Význam missense mutací pro tvorbu inhibitoru proti faktoru VIII

Mutace v genu pro faktor VIII (FVIII) jsou poměrně dobře zmapované. U některých, především rozsahem významnějších mutací, byla prokázána souvislost s rozvojem inhibitoru. Missense mutace je změna, při které dochází k záměně nukleotidu a která způsobí, že ve vznikajícím proteinu je jedna aminokyselina v řetězci nahrazena aminokyselinou jinou, což může mít za následek špatnou funkci proteinu. Němečtí autoři z Bonnu se zaměřili na tento typ mutací a především na jejich vztah k rozvoji inhibitoru.

Celkem identifikovali 1 135 pacientů s hemofilií A, za níž stála missense mutace v genu pro FVIII. Ve 46 % šlo o pacienty s mírnou formou hemofilie, ve 22 % se středně těžkou a v 16 % s těžkou formou nemoci. 11 % pacientů zařadili do tzv. smíšeného fenotypu. Celkem vědci popsali 374 různých missense mutací, z nichž 195 nebylo dosud zmíněno v databázi HASTeRS. Missense mutace byly poměrně jasně méně zastoupeny v B-doméně FVIII, naopak byly pravidelně zastoupeny v průběhu celé cDNA sekvence FVIII. Pouze u 5 % pacientů (25 ze 720), u kterých byla nalezena missense mutace a byla známa historie inhibitoru, byla dokumentována spojitost s tvorbou inhibitoru. Prevalence inhibitoru byla 4× vyšší u jedinců s těžkou hemofilií než u těch se středně těžkou či lehkou formou nemoci. Mutace spojené s tvorbou inhibitoru byly zastoupeny zejména v oblastech C1/C2 domén genu. Dále bylo dle autorů riziko tvorby inhibitoru spojené s missense mutací významnější, pokud výsledná aminokyselina patřila k jiné fyzikálně-chemické třídě než ta originální (p = 0,039).

Závěrem je třeba zdůraznit, že ačkoliv jsou missense mutace spojeny celkově s nižším rizikem tvorby inhibitoru v porovnání s jinými typy mutací v genu pro FVIII, šlo při této studii dokumentovat, že různé missense mutace korelují se specifickými riziky pro tvorbu inhibitoru. Některé z těchto mutací tedy mohou pomoci ve výběru léčby daného pacienta, která má vést k prevenci tvorby inhibitoru proti FVIII.

(eza)

Zdroj: Schwaab R. et al. Significance of F8 missense mutations with respect to inhibitor formation. Thromb Haemost 2013 Jan 10; 109 (3); doi: 10.1160/TH12-07-0521