysfunkce (NDO a DSD). U pa­cientů jsou přítomny dráždivé i ob­strukční symptomy. Tato porucha se může vyskytovat až u 59 % mužů a 51 % žen [13].

Formy dysfunkce LUT u pacientů s MS

1. hyperaktivita detruzoru neurogenního původu (NDO)
2. dysfunkce svěrače (DSD)
3. smíšená dysfunkce (NDO a DSD)

BOTULOTOXIN

V poslední době se objevují stále nové důkazy prokazující terapeutickou účinnost neurotoxinu botulinu (BonT-A) při léčbě různých druhů dysfunkce močové trubice a močového měchýře [14]. V současné době jsou k dispozici různé formy botulotoxinu (BTX). Toxin existuje ve dvou různých sérotyopech: typ A (botulinum toxin-A) a typ B (botulinum toxin-B). BTX-A je nejčastěji k dispozici ve formě následujících dvou preparátů: Botox^® a Dysport^®. Co je třeba zdůraznit – stejná dávka obou preparátů není ekvivalentní [1].

Většina studií testuje účinnost Botoxu^®. Druhé místo zaujímá preparát Dysport^®, jehož aplikace však byla schválena pouze v několika státech. Užívání preparátu Xeomin^® bylo schváleno pouze v Ně­mecku. Jediná v současné době dostupná forma botulotoxinu B byla schválena téměř výhradně pro léčbu spastické torticollis. Aplikace tohoto preparátu je vyhrazena pouze pro pacienty, u nichž došlo ke vzniku protilátek neutralizujících účinek BonT-A [15].

Mechanizmus účinku BonT-A

Účinek botulotoxinů spočívá v inhibici uvolňování acetylcholinázy (Ach) v presynaptickém zakončení cholinergního nervu, a tedy současně v inhibici kontrakcí příčně pruhované a hladké svaloviny. Toxiny jsou syntetizovány jako jednořetězcové poly­peptidy o molekulární hmotnosti přibližně 150 kD. Rodičovský řetězec se pak štěpí na aktivní dvojřetězcovou polypetidovou formu, která je tvořena řetězcem o vysoké molekulární hmotnosti (přibližně 100 kD), který je prostřednictvím disulfidického můstku (= SS vazba) navázán na řetězec o nízké molekulární hmotnosti (přibližně 50 kD) s atomem zinku [16].

Toxin vyvolává paralýzu v následujících čtyřech fázích: (i) vazbou řetězce toxinu o vysoké molekulární hmotnosti na neiden­tifikovaný receptor nervového zakončení, (ii) internalizací toxinu v rámci nervového zakončení, (iii) translokací řetězce o nízké molekulární hmotnosti do cytosolu a (iv) in­hibicí uvolňování neurotransmiteru. Uvolňování neurotransmiteru zahrnuje trans­port (závislý na ATP) vezikul z cyto­solu do cytoplazmatické membrány. Ukot­vení vezikul vyžaduje interakci cytoplazmy, vezikul a cílových membránových proteinů, tj. proteinů SNARE (= membrá­nový receptor SNAP). BTX-A štěpí trans­lo­kační protein SNAP-25, a tak zabraňuje sloučení vezikul a plazmatické membrány [16].

Indikace BonT-A u pacientů s MS

Detruzoro-sfinkterická dyssynergie

Injekční aplikace BonT-A do močové trubice byla poprvé užita při léčbě neurogenní DSD [17–23] u pacientů s nejrůznějšími neurologickými poruchami jako např. traumatické poranění míchy (SCI) a MS. Za těchto okolností se BonT-A užívá s cílem zlepšit mikční funkci nebo usnadnit provádění čisté intermitentní katetrizace (CIC). Injekční aplikace BonT-A do zevního uretrálního svěrače (EUS) vyvolává relaxaci svaloviny, jež pravděpodobně snižuje odpor v močové trubici, a zlepšuje tak močení. [24].

Hyperaktivita detruzoru neurogenního původu

Bylo prokázáno, že BonT-A účinně snižuje tlak detruzoru během fazických mimovolních kontrakcí a během močení u pacientů s NDO i idiopatickou hyperaktivitou detruzoru (IDO), čímž zvětšuje jímací kapacitu močového měchýře [25,26]. Tento účinek svědčí o efektu BonT-A na motorické zásobení detruzoru.

Rovněž bylo prokázáno, že BonT-A po­tlačuje aktivitu aferentních nervů pro­střednictvím inhibice uvolňování neurotransmiterů, jako jsou substance P a CGRP (protein regulující gen pro kalcitonin), ze senzorických nervových zakončení [27,28]. Zdá se tedy vysoce pravděpodobné, že kromě přímého účinku na motorické zásobení detruzoru moduluje BonT-A rovněž vnitřní reflexy v močovém měchýři pro­střednictvím několikanásobného účinku na senzorické dráhy.

Techniky aplikace Botoxu

Injekční aplikace do zevního svěrače

BonT-A se obvykle aplikuje do močového svěrače pod elektromyografickou (EMG) nebo cystoskopickou navigací.

• Technika s užitím EMG spočívá v lo­kalizaci EUS pomocí EMG jehly. U mužů se jehla obvykle zavádí do perineálního raphe ve stejné vzdálenosti od skrota i anu. Jehlu směřujeme k apexu prostaty, jenž nahmatáme skrze rektum [23]. U žen se provádí EMG uretrálního svěrače [29]. Stejný typ jehly je zaveden jednou mediálně nebo dvakrát paramediálně do přední poševní stěny pod střední část močové trubice, přibližně 2 cm proximálně od meatu.
  U pacientů obou pohlaví se lze ujistit o správném zavedení hrotu jehly do EUS na základě typické tonické aktivity EUS nebo reflexní aktivity vyvolané při zmáčknutí glandu či klitorisu (bulbo-kavernózní reflex). Studie s užitím MRI prokazují, že aplikace pomocí EMG navigace umožňuje přesně a specificky cílit EUS [30]. Mezi aplikací jedné injekce mediálně a dvou injekcí paramediálně do obou hemisfinkterů nebyl prokázán žádný rozdíl.
• Injekce pod cystoskopickou navigací se zavádí pod přímou zrakovou kontrolou, kdy je endoskopická jehla zavedena rigidním nebo flexibilním endoskopem. Obvykle se užívá rigidní endoskop u žen a flexibilní cystoskop u mužů. Provádí se 2–4 vpichy do svěrače na pozici 12., 3., 6. a nebo 9. hodiny na ciferníku. Jehlu je nutné zavést hlouběji (1 cm) než při aplikaci „bulking“ látky, abychom toxin aplikovali přímo do svaloviny a nikoli do suburoteliálního prostoru [31].

Účinek obou technik se zdá být s ohledem na denervaci EUS a kvalitu vyprázdnění močového měchýře srovnatelný [19,23]. Volba techniky závisí na zkuše­nosti a preferenci lékaře.

Dávkování

Dávkování BonT-A do EUS je následující: 80–100 IU Botoxu nebo 150–250 IU Dysportu v závislosti na indikaci a lékaři. Dávka se obvykle ředí ve 2 nebo 4 ml 0,9% fyziologického roztoku. Obě techniky se obvykle provádí ambulantně v lokální anestezii (10 ml lidokainového gelu injikovaného do močové trubice 10 min před aplikací toxinu). U pacientů s poraněním míchy nad T6 je vzhledem k riziku auto­nomní dysreflexie nutné během procedury monitorovat krevní tlak.

Injekční aplikace do močového měchýře (obr. 1)

Techniky injekční aplikace

Injekční aplikace do močového měchýře nebyla dosud standardizována. Při léčbě NDO se BonT-A aplikuje pomocí rigidního cystoskopu [32]. Při tzv. „Dasgupta“ technice se zavádí ultratenká jehla flexibilním cystoskopem v lokální anestezii. Jednot­livé vpichy jsou pravidelně rozprostřeny po stěně močového měchýře (vyjma trigona). Výkon je rychlý a pacienty dobře snášen [33,34].

Dávkování a počet injekcí

Klasicky se botulotoxin aplikuje do 30 ob­lastí podél stěny močového měchýře, trigonum je vynecháno. Toxin je rozpuštěn v 30 ml 0,9% fyziologického roztoku. 30 injekcí (každá po 1 ml) se aplikuje intramuskulárně podél celé stěny močového měchýře (vyjma trigona) do hloubky 3–5 mm. Rozsáhlejší aplikace toxinu do močového měchýře byla spojena s lepším výsledkem a déletrvajícím efektem, ovšem za cenu vzniku mikční dysfunkce [35]. Počet vpichů závisí rovněž na koncentraci roztoku a užité dávce. Studie prokazující účinnost Botoxu při léčbě NDO užívaly dávku Botoxu 10 U/ml/vpich. Schurch et al [26] při srovnání aplikace dvou dávek BonT-A (200 a 300 U Botoxu) do detruzoru v rámci léčby NDO neprokázali mezi oběma protokoly žádný rozdíl. V jiné studii Smith a Chancellor prokázali, že aplikace Botoxu do sliznice prostřednictvím 10 vpi­chů je stejně účinná (v rámci léčby hyperaktivity detruzoru) jako aplikace prostřednictvím 30 vpichů [36].

Léčba pacientů trpících roztroušenou sklerózou představuje pro urology sku­tečný oříšek. Vzhledem k tomu, že u těchto pacientů je obvykle přítomen velký objem postmikční reziduální moči (PVR), povede léčba pomocí 300 U toxinu pravdě­-po­dobně k dalšímu zvětšení PVR nebo močové retenci, jež bude vyžadovat CIC nebo zavedení katétru, což obvykle není u pacientů s MS, kteří jsou ještě v ambulantní péči a jsou schopni vymočit většinu objemu močového měchýře, žádoucí. V ne­dávné době bylo prokázáno, že aplikace 100 U navozuje úlevu primárních symptomů hyperaktivního močového měchýře (OAB) bez vzniku močové retence a signifikantního zvětšení PVR. Nemáme dosud žádný důkaz, že by pro efektivní léčbu OABS u pacientů trpících MS byla nutná aplikace 300 U toxinu. Léčba je obvykle zahájena aplikací menší dávky, kterou lze v případě nutnosti zvýšit, raději než podávat od počátku vysokou dávku toxinu.

Technika pro aplikaci injekce

• Injekce do zevního uretrálního svěrače
  
  • aplikace pomocí EMG
  • aplikace pomocí cystoskopie
    
    Obě techniky jsou srovnatelné, volba tech­niky závisí na zkušenosti a preferenci lékaře.
• Injekce do detruzoru
  
  • cystoskopie s užitím rigidního cystoskopu (upřednostňovaná volba u žen)
  • cystoskopie s užitím flexibilního cysto­skopu (upřednostňovaná volba u mužů)

Výsledky injekční aplikace botulotoxinu u pacientů s MS 

Detruzoro-sfinkterická dyssynergie

Poprvé byl botulotoxin typu A (BonT-A) v urologii využit při léčbě detruzoro-sfink­terické dyssynergie neurogenního původu (DSD) u kvadruplegiků [37].

Účinek BonT-A při léčbě neurogenní DSD byl prokázán u dvou různých populací pacientů: kvadruplegiků, kteří nemohou provádět self-katetrizaci, a pacientů s MS obou pohlaví [24]. U pacientů s roztroušenou sklerózou však má DSD obvykle jiný charakter (i důsledky) než u pacientů s poraněním míchy. Změny v horních cestách močových a úplná močová retence se vyskytují pouze u malého procenta pa­cientů. Nejčastější komplikací spojenou s DSD je recidivující infekce močových cest [38], jež limituje použití terapií s mo­dulací imunitního systému, zhoršuje symptomy MS i symptomy hyperaktivního močového měchýře, jež se často vyskytují u pacientů s MS [38].

Cíl aplikace BonT-A do USS u pacientů s roztroušenou sklerózou spočívá v dosta­tečném snížení odporu v močové trubici, jenž zamezí vzniku chronické retence/ /močové stáze/zvýšení hladiny PVR, aniž by vyvolala vznik stresové inkontinence. Potenciální benefit BonT-A oproti čisté intermitentní katetrizaci u pacientů s MS spočívá v tom, že narušení kognitivních funkcí ani zrakové postižení a zhoršená manuální zručnost nejsou překážkou indikaci této léčby. Pacienti s MS mají rovněž jiná očekávání od léčby DSD a tera­pie je zaměřena na jiné cíle než u pacientů s kvadruplegickým postižením [24].

Toxin lze aplikovat do zevního močo­vého svěrače samostatně [31,37,39–47] nebo v kombinaci s aplikací do detruzoru [47–50]. Největší zkušenosti byly zaznamenány při léčbě pacientů s DSD neurogenního původu. Botox se aplikuje v dávce v rozmezí 50–200 U; standardně bylo užito 100 U ve 4 ml fyziologického roztoku [37,40,41,47–49].

Hyperaktivita detruzoru neurogenního původu

Řada studií popisuje zmírnění symptomů NDO při aplikaci BonT-A [25,26,31,33, 51–56]. Nejčastěji byla užita dávka 300 U Botoxu. Navzdory nejednotnému designu studií většina z nich zaznamenala při aplikaci jediné injekce toxinu významné zlepšení nejrůznějších výsledných parametrů: pokles počtu epizod inkontinence, zvětšení maximální cystometrické kapa­city a zvýšení maximálního tlaku detruzoru. Úči­nek jediné aplikace toxinu přetrval prů­měrně po 8 měsíců (rozmezí: 12–36 týdnů).

Autoři prospektivní studie z jednoho centra zahrnující 16 pacientů, kteří podstoupili aplikaci 300 U BTX do močového měchýře a svaloviny zevního svěrače, prokázali, že aplikace BTX do detruzoru účinně zmírňuje symptomy DO rezistentní na medikamentózní léčbu. Jednou z komplikací této léčby však nadále zůstává hromadění reziduální moči, na což je nutné pacienta upozornit.

Jiná prospektivní, open-label studie z jediného centra testující účinnost aplikace 300 U Botoxu u pacientů s MS prokázala významné snížení počtu epizod inkontinence a zmírnění urgence, frek­vence močení během dne i nykturie a signifikantní zlepšení funkce močového měchýře (prokázáno pomocí urodynamic­kého vyšetření) a rovněž trvalé zlepšení ve všech doménách kvality života. Tento efekt přetrval průměrně po dobu 9,7 mě­síců. Při opakované terapii bylo dosaženo srovnatelných výsledků [54]. Ehren et al hodnotí efekt jediné injekce (500 U) Dysportu na možnost snížení dávky perorální medikace, komplianci močového měchýře, kontinenci a kvalitu života v randomizované, dvojitě zaslepené a place­bem kontrolované studii zahrnující pa­cienty trpící inkontinencí v důsledku neuro-genní DO (včetně pacientů s MS) [27]. Výsledky studie ukazují, že tato léčba umožňuje snížit dávku perorální medikamentózní léčby, snižuje vysoký tlak detruzoru i frekvenci příhod úniku moči.

Kombinace DSD a NDO

Kombinace těchto dvou poruch předsta­vuje pro urology skutečný oříšek, neboť samotná aplikace Botoxu do detruzoru zhoršuje kontraktilitu močového měchýře, a tím zvyšuje pravděpodobnost vzniku močové retence. Pouze minimum studií prokazujících zlepšení výsledků hodnotí kombinaci injekční aplikace toxinu do detruzoru i svěrače s cílem předejít CIC [48,49].

Další indikace

Další indikace pro aplikaci BTX v rámci léčby močových symptomů u pacientů s MS zahrnují injekci BTX do detruzoru pro vyhnutí se zavádění katétru u pacientů s neurogenní DO. Jedna studie prokázala, že BTX představuje velmi účinnou a bez­pečnou modalitu pro tuto indikaci [57].

Doporučení

1. Vhodnost užívání BTA pro léčbu DSD u pacientů s neurogenní poruchou lze podpořit pomocí důkazů úrovně 1C. Před tím, než bude možné stanovit doporučení; je však nutné dále hodnotit klinickou roli této modality [58].
2. V případě aplikace toxinu do svěrače se doporučuje aplikovat 100 U Botoxu v 4ml roztoku (stupeň doporučení C) [58].
3. Léčbu NDO pomocí 300 U Botoxu nebo 500 U Dysportu lze doporučit na zá­kladě důkazů úrovně 1b [59].
4. Užití BonT-A pro léčbu refrakterního NDO u pacientů ochotných používat SCIC lze hodnotit stupněm doporučení A.
5. Opakovaná aplikace toxinu je rovněž účinná (stupeň doporučení B) [58].

ZÁVĚR

Bylo prokázáno, že injekční aplikace BTA je bezpečná, tato strategie však nebyla dosud hodnocena speciálně u pacientů s MS. Jedním z potenciálních vedlejších účinků BTA (zejména při aplikaci vyšších dávek) je únava. Únava související s MS může představovat závažný problém a kom­plikovat pacientovy aktivity v běž­ném životě i zaměstnání.

Dalším významným vedlejším účinkem BTA (závisejícím na velikosti dávky) je zvý­šená incidence močové retence. Doporu­čuje se tedy léčbu zahájit nižší dávkou (100–200 U) a v případě absence odpo­vědi dávku zvyšovat. V případě kombinace symptomů DSD a NDO je situace kompli­kovanější a riziko močové retence vyšší.

Jacques Corcos, MD

Wally Mahfouz, MD

Department of Urology

Jewish General Hospital

3755 Côte Sainte-Catherine

Montreal, QC H3T 1E2, Canada

jcorcos@uro.jgh.mcgill.ca

wallymahfouz77@gmail.com