Kombinace ACE inhibitorů a sartanů - kdy je doporučena?

Dátum publikácie: 1. 1. 2016

Souhrn

ACE-inhibitory i sartany jsou v současné době velmi často používány jak v léčbě arteriální hypertenze, tak i ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, chronických onemocnění ledvin a diabetu mellitu. V léčbě arteriální hypertenze vede současné podávání ACE-inhibitoru a sartanu k mírně výraznějšímu poklesu krevního tlaku, ale protože neovlivňuje výskyt kardiovaskulárních příhod a vede k častějšímu výskytu komplikací, není již v současné době doporučováno. Z podobných důvodů by ACE-inhibitorem a sartanem současně neměli být léčeni pacienti s ischemickou chorobou srdeční a nefropatií. V léčbě srdečního selhání se od duální inhibice systému renin–angiotenzin–aldosteron rovněž ustupuje, ale stále je podání sartanu v kombinaci s ACE-inhibitorem a betablokátorem indikováno u symptomatických pacientů s dysfunkcí levé komory při intoleranci antagonistů mineralokortikoidního receptoru.

Úvod

Systém renin–angiotenzin–aldosteron (RAAS) je hormonální systém, který reguluje krevní tlak a rovnováhu tekutin v organismu. Při poklesu průtoku krve ledvinami dochází v  juxtaglomerulárních buňkách ledvin k sekreci reninu do oběhu, který katalyzuje přeměnu angiotenzinogenu na angiotenzin I. Působením angiotenzin konvertujícího enzymu dochází k jeho další přeměně na angiotenzin II, který má vazokonstrikční účinky a stimuluje sekreci aldosteronu vedoucí k retenci sodíku ledvinami.

Podávání ACE-inhibitorů (ACE-I) snižuje tvorbu angiotenzinu II a vede k vazodilataci a poklesu krevního tlaku. Angiotenzin II však může vznikat i alternativními cestami, nezávislými na ACE (chymáza, katepsin G apod.). Proto byla vyvinuta třída blokátorů receptorů AT1 pro angiotenzin II (dále sartany). Obě třídy mají v současnosti velmi bohatou evidenci v léčbě kardiovaskulárních chorob a jsou široce používány jak v léčbě arteriální hypertenze, tak i ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, chronických onemocnění ledvin, diabetu mellitu 2. typu s orgánovým postižením a také v dalších indikacích.

Kombinace obou skupin, ACE-I a sartanů, by měla teoreticky vést ke kompletnější blokádě RAAS a tím potenciálně více chránit pacienty před případnými nežádoucími účinky jeho nadměrné aktivace, přítomné u řady kardiovaskulárních chorob. Teoretické předpoklady však někdy v praxi selhávají… Pojďme se nyní podrobněji podívat, zda a u kterých z výše zmíněných onemocnění je kombinace ACE-I a sartanů vhodná a doporučená.

Arteriální hypertenze

ACE-inhibitory i sartany patří mezi 5 základních skupin antihypertenziv používaných v monoterapii i kombinační léčbě hypertenze. Jejich kombinace vedla v řadě klinických studií a metaanalýz k výraznějšímu poklesu krevního tlaku (TK) než monoterapie ACE-I nebo sartanem.

V jedné z prvních studií Aziziho a kol. vedlo podávání kombinace 50 mg losartanu s 10 mg enalaprilu denně po dobu 6 týdnů k výraznějšímu poklesu krevního tlaku v ambulanci o 2,5/3,2 mm Hg oproti monoterapii losartanem a o 4,1/4,0 mm Hg oproti monoterapii enalaprilem (statisticky významný byl pouze rozdíl v diastolických tlacích). Odpovídající aditivní účinky kombinace na snížení průměrného 24hodinového TK nebyly statisticky významné ani oproti losartanu (1,8/1,5 mm Hg), ani oproti enalaprilu (3,9/1,8 mm Hg; 1).

Stergiou a kol. pozorovali po 6týdenním užívání kombinace valsartanu s benazeprilem významný pokles průměrného 24hodinového TK o 6,8/4,9 mm Hg oproti monoterapii benazeprilem (2).

Ve studii AMAZE byli pacienti s neuspokojivě kompenzovanou arteriální hypertenzí na monoterapii 20 mg lisinoprilu randomizováni buď k navýšení lisinoprilu na 40 mg denně, nebo přidání candesartanu v dávce 16 nebo 32 mg denně. U obou větví došlo po navýšení léčby k poklesu tlaku, který byl statisticky významně (o 3,1/1,7 mm Hg) větší u kombinace lisinopril + candesartan (3).

Metaanalýza Doultona a kol. potvrdila, že kombinace ACE-I a sartanu vede k významně většímu poklesu ambulantního tlaku než monoterapie ACE-I (o 4,7/3,0 mm Hg) i než monoterapie sartanem (o 3,8/2,69 mm Hg). Autoři však upozornili na skutečnost, že v řadě studií zahrnutých do metaanalýzy byly používány submaximální dávky nebo krátkodobě působící ACE-I byly podávány pouze 1× denně. Pokud byly podávány vyšší dávky nebo dlouhodobě působící ACE-I, nebyl pozorován aditivní efekt sartanů na pokles TK (4). Proteinurie byla kombinační léčbou snižována výrazněji než monoterapií, a to bez závislosti na výši krevního tlaku. Autoři metaanalýzy také zdůraznili skutečnost, že žádná z provedených studií neměla dostatečnou velikost ani trvání k posouzení potenciálních nežádoucích účinků.

Využití duální blokády systému renin–angiotenzin (RAS) se proto nabízelo u rezistentní hypertenze u pacientů, u kterých se nedaří dosáhnout cílového TK trojkombinací antihypertenziv obsahující diuretikum. Alvarezová a kol. zjistili, že po 12 týdnech léčby vedla duální inhibice RAAS (přidání ACE-I k již podávanému sartanu nebo sartanu k ACE-I) k poklesu TK v ordinaci o 12,9/2,2 mm Hg a při 24hodinovém ambulantním monitorování o 7,1/3,4 mm Hg (23). Následně se pacienti opět vrátili ke kombinační léčbě s jedním inhibitorem RAS a po měsíci byl do terapie přidán spironolakton v dávce 25 mg, případně posléze titrovaný výše. Přidání spironolaktonu mělo mnohem výraznější aditivní efekt a vedlo k poklesu TK o 32,2/10,9 mm Hg v ordinaci a o 20,8/7,8 mm Hg při ambulantním monitorování (23). V léčbě pacientů s rezistentní hypertenzí je tedy mnohem účinnější přidat spironolakton ke kombinaci antihypertenziv obsahující ACE-I nebo sartan než podávat duální blokádu RAS.

Potvrzuje to i randomizovaná studie francouzských autorů u rezistentních hypertoniků užívajících trojkombinaci (irbesartan, hydrochlorothiazid a amlodipin), ve které byly testovány dvě léčebné strategie: „sekvenční blokáda nefronu“ postupným přidáváním spironolaktonu, furosemidu a amiloridu a „sekvenční blokáda systému renin–angiotenzin“ postupným přidáním ramiprilu a bisoprololu (24). Po 12 týdnech léčby bylo ve větvi se sekvenční blokádou nefronu dosaženo významně nižšího TK (o 10/4 mm Hg) a u významně větší části pacientů došlo k dosažení cílového krevního tlaku (58 % vs. 20 %; 24).

Zůstávala nezodpovězena otázka, zda tyto mírné redukce krevního tlaku kombinací ACE-I a sartanu povedou k pozitivnímu ovlivnění kardiovaskulárních příhod. Odpověď přinesla studie ONTARGET, ve které byla podávána kombinace 80 mg telmisartanu s 10 mg ramiprilu denně pacientům po prodělané kardiovaskulární příhodě nebo diabetikům s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Hypertenzi mělo 69 % pacientů zařazených do studie, a to poměrně dobře kompenzovanou: průměrný vstupní TK byl 142/82 mm Hg. Kombinace telmisartanu s ramiprilem nevedla i přes výraznější redukci tlaku (oproti ramiprilu o 3,4/2,0 mm Hg a oproti telmisartanu o 2,4/1,3 mm Hg) ke snížení výskytu kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu, CMP a srdečního selhání oproti monoterapiím těmito léky. Naopak při ní byl pozorován častější výskyt hypotenze (4,8 % vs. 1,7 %), průjmu, hyperkalémie nad 5,5 mmol/l (5,7 % vs. 3,3 %) a renální insuficience (1,1 % vs. 0,7 %) v porovnání s monoterapií ramiprilem (5).

Nová doporučení ESH/ESC pro léčbu hypertenze z roku 2013 proto současné podávání ACE-inhibitorů a sartanů hypertonikům nedoporučují (6).

Otázkou zůstává využití duální blokády RAAS u rezistentní hypertenze. Alvarezová a kol. zjistili, že po 12 týdnech léčby vedla duální inhibice RAAS (přidání ACE-I k již podávanému sartanu nebo sartanu k ACE-I) k poklesu TK v ordinaci o 12,9/2,2 mm Hg a při 24hodinovém ambulantním monitorování o 7,1/3,4 mm Hg. Následně se pacienti opět vrátili ke kombinační léčbě s jedním inhibitorem RAAS a po měsíci byl do terapie přidán spironolakton v dávce 25 mg, případně posléze v titrované výši. Přidání spironolaktonu mělo mnohem výraznější aditivní efekt a vedlo k poklesu TK o 32,2/10,9 mm Hg v ordinaci a 20,8/7,8 mm Hg při ambulantním monitorování (7). Ačkoliv by tedy u pacienta s rezistentní hypertenzí nemuselo být vzhledem k výše uvedenému účinku podávání duální blokády RAAS považováno za chybu, mnohem účinnějším postupem je přidání spironolaktonu ke kombinaci antihypertenziv obsahující buď ACE-I, nebo sartan.

Ischemická choroba srdeční

Zásadní informace o účincích kombinace ACE-I a sartanu u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nám přinesla již výše zmíněná studie ONTARGET. Anamnézu ICHS v této studii mělo 75 % pacientů, anamnézu infarktu myokardu 49 % pacientů. Duální inhibice RAAS nevedla k pozitivnímu ovlivnění kardiovaskulární morbidity ani mortality (5).

Studie VALIANT srovnávala léčbu captoprilem, valsartanem nebo kombinací obou u pacientů s akutním infarktem myokardu a dysfunkcí levé komory. Téměř tři čtvrtiny pacientů zařazených do studie měly projevy srdečního selhání (třída II–IV dle Killipa), průměrná EF LK byla 35 %, průměrný vstupní TK 123/72 mm Hg (6). Nebyl zjištěn žádný rozdíl v ovlivnění mortality, recidivy infarktu myokardu ani hospitalizace pro srdeční selhání mezi skupinami léčenými kombinací captoprilu s valsartanem a jednotlivými monoterapiemi (8). Kombinační léčba vedla oproti monoterapii captoprilem k častějšímu výskytu nežádoucích účinků vedoucích k vysazení terapie, zejména hypotenze a renální insuficience (8).

Podávání kombinace ACE-I a sartanu pacientům po infarktu myokardu ani u stabilní ischemické choroby srdeční tedy není doporučováno.

Srdeční selhání

Ve studii Val-HeFT byli pacienti se srdečním selháním třídy NYHA II–IV a v tehdejší době „optimální“ farmakoterapií srdečního selhání randomizováni k užívání valsartanu v dávce 2× 160 mg denně nebo placeba. ACE-I užívalo 93 % pacientů, zatímco betablokátory pouze 35 %. Celková mortalita v obou skupinách se po 27 měsících léčby nelišila, ale pacienti užívající valsartan měli významně méně hospitalizací pro srdeční selhání (13,8 % vs. 18,2 %, p < 0,001; 9). V analýze podskupin byl benefit přidání valsartanu k ACE-I pozorován pouze u pacientů neužívajících betablokátor, zatímco při současném užívání kombinace ACE-I + sartan + betablokátor byla mortalita významně zvýšena (9).

Studie CHARM-Added prokázala benefit přidání candesartanu s cílovou dávkou 32 mg denně pacientům se srdečním selháním NYHA II–IV užívajícím ACE-inhibitor. Byla významně snížena jak kardiovaskulární úmrtnost (o 17 %, p = 0,021), tak i počet rehospitalizací pro srdeční selhání (o 17 %, p = 0,018; 10). Betablokátory v této studii užívalo 55 % pacientů, spironolakton 17 % a benefit candesartanu byl srovnatelný i u pacientů užívajících současně s ACE-I a sartanem také betablokátor a spironolakton (11).

Duální inhibice RAAS současným podáváním enalaprilu s candesartanem ve studii RESOLVD u pacientů s chronickým srdečním selháním více zabraňovala remodelaci a nárůstům objemu levé komory oproti jednotlivým monoterapiím a vedla kromě výraznějšího poklesu TK také k vyššímu vzestupu ejekční frakce (12).

Následná metaanalýza výše zmíněných 3 studií a studie VALIANT ale prokázala, že kombinace ACE-I a sartanu u srdečního selhání je rovněž spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků (13). Oproti monoterapii ACE-I byl u duální blokády RAAS zvýšen výskyt hyperkalémie (3,5 vs. 0,7 %) a symptomatické hypotenze (2,4 vs. 1,5 %), zhoršeny renální funkce se vzestupem kreatininu o více než 44,2 umol/l (3,3 vs. 1,5 %) a celkově pacienti častěji vysazovali léčbu z důvodu nežádoucích účinků (15 vs. 11 %; 13).

Starší guidelines ESC pro léčbu srdečního selhání z roku 2008 doporučovaly u pacientů se sníženou ejekční frakcí, kteří měli přes titrovanou léčbu diuretiky, ACE-I a betablokátory přetrvávající symptomy, přidat do léčby spironolakton NEBO sartan (14). V novějších doporučeních ESC z roku 2012 bylo toto schéma přehodnoceno na základě nových důkazů z klinické studie EMPHASIS-HF, ve které vedlo přidání blokátoru mineralokortikoidního receptoru eplerenonu k větší redukci morbidity než přidání sartanu ve výše uvedených studiích, a ve studiích EMPHASIS-HF a RALES (se spironolaktonem) bylo pozorováno také snížení celkové mortality (15).

V současnosti je tedy u symptomatických pacientů (NYHA II–IV) se srdečním selháním užívajících ACE-I a betablokátory doporučováno přidání antagonisty mineralokortikoidního receptoru (15). Sartany jsou u srdečního selhání s EF LK ≤ 40 % indikovány v případě intolerance ACE-inhibitorů (v kombinaci s betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru) nebo v kombinaci s ACE-I a betablokátorem při intoleranci antagonisty mineralokortikoidního receptoru (15; viz obrázek 1). 

Obrázek 1: Schéma farmakologické léčby srdečního selhání. (Upraveno dle reference 16.)

Vysvětlivky: a) Diuretika mohou být použita podle potřeby pro úlevu od příznaků a známek retence tekutin, nesnižují ale ani mortalitu, ani počet hospitalizací. b) Mělo by být titrováno k dávce založené na důkazech nebo maximální tolerované dávce. d) Není-li MRA tolerován, může být k inhibitoru ACE jako alternativa přidán ARB. e) Evropská léková agentura (EMA) odsouhlasila použití ivabradinu pro nemocné se srdeční frekvencí ≥ 75/min. Může byt také zvážen pro nemocné s kontraindikací betablokátorů nebo s jejich intolerancí.

Nefropatie

V jedné z prvních větších studií u nediabetické nefropatie (COOPERATE) zpomalovala duální inhibice RAAS losartanu s trandolaprilem ve srovnání s monoterapiemi progresi nefropatie. Pozdější statistické zhodnocení ale objevilo známky vysoce suspektní pro manipulaci s daty a statistickou analýzou (17) a studie byla editory časopisu Lancet následně stažena.

V menší studii AVOID (599 pacientů) vedlo přidání aliskirenu v dávce 150 a následně 300 mg denně ke 100 mg losartanu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a nefropatií ke snížení poměru albumin/kreatinin v moči o 20 % a autoři studie postulovali, že by aliskiren mohl mít nefroprotektivní účinky nezávislé na krevním tlaku (18). V prosinci 2011 ale byla předčasně po 18–24 měsících sledování pacientů ukončena velká morbimortalitní studie ALTITUDE s 8561 pacienty, hodnotící bezpečnost a účinnost přidání aliskirenu k ACE-I nebo sartanu v prevenci kardiovaskulárních a renálních komplikací u rizikových diabetiků 2. typu s nefropatií (proteinurií nebo albuminurií a glomerulární filtrací < 60 ml/min). Pacienti užívající aliskiren v kombinaci s ACE-I nebo sartanem měli větší výskyt renálních komplikací, hyperkalémie, hypotenze a častější výskyt cévních mozkových příhod (19).

Renální subanalýza studie ONTARGET hodnotila vliv ramiprilu, telmisartanu a jejich kombinace na renální funkce. Ačkoliv duální inhibice RAAS výrazněji snižovala proteinurii než monoterapie, měla významně (o 9 %) více renálních komplikací (kombinovaný cíl zdvojnásobení kreatininu, dialýza a úmrtí), o 24 % častější výskyt zdvojnásobení kreatininu a dialýzy a docházelo při ní k rychlejšímu poklesu glomerulární filtrace (20).

V recentně publikované studii VA NEPHRON-D nebyl u 1448 pacientů sledovaných po dobu 2,2 roku zjištěn pozitivní vliv současného podávání kombinace ACE-inhibitoru lisinoprilu s losartanem pacientům s diabetickou nefropatií na zachování renálních funkcí či mortalitu, naopak tato kombinace vedla k častějšímu výskytu komplikací (hyperkalémie a akutního renálního poškození; 21).

Guidelines KDIGO z roku 2012 pro léčbu chronických onemocnění ledvin (CKD) uvádějí, že „nejsou dostatečné důkazy k doporučení kombinace ACE-inhibitoru a sartanu k zabránění progrese CKD“ (22). Obecně lze shrnout, že ACE-inhibitor a sartan by již pacientům s nefropatií současně podávány být neměly.

---