Účinnosť monoklonálnych protilátok proti COVID-19 u chorých s vrodenými poruchami imunity

Terapia infekčných ochorení protilátkami

Základ liečby infekčných ochorení protilátkami položili na konci 19. storočia von Behring a Kitasat v boji proti diftérii a tetanu, a to tzv. séroterapiou. [1.3] Pokusy o podanie rekonvalescentnej plazmy prebehli aj v období pandémie španielskej chrípky, keď aplikácia séra uzdravených jedincov podaná vo včasných fázach ochorenia viedla k miernemu zlepšeniu ich prognózy. [1.4] V počiatkoch pandémie SARS-CoV-2 bola rekonvalescentná plazma takisto hojne používaná, aj keď jej účinnosť bola následne zhodnotená ako nedostatočná. [1.5]

Liečba infekčných ochorení pomocou mAb, naopak, predstavuje vysoko perspektívnu metódu. [1.6] V rámci bakteriálnych infekcií sú registrované prípravky proti antraxu či toxínu Clostridium difficile. [2.1] Z vírusových ochorení je u rizikových detí infikovaných RS vírusom podávaný palivizumab. [1.7] V roku 2020 bolo schválené použitie monoklonálnych protilátok na liečbu infekcie vírusom ebola. [1.8] Intenzívne sa pracuje aj na klinickom použití v liečbe besnoty a infekcie HIV. [1.9]

Použitie mAb znamenalo celkom zásadný prelom v liečbe COVID-19. Pri včasnom podaní významným spôsobom zlepšuje prognózu najkrehkejších chorých, predovšetkým tam, kde z podstaty komplikujúcich ochorení nie je vakcinácia dostatočne účinná. Doposiaľ boli schválené tieto účinné látky: bamlanivimab, kasirivimab/imdevimab, etesevimab, regdanvimab a sotrovimab. [1.10] Ich účinnosť však závisí od aktuálne prítomného variantu vírusu. [1.11] V prípade variantu omikron väčšina z nich stráca význam pre zmenenú štruktúru kľúčového S-proteínu, výnimku tvorí sotrovimab. [9.1]

Monoklonálne protilátky sa vyrábajú z jediného klonu B lymfocytov, ktorý je schopný rozpoznať určitý unikátny epitop. [1.12] V prípade infekcie SAR-CoV-2 dochádza k väzbe protilátky na cieľovú štruktúru S-proteínu a následne k zabráneniu jeho vstupu do bunky. [1.14] Podstatou pôsobenia však nie je iba neutralizácia cieľovej antigénnej štruktúry. Protilátky, najmä vďaka svojmu Fc fragmentu, môžu aktivovať bunkovú imunitu a komplementový systém, eliminovať tak nepriamo bunky, ktoré na svojom povrchu exprimujú S-proteín, a podporiť fagocytózu a elimináciu opsonizovaných vírusových častíc. Tvorba imunokomplexov ďalej zvyšuje silu prezentácie vírusových antigénov CD4⁺ a CD8⁺ T lymfocytom. [1.13]

Kazuistika

68-ročná žena liečená od 49 rokov substitučnou imunoglobulínovou liečbou pre základnú diagnózu bežnej variabilnej imunodeficiencie bola prijatá do oblastnej nemocnice pre protrahovaný febrilný stav sprevádzaný zimnicami, triaškami a nočným potením sa. Pacientka bola súčasne liečená pre séronegatívnu spondylartritídu s trvalou aktivitou, a to metylprednizolónom 8 – 16 mg/deň a v nedávnej anamnéze metotrexátom (obdobie 6 mesiacov, pre hnačky ho však netolerovala). Ako ďalšie komplikujúce ochorenia bola prítomná enteropatia pri imunodeficite, perniciózna anémia v substitučnej liečbe, stredne ťažká perzistujúca asthma bronchiale, hypotyreóza, psoriáza a arteriálna hypertenzia. Pri vstupnom vyšetrení bol PCR test SARS-CoV-2 negatívny. Ako príčina febrílií bola odhalená infekčná endokarditída a neodkladne začatá antibiotická liečba oxacilínom.

O niekoľko dní bol pre rizikový kontakt v rámci nemocničného pobytu zopakovaný PCR test SARS-CoV-2 s pozitívnym výsledkom. Ihneď po tomto zistení jej bola podaná kombinácia monoklonálnych protilátok – kasirivimab/imdevimab. Súčasne však chorá udávala zhoršenie celkového stavu s progresiou bolestí kĺbov a počínajúcou dýchavičnosťou. Vykonaný rtg pľúc odhalil postihnutie pľúcneho interstícia vysoko suspektné z covidovej pneumónie. Do kombinácie k súčasnej liečbe bol pridaný remdesivir. Stav chorej sa postupne ustálil. Niekoľko dní pretrvávali subfebrílie a pocity dýchavičnosti vyžadovali iba neinvazívnu podporu O₂ 3 l/min. V priebehu týždňa tak došlo k postupnému zlepšeniu stavu. V liečbe oxacilínom 3 g à 6 hod. sa pokračovalo do celkového obdobia 35 dní. Pri prepustení bol klinický stav chorej uspokojivý. Nasledovala rehabilitácia v domácom prostredí.

Diskusia a záver

Chorí liečení pre vrodené poruchy imunity predstavujú potenciálne rizikovú skupinu z hľadiska závažnosti priebehu COVID-19. Medzi najčastejšie závažné primárne imunodeficiencie dospelých patrí bežná variabilná imunodeficiencia a X-viazaná agamaglobulinémia. Pre obe menované klinické jednotky je charakteristická porucha tvorby protilátok vedúca k významnému riziku bakteriálnych infekcií, najmä recidivujúcich sinusitíd, bronchitíd a pneumónií. Kauzálnu terapiu predstavuje substitučná liečba imunoglobulínmi.

Napriek tomu, že COVID-19 je ochorenie vírusového pôvodu, môžeme aj v tejto skupine chorých identifikovať vysokorizikovú podskupinu, a to so závažným postihnutím pľúcneho parenchýmu a/alebo prebiehajúcou imunosupresívnou liečbou pre autoimunitno-dysregulačné komplikácie základného ochorenia. Pre časť chorých je ťažké dosiahnuť po prekonanej infekcii SARS-CoV-2 sérokonverziu, čo môže viesť k protrahovanému vylučovaniu vírusu s možnosťou reaktivácie a následne aj včasnej reinfekcie. [4.1] Takisto je obmedzená aj účinnosť očkovania. [3.1] Doposiaľ publikované štúdie ukazujú na ťažkosti s dosiahnutím sérokonverzie až u 2/3 chorých s primárnymi protilátkovými imunodeficitmi. [5.1, 6.1] Bunková odpoveď je v tejto skupine vysoko variabilná a nie je možné sa na ňu plne spoliehať z hľadiska plnej ochrany voči závažnému priebehu ochorenia. [6.2]

Doposiaľ publikované kazuistické správy chorých s vrodenými poruchami imunity s COVID-19, u ktorých bola realizovaná liečba mAb, ukazujú na ich významnú účinnosť, [7.1] rovnako ako v ostatných rizikových skupinách. Aktuálne publikovaná štúdia talianskych autorov porovnáva v skupine 18 chorých liečených pre protilátkové imunodeficiencie, 8 chorých liečených mAb oproti ostatným. Dáta potvrdzujú účinnosť a dobrú toleranciu so štatisticky významným skrátením času vylučovania vírusu z 37 na 22 dní. [8.1]

Predložená kazuistika dokumentuje priaznivý priebeh ochorenia COVID-19 po včasnom podaní mAb u vysokorizikovej chorej so závažnou formou poruchy tvorby protilátok komplikovanej súčasnou bunkovou imunodeficienciou sekundárne navodenou imunosupresívnou terapiou pre komplikujúce ochorenie, a to aj pri súčasných ďalších negatívnych faktoroch (závažná bakteriálna infekcia, vek nad 65 rokov, arteriálna hypertenzia).

doc. MUDr. Pavlína Králíčková, Ph.D.
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové

Literatúra:
1. Corti D., Purcell L. A., Snell G., Veesler D. Tackling COVID-19 with neutralizing monoclonal antibodies. Cell 2021; 184 (12): 3086–3108, doi: 10.1016/j.cell.2021.05.005.
2. Motley M. P., Banerjee K., Fries B. C. Monoclonal antibody-based therapies for bacterial infections. Curr Opin Infect Dis 2019; 32 (3): 210–216, doi: 10.1097/QCO.0000000000000539.
3. Hagin D., Freund T., Navon M. et al. Immunogenicity of Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine in patients with inborn errors of immunity. J Allerg Clin Immunol 2021; 148 (3): 739–749, doi: 10.1016/j.jaci.2021.05.029.
4. Loh S. Y., Bassett J., Hoodless E. J., Walshaw M. Possible COVID-19 reinfection in a patient with X-linked agammaglobulinaemia. BMJ Case Rep 2021; 14 (3): e240765, doi: 10.1136/bcr-2020-240765.
5. Bergman P., Blennow O., Hansson L. et al. Safety and efficacy of the mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 in five groups of immunocompromised patients and healthy controls in a prospective open-label clinical trial. EBioMedicine 2021; 74: 103705, doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103705.
6. Salinas A. F., Mortari E. P., Terreri S. et al. SARS-CoV-2 vaccine induced atypical immune responses in antibody defects: everybody does their best. J Clin Immunol 2021; 41 (8): 1709–1722, doi: 10.1007/s10875-021-01133-0.
7. Stein D., Oviedo-Orta E., Kampman W. A. et al. Compassionate use of REGEN-COV^® in patients with COVID-19 and immunodeficiency-associated antibody disorders. Clin Infect Dis 2021 Dec 31; ciab1059, doi: 10.1093/cid/ciab1059.
8. Pulvirenti F., Milito C., Cinetto F. et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 monoclonal antibody combination therapy in patients with coronavirus disease 2019 and primary antibody deficiency. J Infect Dis 2022 Mar 2; 225 (5): 820–824, doi: 10.1093/infdis/jiab554.
9. Gruell H., Vanshylla K., Tober-Lau P. et al. mRNA booster immunization elicits potent neutralizing serum activity against the SARS-CoV-2 Omicron variant. Nat Med 2022; 28 (3): 477–480, doi: 10.1038/s41591-021-01676-0.

C-ANPROM/SK/PO/0007 November 2022