Citikolin v neuroprotekci a neuroregeneraci – od výzkumu do klinické praxe

Dátum publikácie: 26. 1. 2021

Úvod

Prodlužování průměrné délky života staví medicínu před problémy související se zvýšeným výskytem nemocí vyššího věku. Velmi významně jsou zde zastoupena zvláště onemocnění centrální nervové soustavy (CNS). Subjektivní potíže spojené s těmito chorobami výrazně snižují kvalitu života pacienta.

Neuroprotekce je strategie působení proti biochemickým a molekulárním jevům, jež mohou vyústit k poškození nervové buňky v důsledku akutně vzniklých poruch zdraví nebo chronických neurodegenerativních chorob. Rozvoj biomedicíny, molekulární biologie a genetiky umožňuje zkoumat některé nové metody léčby, které se zaměřují na prevenci buněčné smrti (apoptózy), a postupně je zavádět do klinické praxe. Výrazné postavení v těchto trendech je připisováno citikolinu.

Význam citikolinu

Citikolin (cytidin-5’-difosfocholin; CDP-cholin) je biogenní látka, která se významně uplatňuje jako prekurzor tvorby fosfatidylcholinu, jednoho z nejdůležitějších membránových fosfolipidů, a také jako zdroj cholinu pro tvorbu acetylcholinu. Dostatečné množství této látky je proto potřebné pro udržení správné skladby buněčných membrán a tvorbu neurotransmiterů v CNS. Navíc pozitivně působí na složky vnitřní membrány mitochondrií udržováním žádoucí hladiny sfingomyelinu a kardiolipinu a také facilituje syntézu glutathionu. Jakožto významný zdroj cholinu citikolin omezuje hydrolýzu fosfolipidů a cholinergní odumírání neuronů. Cholin může být metabolizován na nejdůležitější endogenní antioxidant v mozku – glutathion.

Díky těmto vlastnostem je citikolin intenzivně studován jako slibný terapeutický prostředek při neurodegenerativních chorobách. Pozitivně působí na strukturu a funkci mozkových buněk a pomáhá zmírňovat klinické příznaky zhoršení kognitivních funkcí. Na molekulární úrovni inhibuje ukládání amyloidů, zlepšuje dopaminergní a cholinergní přenos a prokrvení mozkových tkání. U některých očních chorob, například glaukomu, ischemické neuropatie zrakového nervu nebo tupozrakosti, je přítomná neurodegenerativní složka, a proto použití citikolinu v léčbě těchto stavů přináší pozitivní výsledky.

Využití citikolinu v klinické praxi

Neurologie, psychiatrie, geriatrie

Velmi důležitou oblast psychiky tvoří kognitivní funkce, tedy paměť, myšlení, orientace, schopnost koncentrace, řeč.

U pacientů s mírnou kognitivní poruchou dominují především výpadky paměti hodnocené jako výraznější, než by odpovídalo věkovému průměru, a na rozdíl od běžné stařecké zapomětlivosti zjevné i pro okolí nemocného. Pacienti jsou sice obvykle soběstační, ale mají zvýšené riziko přechodu do demence, respektive její progrese.

Jako syndrom demence se označuje výrazná porucha kognitivních funkcí spojená s různými dalšími patologickými projevy, např. poruchami chování či sociální interakce. Charakteristická je snížená soběstačnost. Vzhledem ke stárnutí populace celkový výskyt vzrůstá.

Bezprostředním důvodem poruch kognitivních funkcí je zhoršení činnosti mozkové kůry, které může mít různé příčiny. Ty lze rozdělit na patologické procesy primárně postihující mozkové buňky (neurodegenerativní choroby) a procesy postihující tyto buňky sekundárně, na základě poruch cévního zásobení mozku (vaskulární typ demence). K významným neurodegenerativním chorobám patří Alzheimerova a Parkinsonova nemoc.

Demence

Pří Alzheimerově nemoci (AN) se v mozkových buňkách ve zvýšené míře tvoří bílkovina beta-amyloid. Dochází k poruše metabolismu neuronů a narušuje se funkce buněčných synapsí s následným zhoršením výživy neuronů a apoptózou.

Druhou skupinou kognitivních poruch jsou již výše zmíněné vaskulární demence, kdy postižení mozkových buněk vzniká na základě různých cévních onemocnění, které vedou k ischémii mozku. Vaskulární faktory významně urychlují rozvoj demence u pacientů s již probíhajícím neurodegenerativním onemocněním.

Současné možnosti léčby kognitivních poruch jsou relativně omezené. Důležitá je prevence a léčba mozkových příhod, respektive sledování nebo terapeutické řešení všech rizikových faktorů, např. hypertenze. Užitek přináší i podpůrná a symptomatická léčba paměti a dalších kognitivních funkcí. Terapii je třeba zahájit včas, než dojde k zániku většího množství neuronů.

Pro zlepšení kognitivních funkcí se používají především různá léčiva řazená mezi kognitiva a nootropika, která pozitivně ovlivňují metabolismus mozkových buněk, chrání je a zlepšují jejich funkci. Mezi nootropika s neuroprotektivními účinky patří i citikolin (2, 3). jeho dlouhodobé podávání oddaluje a signifikantně zlepšuje poruchy paměti, přičemž výraznější efekt lze očekávat po aplikaci vyšších dávek (> 2000 mg) (1).

V léčbě AN a demence, respektive při zpomalování její progrese, se ukazuje jako účinnější podávání inhibitorů acetylcholinesterázy v kombinaci s citikolinem než používání jednotlivých látek v monoterapii (8, 4).

Citikolin působí proti hypoperfuzi mozku u osob se senilní demencí i cerebrovaskulárním onemocněním, stabilizuje imunitní funkce a zlepšuje mentální stav nemocného. Na zlepšení se podílí cholinergní působení a vliv cytokinů (1).

Parkinsonova nemoc

U Parkinsonovy nemoci (PN) monoterapie citikolinem zlepšuje rigiditu a bradykinezi, přispívá ke zlepšení řečových schopností, chůze, držení těla, hbitosti a omezení tremoru (1).

V léčbě PN má významné postavení levodopa, její dlouhodobé užívání však bývá provázeno progresivním poklesem účinnosti léčby a rozvojem dyskineze a dalších nežádoucích účinků. Citikolin má schopnost kompenzovat snížení dávky levodopy a snížit tak výskyt nežádoucích účinků.

Cévní mozkové příhody

Citikolin signifikantně zlepšuje sebevědomí a neurologický status u pacientů po akutní cévní mozkové příhodě.

Léčba citikolinem představuje vhodný doplněk rehabilitačního programu, jehož cílem je zlepšení pohybové aktivity u hemiplegických pacientů. Vyšší dávka je účinnější, rehabilitace rychlejší. Vzhledem k účinnosti a bezpečnosti podávání citikolinu a k širokému spektru jeho neuroprotektivního působení by měl být integrován do protokolu rehabilitace po akutních mozkových příhodách.

Trvalé a progresivní zlepšení po léčbě citikolinem bylo pozorováno při paměťových testech a sledování emočních parametrů a chování, avšak nikoli u starších pacientů s chronickými nemocemi CNS (1).

Traumata hlavy

Poranění mozku snižuje tvorbu fosfolipidů, které tvoří součást buněčných membrán, s následným intracelulárním hromaděním vody a rozvojem cytotoxického edému s možným poškozením hematoencefalické bariéry. Příznivé působení citikolinu při úrazech hlavy a otřesu mozku je sledováno několik let. Citikolin zlepšuje motorické, kognitivní a mentální symptomy projevující se po poranění hlavy lépe než samotná konvenční terapie, je pozorován i trend zkrácení doby trvání hospitalizace. Rovněž zkracuje dobu trvání kómatu a incidenci a závažnost duševního a pohybového deficitu ve spojení s traumatem hlavy. Jako další benefity lze uvést zlepšení rozpoznávací paměti a snížení incidence bolestí hlavy, závratí a tinnitu (1).

Další neurologické a psychiatrické problémy

Citikolin jeví potenciál zlepšit stav u pacientů léčících se s depresí a je popsán příznivý efekt jeho použití v kombinaci s galantaminem u schizofrenie (1).

Předpokládá se i další možné příznivé působení citikolinu, například eventuální zlepšení stavu při neurologických poruchách, k jejichž manifestaci došlo v důsledku infekce (17), a také při remyelinizaci, například u pacientů s roztroušenou sklerózou (18).

Dávkování a bezpečnost

Tento lék se dobře vstřebává a lze jej indikovat ve výhodné perorální formě, účinná terapeutická dávka se pak pohybuje mezi 500 a 2000 mg denně. Výsledky klinických studií a toxikologických měření dokládají jeho bezpečnost pro použití jak u dospělých, tak i u dětských pacientů (3, 6, 9).

Oftalmologie

Glaukom

Glaukomy jsou definovány jako neuropatie charakterizované úbytkem sítnicových gangliových buněk, strukturálními změnami zrakového nervu, degenerativními změnami v corpus geniculatum laterale a zrakovém kortexu s následnými typickými funkčními poruchami zraku. U velkého počtu pacientů onemocnění progreduje i přes aktuální možnosti konzervativní nebo chirurgické léčby. Jednou z příčin progrese je nedostatek neurotrofinů. Akutně nebo chronicky zvýšený nitrooční tlak může vést k blokádě axonálního transportu neurotrofinů v papile zrakového nervu. Dále se může projevit toxicita způsobená glutamátem. Tyto procesy vedou k apoptóze buněk. Z důvodu analogie s jinými neurodegenerativními chorobami bývají i u glaukomu indikovány neuroprotektivní strategie.

Významné jsou klinické studie, které u glaukomu zkoumaly účinek neurotroficky působícího citikolinu při parenterální nebo perorální aplikaci: Hodnocení krátkodobého i dlouhodobého působení citikolinu jako doplňkové terapie ke standardní hypotenzní léčbě glaukomu jednak potvrdilo, že jeho intramuskulární podávání vede ke zlepšení zrakových funkcí (sledovaných ERG, VEP a perimetrií). Avšak perorálním citikolinem podávaným v režimu 500 mg 1–2× denně bylo dosaženo výsledků ekvivalentních s intramuskulární aplikací (1). Vzhledem k potřebě dlouhodobé léčby je perorální cesta podávání mnohem výhodnější.

Citikolin lze použít také lokálně ve formě očních kapek, a to v koncentraci 2 %. Aplikovaný topicky signifikantně zlepšuje zrakové evokované potenciály (měření bioelektrické aktivity zrakového kortexu jako odpovědi na zrakové stimuly) a parametry pattern elektroretinogramu (PERG; využívaný při hodnocení funkční integrity vnitřních vrstev sítnice) a má potenciál zlepšovat funkce sítnice a zrakového kortexu u glaukomatiků. Toto zlepšení je připisováno dopaminergní aktivitě citikolinu (12).

Jak ukazují výsledky 3leté randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, aplikace lokálně působících citikolinových kapek jako doplňku ke standardní léčbě snižující nitrooční tlak může zpomalit progresi onemocnění v případech, kdy k ní dochází i při normotenzi. Po randomizaci do 2 ramen podstupovali pacienti v jedné skupině léčbu nitroočního tlaku a lokální terapii citikolinem; ve druhé sice dostávali namísto citikolinu placebo, ale léčba nitroočního tlaku u nich byla intenzivnější. Navzdory intenzivnější léčbě nitroočního tlaku v placebové skupině došlo v citikolinovém rameni k menší ztrátě zorného pole (v MD HFA 24–2 o 47 % a v MD HFA 10–2 o 81 %) a bylo pozorováno signifikantně (o 38 %) menší ztenčení vrstvy sítnicových nervových vláken (14).

Neuroprotektivní působení citikolinu v perorální formě u primárního glaukomu s otevřeným úhlem bylo prokázáno v 9měsíční dvojitě zaslepené studii. Výzkumníci zjistili zlepšení parametrů PERG a tloušťky vrstvy sítnicových nervových vláken (při použití morfologické zobrazovací techniky GDx) (10).

Vliv perorálního citikolinu na klinicky lépe dostupné parametry později doplnily dvě 2leté otevřené studie. V první, observační, bylo po přidání perorálního citikolinu pozorováno zpomalení progrese změn v zorném poli u pacientů s výraznou progresí onemocnění i při dobré kontrole nitroočního tlaku (15). V novější studii zahrnující kontrolní skupinu se při podávání citikolinu za 2 roky výrazně zpomalil očekávaný úbytek tloušťky vrstvy sítnicových nervových vláken a gangliových buněk (vyšetření OCT: citikolin –2,9 µm vs. kontrola –18,5 µm) (15) a výrazně méně zhoršil parametr mean deviation (vyšetření automatickou prahovou perimetrií: citikolin –0,8 dB vs. kontrola –2,9 dB) (16).

Povzbuzením syntézy fosfatidylcholinu a dalších buněčných membránových fosfolipidů citikolin brání procesu apoptózy neuronů u glaukomu, a působí tedy neuroprotektivně.

Tupozrakost

U tupozrakosti (amblyopie) citikolin zlepšuje zrakovou ostrost stimulací neurotransmiterů a neuromodulátorů, posiluje retinální a postretinální zrakové dráhy stimulací dopaminergních systémů. Bylo prokázáno, že zlepšuje kontrastní citlivost, výsledky měření zrakových evokovaných potenciálů a také podporuje účinek jednostranné okluze.

U dětí s okluzí pomohl citikolin podávaný perorálně po dobu 30 dnů udržet zrakovou ostrost získanou po okluzi po dobu 90 dnů, zatímco ve skupině bez citikolinu průběžně docházelo k významnému zhoršení. Signifikantní zlepšení zrakové ostrosti u amblyopie bylo dosaženo ve skupině léčených okluzí v kombinaci s podáváním citikolinu oproti skupině léčených pouze okluzí (1, 6). Přidání perorálního citikolinu k léčbě cholinem při použití Bangerterova filtru u amblyopie zlepšuje nález v porovnání s léčbou bez citikolinu (9).

Ve státech Evropské unie zatím ovšem citikolin není schválený k použití u dětí.

Ischemická neuropatie optiku (NAION)

Citikolin je prospěšný rovněž v léčbě ischemických neuropatií zrakového nervu. Perorální podávání po dobu 60 dnů významně zlepšilo zrakovou ostrost, elektroretinogram na strukturované podněty i zrakové evokované potenciály (1).

Při sledování pacientů s NAION, kterou lze v podstatě chápat i jako humánní model rychlé degenerace sítnicových gangliových buněk, bylo zjištěno pozitivní působení citikolinu z hlediska funkčního (zmírnění změn v zorném poli) i morfologického (stabilizace nebo zlepšení parametrů vrstvy sítnicových nervových vláken) (13).

Neuroregenerace rohovky

Citikolin ve formě očních kapek může hrát významnou úlohu v urychlení reinervace rohovky, například v rychlejším návratu korneální senzitivity po laserovém refrakčním zákroku (LASIK) (11). Uplatňuje se také v ochraně endotelu rohovky (5).

Rovněž byl pozorován neuroregenerativní účinek lokální aplikace kombinace citikolinu s vitaminem B₁₂ (oční kapky OMK-2; v Česku dosud nejsou k dispozici), příznivě ovlivňující morfologické a funkční vlastnosti rohovkových nervů u diabetiků (7).

Závěr

Ačkoli citikolin není zcela nová molekula, stále probíhá řada studií sledujících jeho působení v různých aplikacích, a to se zajímavými výsledky.

Informace o dostupnosti přípravků s citikolinem v ČR

Neurotidine

Tato potravina pro zvláštní lékařské účely (PZLÚ), založená na citikolinu, je určena jako dietní výživa pro pacienty s glaukomem s farmakologicky léčeným a stabilizovaným nitroočním tlakem a progresivní ztrátou zorného pole.

Ve studiích léčby glaukomu jsou používány obvyklé denní dávky 500 mg (10 ml), maximální doporučená denní dávka 1000 mg (4× 5 ml). Kód SÚKL 0217399, roztok per os, 250 ml.

Omk-1

Jedná se o zdravotnický prostředek třídy II-a, oční roztok obsahující 2 % citikolinu a 0,2 % kyseliny hyaluronové o vysoké molekulové hmotnosti. Díky příznivému vlivu na strukturu gangliových buněk sítnice je určen jako přídatná terapie k léčbě snižující nitrooční tlak u pacientů s glaukomem.

Ve studiích s glaukomem i po zákroku LASIK byla do oka aplikována 1 kapka 3× denně.

MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO
Oční klinika 1. LF UK a ÚVN – VoFN Praha

---