Na sval zaměřená genová terapie u hemofilie
Genová terapie hemofilie je velmi atraktivním tématem. Úspěchy již byly dosaženy zejména u hemofilie B (HB), jelikož gen pro faktor IX (FIX) je méně komplikovaný než gen pro faktor VIII (FVIII) u hemofilie A (HA). Techniky využívající genetické inženýrství jsou různé, jednou z možností je použití virového vektoru k přenesení konkrétního genu do buněk zvolené tkáně.
Hladiny FIX dosažené při využití adenovirového vektoru sérotypu 8 (AAV8), který má významnou afinitu k jaterní tkáni, byly terapeutické, nicméně vzhledem k reakcím imunitního systému byly u některých jedinců přítomné jen dočasně. U některých pacientů tak může být potřeba podávat po určitou dobu po přenosu vektoru imunosupresivní léčbu, aby se předešlo ztrátě exprese transgenu.
I přesto, že koagulační faktory jsou normálně tvořeny v játrech, nabídla by ektopická syntéza faktorů například v kosterních svalech jisté výhody – například u pacientů s poškozenými játry. Kosterní svaly jsou také velmi dobře vaskularizované, což by umožnilo sekreci požadovaného proteinu do cirkulace. Intramuskulární podání vektoru by pak teoreticky mohlo vést k menší odpovědi imunitního systému.
Tato na sval zaměřená genová terapie byla studována zejména v preklinických studiích a také v několika klinických studiích raných fází. Studie byly prováděny zejména s adeno-asociovaným vektorem (AAV) sérotypu 8 či 6. Výsledky ukázaly, že podání AAV2 do kosterního svalstva bylo bezpečné, nicméně dosažené hladiny FIX v cirkulující plazmě byly nedostatečné k tomu, aby vedly ke zlepšení fenotypu nemoci. Nicméně lokální exprese FIX perzistovala řádově v letech. Následujícím krokem byl vývoj AAV vektorů, které jsou podány intravaskulárně a mají zvýšenou afinitu ke kosternímu svalstvu. Podání těchto vektorů vedlo u psů s hemofilií B k průkazu vektoru ve velkých oblastech končetin a také ke zvýšené expresi FIX. Výběr a užití takových variant FIX, které mají lepší biologickou aktivitu, mohou pomoci zlepšit účinnost tohoto terapeutického přístupu.
Autoři souhrnného článku o dosavadních úspěších svalově orientované genové terapie u hemofilie publikovaného v časopise Genetic Syndromes and Gene Therapy věří, že další studie zaměřené zejména na pochopení a monitoraci imunitní odpovědi organismu na transgen a AAV kapsidu budou kritické pro další rozvoj této metody genové terapie.
(eza)
Zdroj: Sabatino D. E., Arruda V. R. Muscle Gene Therapy for Hemophilia. Journal Genet Syndr Gene Ther 2012 May 7; Suppl 1; pii: S1-010.
Páčil sa Vám článok? Radi by ste sa k nemu vyjadrili? Napíšte nám − Vaše názory a postrehy nás zaujímajú. Zverejňovať ich nebudeme, ale radi Vám na ne odpovieme.
