První a jediná schválená imunoterapie vzácného agresivního karcinomu kůže

Rychle progredující onemocnění s extrémně špatnou prognózou

Karcinom z Merkelových buněk je neuroendokrinní onemocnění, které spočívá v nekontrolovatelném růstu Merkelových buněk lokalizovaných v bazálních vrstvě epidermis. Jeho malignita je podle posledních poznatků ve většině případů spojena s polyomavirem Merkelových buněk. Vzhledem připomíná namodralý či nafialovělý červený uzlík s ulceracemi, který je často zaměňován za amelanotický melanom. Obvykle se vyskytuje v místě expozice UV záření, převážně u mužů, osob se světlejší pletí, lidí starších 50 let a imunosuprimovaných pacientů (10 % všech případů). Jeho výskyt v posledních desetiletích strmě stoupá a v současnosti dosahuje 2–4 případů na 1 milion obyvatel v USA a Evropě, a dokonce až 8 případů na 1 milion obyvatel v Austrálii. Tento velmi agresivní karcinom rychle progreduje a je spojen s až dvojnásobnou letalitou oproti melanomu. 2 roky či déle přežije bez léčby pouze 26 % nemocných. Nicméně prognóza závisí jak na lokalizaci, tak i na stagingu onemocnění.

Jaké možnosti léčby máme k dispozici?

Co se týče léčby, v první řadě se přistupuje k radikální excizi tumoru s bezpečnostním lemem 2−3 cm. V případě pozitivních resekčních hranic je nutná jeho reexcize doplněná o biopsii sentinelové uzliny. V současnosti jsou dále k dispozici tyto léčebné modality:

• Adjuvantní radioterapie je cílena na místo primárního výskytu nádoru, případně na oblast regionálních drenážních uzlin.
• Indikací pro adjuvantní chemoterapii je rozsáhlé uzlinové postižení.
• Nově je v indikaci mCCC ve stadiu IV k dispozici imunoterapie avelumabem (Bavencio, Merck).

Avelumab je monoklonální protilátka, která aktivuje protinádorovou imunitní odpověď hned dvěma cestami: Jednak se svým fragmentem Fab váže na proteinový ligand PD-L1 a blokádou jeho vazby na receptor PD-1 navozuje adaptivní imunitní odpověď, jednak dokáže fragmentem Fc aktivovat NK buňky, které pracují ve prospěch vrozené imunity. Pacientům je podávána v komplexních onkologických centrech nebo na 3 specializovaných dermatovenerologických pracovištích (FNKV a VFN v Praze a FN Ostrava). 

Studie JAVELIN Merkel 200

Účinnost a bezpečnost léčby avelumabem byla prokázána na relativně velké skupině nemocných (n = 200) s mMCC v otevřené multicentrické studii fáze II JAVELIN Merkel 200. Do první kohorty (n = 88) byli zahrnuti pacienti, kteří byli předléčeni alespoň jednou linií chemoterapie, do druhé (n = 112) ti, kteří byli léčeni imunoterapií již v 1. linii. Hodnocení nádorové odpovědi probíhalo každých 6 týdnů pomocí kritérií RECIST verze 1.1. Jako primární cíl byla stanovena nejlepší potvrzená celková odpověď (kompletní odpověď, částečná odpověď, progrese onemocnění či stabilizace onemocnění) a sekundární cíle zahrnovaly délku odpovědi, čas do progrese, celkové přežití, bezpečnost, hladinu protilátek proti léčbě a farmakokinetiku.

U nově léčených probandů bylo zaznamenáno 51 % objektivních odpovědí (95% interval spolehlivosti [CI] 34,8–67,6), u předléčených 33 % (95% CI 23,3–43,8), přičemž kompletní remise dosáhlo 18 % nemocných z první kohorty a 11 % z druhé. V první kohortě dosáhlo delší než 3měsíční odpovědi na léčbu 84 % nemocných (95% CI 59–95) a delší než 6měsíční 73 % (95% CI 46–88). Příjem nových pacientů do této kohorty stále pokračuje. Ve druhé kohortě byla delší odpověď než 12 měsíců zaznamenána u 71 % probandů (95% CI 46–88) a 24 měsíců u 67 % (95% CI 46–81).

Zlepšení záchytu MCC jako aktuální výzva

Výzvu pro léčbu mMCC u nás představuje zlepšení jeho záchytu u ambulantních dermatologů a odeslání nemocných do center, kde je pacientům tato nejnovější léčba k dispozici.

(pok)

Zdroje:

1. Arenberger P. První a jediná schválená imunoterapie pro pacienty s karcinomem z Merkelových buněk. 6. dermatologický update, Česká dermatovenerologická společnost ČLS JEP. Cubex Centrum Praha, 26. února 2019.
2. D’Angelo S. P., Russell J., Lebbé C. et al. Efficacy and safety of first line avelumab treatment in patient with stage IV Merkel cell carcinoma: a preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncol 2018 Sep 1; 4 (9): e180077, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0077.
3. Del Marmol V., Lebbé C. New perspective in Merkel cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2019 Mar; 31 (2): 72–83, doi: 10.1097/CCO.0000000000000508.
4. Kaufman H. L., Russell J. S., Hamid O. et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥ 1 year of follow up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer 2018 Jan 19; 6 (1): 7,  doi: 10.1186/s40425-017-0310-x.
5. Samimi M. Immune checkpoint inhibitors and beyond: An overview od immune-based therapies in Merkel cell carcinoma. Am J Clin Dermatol 2019 Feb 19, doi: 10.1007/s40257-019-00427-9 [Epub ahead of print].
6. Shirley M. Avelumab: a review in metastatic Merkel cell carcinoma. Target Oncol 2018; 13 (3): 409–416, doi: 10.1007/s11523-018-0571-4.
7. Šiffnerová H. Karcinom z Merkelových buněk (poster). XXII. jihočeské onkologické dny, Česká onkologická společnost ČLS JEP, Český Krumlov, 15.–17. října 2015.