Jaký prospěch přináší denosumab (XGEVA^®) pacientům s kostními metastázami solidních nádorů?

Souhrn

Mezi nádory často metastazující do kostí patří karcinom prostaty, ledviny a močového měchýře. Doposud byly lékem volby u těchto pacientů bisfosfonáty vyznačující se rozdílnou účinností, indikací, způsobem podání i toxicitou. Pro léčbu kostní nádorové choroby je nyní nově k dispozici humánní monoklonální protilátka denosumab s odlišným mechanizmem účinku, bezpečnostním profilem i způsobem podání. V přímém srovnání s kyselinou zoledronovou prokázal denosumab superioritu v oddálení doby do první komplikace kostních metastáz (SRE – skeletal related events) u pacientů s karcinomem prostaty, karcinomem prsu a u ostatních solidních nádorů. Příznivý bezpečnostní profil umožňuje podání i u těch pacientů, u kterých jsou bisfosfonáty kontraindikovány nebo u nichž bylo nutné dávky redukovat.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, komplikace kostních metastáz (SRE), denosumab, bolest, kvalita života

Úvod

Kostní metastázy představují pro pacienty s maligním onemocněním značnou zátěž. Z urologických pacientů jsou v tomto směru nejvíce postiženi pacienti s karcinomem prostaty, u nichž jsou metastázy zaznamenány v kostech v 70 % případů. Menší, ale přesto významnou měrou jsou postiženi i pacienti s dalšími urologickými malignitami: incidence kostních metastáz u karcinomu ledvin se udává kolem ­20–25 %, u karcinomu močového měchýře až 40 %. Kostní metastázy mohou být asymptomatické, ale většina se postupem času manifestuje výraznou bolestivostí vyžadující ozáření a analgetickou léčbu, patologickými frakturami vedoucími k nutnosti chirurgického zákroku a v nejhorším případě k míšní nebo kořenové kompresi s důsledky z toho vyplývajícími. Všechny tyto komplikace výrazně zasahují do života pacientů a v mnoha případech znamenají ztrátu mobility a s ní spojené omezení nebo úplnou ztrátu soběstačnosti. Medián přežití se u pacientů s karcinomem prostaty diseminovaným do skeletu pohybuje kolem 53 měsíců [1]. Je tedy zřejmé, že současně s tím, jak nové léky přinášejí pacientům naději na delší přežití, vystupuje do popředí nutnost zaměřit se při jejich léčbě na zajištění co nejlepší kvality života.

Nezastupitelnou roli mají při péči o pacienty s kostními metastázami léky ovlivňující metabolizmus kostí (BMA – bone modifying agents). BMA jsou indikovány při zjištění metastáz bez ohledu na přítomnost symptomů. Jejich význam spočívá v oddálení vzniku kostních komplikací, tzv. SRE (z angl. skeletal related events). Bylo prokázáno, že přítomnost jedné SRE zvyšuje riziko následných kostních komplikací [2]. V retrospektivní analýze pacientů s kostními metastázami v důsledku karcinomu prsu (n = 1 130) nebo karcinomu prostaty (n = 640) byla nalezena souvislost mezi patologickou frakturou a vyšším rizikem úmrtí pacientů (HR = 1,56; p = 0,006) [3].

BMA zahrnují kromě bisfosfonátů (klodronát, pamidronát, ibandronát a kyselina zoledronová) nově i monoklonální protilátku denosumab, která se od skupiny bisfosfonátů liší mechanizmem účinku, účinností, způsobem aplikace i spektrem nežádoucích účinků. Shrnutí účinnostních a bezpečnostních informací o denosumabu je předmětem tohoto sdělení.

Mechanizmus účinku

Denosumab je 100% humánní monoklonální protilátka proti RANKL (ligandu receptoru aktivujícího nukleární faktor kappa B). Vazba denosumabu na RANKL je analogická působení osteoprotegerinu, který se v organizmu fyziologicky vyskytuje. Svou vazbou na receptor RANK brání aktivaci osteoklastů a následné osteoresorpci, která prohlubuje bludný kruh kostní destrukce spolu s růstem nádoru v důsledku vzájemného působení nádorových buněk a buněk mikroprostředí kostní dřeně [4]. Vzhledem k tomu, že receptory RANK se vyskytují nejen na zralých osteoklastech, ale i na jejich prekurzorech, brání denosumab nejen aktivaci a prodlouženému přežívání zralých osteoklastů, ale i vzniku jejich nezralých prekurzorů. Tím se zásadně liší od mechanizmu účinku bisfosfonátů, které vedou inhibicí FPP (farnesyldifosfát syntetázy) k apoptóze pouze zralých osteoklastů.

Klinická účinnost denosumabu

Účinnost denosumabu v prevenci komplikací kostních metastáz byla ověřena ve třech prospektivních randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných klinických hodnoceních fáze III s aktivním komparátorem (kyselinou zoledronovou) se shodným designem, který umožnil následnou integrovanou analýzu zahrnující 5 723 pacientů [5]. Jednotlivé studie se lišily spektrem diagnóz: Stopeck et al publikovali studii fáze III s 2 046 pacientkami s karcinomem prsu [6], ve studii Fizaziho et al byla porovnávána účinnost denosumabu oproti kyselině zoledronové u 1 901 nemocných s karcinomem prostaty generalizovaným do kostí [7] a v další studii (Henry et al) byli zařazeni pacienti se solidními nádory (kromě karcinomu prsu a prostaty) nebo mnohočetným myelomem (n = 1 776) [8]. Primárním sledovaným ukazatelem všech tří studií byla doba do první SRE, sekundárním cílem byla doba do první a další SRE (mnohočetná analýza událostí). Ve studii srovnávající účinnost denosumabu a kyseliny zoledronové u pacientů s karcinomem prostaty prokázal denosumab vyšší účinnost při sledování doby do první SRE (medián doby do první SRE byl 20,7 měsíce u nemocných léčených denosumabem v porovnání s mediánem této doby 17,1 měsíce u nemocných léčených kyselinou zoledronovou [HR 0,82; 95% CI 0,71–0,95; p = 0,008 pro stanovení superiority]).

Podobně byl superiorní výsledek dosažen v integrované analýze všech tří studií. V ní oddálil denosumab vznik některé z komplikací kostních metastáz o 8,2 měsíce ve srovnání s nejúčinnějším bisfosfonátem kyselinou zoledronovou (HR 0,83; 95% CI 0,76–0,90; p = 0,0001), což představuje 17% snížení rizika první SRE. Rozdíl byl statisticky signifikantní bez ohledu na přítomnost/nepřítomnost prevalentní SRE u pacientů. V rameni s denosumabem bylo zaznamenáno celkem 1 360 SRE, zatímco v rameni s kyselinou zoledronovou 1 628; rozdíl byl statisticky signifikantní. Redukce rizika byla konzistentní napříč různými typy nádorů a činila 18 % u pacientů s karcinomem prostaty (HR 0,82; 95% CI 0,71–0,95; p = 0,008 pro superioritu), 18 % u pacientek s karcinomem prsu (HR 0,82; 95% CI ­0,71–0,95; p = 0,01 pro superioritu) a 19 % u pacientů s ostatními solidními nádory (HR 0,81; 95% CI ­0,68–0,96; p = 0,034 pro superioritu) [9]. Ve všech studiích byl denosumab podáván v dávce 120 mg subkutánně každé čtyři týdny a kyselina zoledronová 4 mg intravenózně v 15minutové infuzi každé čtyři týdny.

Celkové přežití a doba do progrese byly ve všech studiích podobné v obou ramenech. Zajímavé byly analýzy podskupiny pacientů s karcinomem plic. U 702 pacien­tů s nemalobuněčným karcinomem plic bylo podání denosumabu spojeno s významným prodloužením celkového přežití (poměr rizik [HR] při 95 % CI byl 0,78 [95% CI ­0,65–­0,94] p = 0,01) [10]. Výsledek vyžaduje potvrzení v prospektivní randomizované studii.

Ve všech studiích byl porovnáván vliv denosumabu na paliaci a oddálení bolesti ve srovnání s kyselinou zoledronovou. U pacientů s kostními metastázami se v průběhu progrese onemocnění objeví bolest často nereagující na léčbu. K jejímu vzniku může přispívat zvýšená aktivita osteo­klastů současně se zvýšenou kyselostí mikroprostředí kostní dřeně. Účinnější inhibice osteoklastické kostní resorpce je pravděpodobným podkladem pro vyšší účinnost denosumabu v oddálení bolesti nebo jejího zhoršení ve srovnání s bisfosfonáty [11]. Největší přínos představuje denosumab pro pacienty bez bolesti nebo jen s mírnou bolestí: u nich došlo k progresi bolesti v nižším procentu případů v průběhu celé studie ve srovnání s pacienty léčenými kyselinou zoledronovou [12]. Podobně bylo nutné přejít na léčbu silnými opiáty u nižšího procenta pacientů léčených denosumabem než u pacientů léčených zoledronátem. Pomocí dotazníku BPI-SF (brief pain inventory – short form) byla sledována míra, v jaké bolest narušovala běžný život pacientů, jejich náladu a spánek. V tomto parametru dosahoval denosumab konzistentně lepší výsledky ve srovnání s kyselinou zoledronovou. Podobné výsledky vyplynuly i z integrované analýzy tří registračních studií, která ukázala 2měsíční rozdíl ve prospěch denosumabu v oddálení progrese bolesti u pa­cientů, kteří do studie vstupovali bez bolesti nebo jen s mírnou bolestí (198 vs 143 dny; HR 0,83 [95% CI: ­0,76–0,92] p = 0,0002) [13].

Bezpečnostní profil

Denosumab nabízí pacientům příznivý bezpečnostní profil. Data z integrované analýzy potvrdila o 57 % nižší četnost reakcí akutní fáze ve srovnání s kyselinou zoledronovou: vedle dominantní horečky zahrnovaly bolest kostí, kloubů a zad, astenii, únavu, sníženou chuť k jídlu a chřipkové příznaky. Vyskytují se nejčastěji při prvním podání a často vedou k odmítání další medikace ze strany pacienta.

Výskyt osteonekrózy čelisti (ONJ) byl podobný v obou ramenech s numericky vyšší četností v rameni s denosumabem (1,3 % vs 1,8 %); rozdíl nedosáhl statistické signi­fikance. U nemocných s denosumabem se osteonekróza čelisti zhojila častěji a za kratší dobu než u nemocných, kteří byli léčeni bisfosfonáty. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ měla většina (81 % v obou léčených skupinách) pacientů v anamnéze extrakci zubu, špatnou hygienu dutiny ústní nebo používání zubních náhrad. Většina pa­cientů byla navíc aktuálně nebo předtím léčena chemo­terapií. Je-li to možné, neměli by tito pacienti vzhledem k závažnosti ONJ po dobu léčby podstupovat invazivní stomatologické zákroky. Při léčbě přípravkem XGEVA^® je třeba pečlivě dbát na dobrou hygienu dutiny ústní. Pacienti, u kterých při léčbě přípravkem XGEVA^® vznikne podezření na ONJ nebo se rozvine ONJ, by měli být ošetřeni stomatologem nebo stomatochirurgem. U těchto pacientů může po rozsáhlejším stomatochirurgickém výkonu dojít k exacerbaci tohoto onemocnění.

V rameni s denosumabem se častěji vyskytovala hypokalcemie (9,6 % oproti 5 %). Vyšší incidence ve srovnání s bisfos­fonáty byla očekávána vzhledem k vyšší antiresorpční účinnosti denosumabu. Před zahájením léčby denosumabem je proto důležité upravit preexistující hypokalcémii. Ta se nejčastěji objevuje během prvních šest měsíců podávání přípravku. Hypokalcemií jsou více ohroženi pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo pacienti dialyzovaní. U těchto pacientů se doporučuje monitorovat hladinu vápníku. Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, by měli užívat alespoň 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně.

Na rozdíl od bisfosfonátů není denosumab vylučován ledvinami, ale je degradován buňkami retikuloendotelového systému. Při jeho podání není požadováno monitorování renálních funkcí ani úprava dávek v závislosti na clearance kreatininu. To je přínosem u pacientů léčených nefrotoxickou chemoterapií nebo u starších pacientů, např. s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, u kterých je renální dysfunkce způsobená obstrukcí močových cest poměrně častá. Ve studii srovnávající účinnost subkutánního denosumabu s účinností intravenózně podávané kyseliny zoledronové byly podle SPC přípravku Zometa předepsány úpravy dávky intravenózního přípravku při renální insuficienci. V rameni se zoledronátem došlo u 22 % pacientů k redukci dávky a u 15 % pacientů bylo nutné v průběhu studie dávku vynechat v důsledku vzestupu sérového kreatininu, zatímco v rameni s denosumabem nebyly vzhledem k farmakokinetice přípravku úpravy dávek nutné.

Bezpečnost denosumabu byla stanovena i v plánované 2leté extenzi studií s pacienty s kostními metastázami karcinomu prostaty. S účastí v tomto nezaslepeném sledování souhlasilo 87 % pacientů randomizovaných do jedné z větví původní studie. Nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály oproti pilotní studii u pacientů léčených denosumabem po bisfosfonátu, ani u pa­cientů léčených celou dobu monoklonální protilátkou. Výskyt nežádoucích příhod v obou ramenech byl srovnatelný [14]. Sledovány byly výkonnostní stav pacientů, bolest a užívání analgetik. Výkonnostní stav byl zlepšen nebo zůstal nezměněn u 83 %, resp. 74 % pacientů a jen malá část pacien­tů přešla na léčbu bolesti silnými opiáty. Celkové přežití pacientů mezi rameny se nelišilo (denosumab/denosumab: m0S = 19,4 měs; zoledronát/denosumab: m0S = 19,3 měs).

Závěr

Denosumab podávaný subkutánně jednou za čtyři týdny představuje účinnou prevenci komplikací kostních metastáz solidních nádorů. Prokázal superioritu v přímém srovnání s kyselinou zoledronovou, příznivý bezpečnostní profil nevyžadující monitorování renálních funkcí a méně reakcí akutní fáze.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.

Urologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

dpacik@fnbrno.cz