Farmakoterapie zánětlivých onemocnění podle pohlaví − fikce, nebo realita?

Existuje mnoho nepřehlédnutelných rozdílů mezi muži a ženami, o nichž se ví, že jsou úzce spjaty s pohlavními hormony. Nové studie racionálně zdůvodňují, proč právě androgeny jsou významným faktorem, který ovlivňuje intenzitu zánětlivých procesů a účinnost protizánětlivých léčiv.

Zacíleno na leukotrieny

Z epidemiologických studií jednoznačně vyplývá, že chronická zánětlivá onemocnění, jako jsou astma, lupénka nebo revmatoidní artritida, se častěji vyskytují u žen. Proto již asi dvacet let vědci, lékaři a farmaceuti studují, jak pohlaví pacienta ovlivňuje průběh zánětlivých onemocnění. Výzkumný tým z německé Jeny společně s kolegy z Itálie, Dánska a Švédska publikovali studie, které objasňují příčiny některých rozdílů až na molekulární úrovni. Analyzovat a porovnávat zánětlivé procesy s využitím zvířecích modelů i lidských buněk z periferní krve dárců a dárkyň jim umožnila unikátní metoda – časově rozlišená fluorescenční mikroskopie s vysokým rozlišením. Svou pozornost zaměřili na mediátory zánětlivé odpovědi – leukotrieny (LT) a prostaglandiny (PG).

LT se podílejí mimo jiné na zvýšení permeability kapilár a chemotaxi imunitních buněk do místa zánětu. Zvýšené koncentrace leukotrienu B₄ (LTB₄) byly nalezeny u řady chronických zánětlivých onemocnění, kromě výše zmíněných také třeba u nespecifických střevních zánětů. Tvorba LTB₄ v leukocytech je svázána s aktivitou enzymu 5-lipoxygenázy (5-LO) za pomoci membránově vázaného proteinu aktivujícího 5-LO, tzv. FLAP (5-lipoxygenase-activating protein). Vědci po řadě experimentů došli k závěru, že mužský pohlavní hormon testosteron zasahuje do mechanismu tvorby LTB₄ tak, že blokuje vazbu mezi 5-LO a proteinem FLAP.

Rozdílná účinnost protizánětlivých látek

Tým následně demonstroval, že účinnost inhibitorů 5-LO a inhibitorů FLAP byla v animálních modelech i ex vivo lidském modelu podle očekávání významně vyšší u samic/žen než u samců/mužů. Po podání testosteronu se však rozdíly smazaly.

Rozdílná účinnost protizánětlivě působících léčiv u mužů a žen se může odrazit i v celkové úspěšnosti léčby. Autoři upozornili na dříve provedenou placebem kontrolovanou klinickou studii, ve které antagonista receptorů pro LT montelukast zmírnil symptomy astmatu u prepubertálních dívek a chlapců, ale nikoli u starších hochů v a po pubertě.

Za působení androgenů tak nejspíš dochází k oslabení vlivu LT v patofyziologii astmatu. Animální experimenty potvrzují, že potlačení funkce 5-LO vede ke zvýšení aktivity druhé větve kaskády kyseliny arachidonové, tedy tvorby PG pomocí cyklooxygenázy. 

Závěr

Na získané poznatky je třeba brát ohled při vývoji a klinickém hodnocení nových protizánětlivých léčiv. V budoucnosti se pak můžeme dočkat situace, kdy se bude v duchu personalizované medicíny vybírat lék pro „něho“ nebo pro „ni“.

(zemt)

Zdroje:

1. Pace S., Pergola C., Dehm F. et al. Androgen-mediated sex bias in the efficiency of leukotriene biosynthesis inhibitors. J Clin Invest 2017 Aug 1; 127 (8): 3167–3176, doi: 10.1172/JCI92885.
2. Pace S., Rossi A., Krauth V. et al. Sex differences in prostaglandin biosynthesis in neutrophils during acute inflammation. Sci Rep 2017 Jun 19; 7 (1): 3759, doi: 10.1038/s41598-017-03696-8.