Co způsobuje rozdíly v koncentracích faktoru VIII u hemofiliků s identickou mutací?

Hemofilie A a její projevy

Hemofilie A je vzácná porucha srážlivosti krve, která může být způsobena širokou škálou mutací v genu F8. Mutace vedou k deficienci koagulačního faktoru VIII (FVIII). Krvácivé projevy jsou nepřímo úměrné reziduální plazmatické aktivitě FVIII. Nemocní se středně těžkou hemofilií A značně krvácejí po prodělaném zranění a mohou krvácet i spontánně do kloubů a svalů. Krvácení pacientů s lehkou formou onemocnění nastává obvykle pouze v případě poranění.

Nejdůležitějším činitelem určujícím reziduální koncentraci FVIII je typ mutace nesené pacientem. Lehké a středně těžké formy nemoci jsou obvykle způsobeny missense mutacemi a dosud bylo popsáno přibližně 700 různých mutací, jež jsou pro onemocnění kauzální. Nicméně u různých pacientů se stejnou mutací mohou být koncentrace FVIII v krvi individuálně značně odlišné.

Hladina FVIII je určena více faktory

FVIII je v krevním oběhu před degradací chráněn molekulou nosiče, von Willebrandovým faktorem (vWF). Je známo, že hladiny vWF, které souvisejí s výslednou koncentrací FVIII, jsou ovlivněny věkem a krevní skupinou (jedinci se skupinou 0 mají nižší hladiny vWF, koncentrace vWF s věkem vzrůstá). Patofyziologické procesy ovlivňující hladinu FVIII stále nejsou plně objasněny, což vede k nejistotě v diagnostických a terapeutických postupech. Autoři studie proto analyzovali intra- a interindividuální rozdíly v naměřených koncentracích FVIII u pacientů se stejnou mutací v genu F8.

Analyzovaná data

Autoři analyzovali data celkem 346 pacientů s lehkou nebo středně těžkou hemofilií A. Tito pacienti tvořili podskupinu dvou velkých kohortových studií INSIGHT a RISE, které dohromady nasbíraly údaje o celkem 3534 nemocných z Evropy, Kanady a Austrálie.

Z lékařských záznamů byly zjištěny datum narození, základní hladina FVIII (1−5 naměřených hodnot pro každého pacienta), vyšetření VWF (antigen a jeho aktivita), typ mutace v genu F8 a krevní skupina. Data byla statisticky vyhodnocena pomocí Leveneova testu, jednorozměrné a vícerozměrné lineární regrese a analýzy smíšených modelů.

Determinanty základní hladiny FVIII

Nejprve autoři hodnotili vliv mutace F8, plazmatické hladiny vWF, krevní skupiny, věku a také zdravotnického centra, kde se pacient léčil, na základní koncentrace FVIII u všech 346 sledovaných subjektů. Pozorované interindividuální rozdíly v základních hladinách FVIII byly z 59 % vysvětleny věkem a genotypem. Koncentrace FVIII u nemocných s mutací R612C byla významně odlišná od koncentrací pacientů, u nichž byla zjištěna jedna z osmi ostatních mutací v genu F8. S každým rokem věku základní hladina FVIII průměrně vzrostla o 0,00064 IU/ml. Nebyly pozorovány rozdíly v koncentracích FVIII související s krevní skupinou (0 vs. ostatní) a souvislost s hladinou a aktivitou vWF se vzhledem k nízkému počtu dostupných údajů nepodařilo určit.

Nejčastěji se vyskytující mutace F8

Autoři studie poté podrobně analyzovali data 208 pacientů, u nichž byla nalezena jedna ze 3 nejčastěji se vyskytujících missense mutací v genu F8 (R2169H, n = 55; R612C, n = 85; N637S, n = 68). Pro analýzu bylo použito celkem 454 měření základní koncentrace FVIII adjustovaných vzhledem k věku a centru, kde se dotyčný léčil. Mutace R612C a R2169H vedly k nižší základní hladině FVIII ve srovnání s mutací N637S (obě p < 0,001). Ovlivnění základní hladiny FVIII věkem se u jednotlivých mutací také lišilo (největší efekt byl pozorován u mutace R612C). Nicméně celkově bylo 45 % pozorovaných rozdílů v hladinách FVIII způsobeno intraindividuálními rozdíly koncentrací naměřených u stejného pacienta v různých časech.

Závěr

Z výsledků studie vyplývá, že základní hladina FVIII u pacientů s lehkou až středně těžkou hemofilií A není dána pouze genotypem F8. Identifikace dalších determinant hladiny FVIII by mohla napomoci dalšímu zlepšení terapeutických strategií u těchto pacientů.

(este)

Zdroj: Loomans J. I., van Velzen A. S., Eckhardt C. L. et al. Variation in baseline factor VIII concentration in a retrospective cohort of mild/moderate hemophilia A patients carrying identical F8 mutations. J Thromb Haemost 2017; 15: 246–254, doi: 10.1111/jth.13581.