XXXVII. výroční konference Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP

Jedním z žádaných témat, kterými se zabývala výroční konference Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP konaná v listopadu 2018 v Karlových Varech, byla léčba uroinfekcí. Následující text shrnuje obsah přednášek věnovaných bakteriální rezistenci a možnostem antibiotické léčby v primární péči (MUDr. Renata Tejkalová, Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny Brno) a postavení nifuratelu v terapii močových infekcí (MUDr. Marek Štefan, Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN Praha).

Bakteriální rezistence

Infekční komplikace hospitalizovaných pacientů se historicky datují do období vzniku prvních nemocnic, tzn. objevovaly se již od 4. století n. l., kdy se první nemocnice začaly stavět. První skutečně účinné protiinfekční opatření však bylo zavedeno až v 19. století a je spojeno se jménem maďarského lékaře Ignáce Filipa Semmelweise, který nařídil lékařům před stykem s pacienty dezinfekci rukou chlorovanou vodou.

Objev prvních antibiotik ve 40. letech 20. století vedl k významnému omezení nozokomiálních nákaz a k naději, že problém infekcí bude vyřešen. Bakterie se však velmi rychle začaly antibiotikům bránit tvorbou nejrůznějších mechanismů rezistence. Dnes čelíme kmenům vysoce rezistentním nejen vůči antibiotikům, ale i některým dezinfekčním prostředkům. Jedná se o závažný terapeutický i epidemiologický problém, který se dlouhodobě snaží řešit odborníci po celém světě, mj. na úrovni CDC (U. S. Centers for Disease Control and Prevention) i ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control). Česká republika na těchto aktivitách spolupracuje a následuje doporučení mezinárodních organizací.

Rezistence některých bakteriálních kmenů v ČR v rámci Evropy

Jedním z projektů, na kterých naše republika dlouhodobě spolupracuje, je European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Jedná se o nezávislý projekt surveillance antibiotické rezistence, který v rámci Evropy dlouhodobě monitoruje antibiotickou rezistenci u vybraných (indikátorových) invazivních kmenů v nemocnicích. Projekt vznikl v roce 1999 a v roce 2010 přešel pod ECDC.

Vyvolavatelem 95 % močových infekcí je E. coli. Podle údajů EARS-Net dosahuje v ČR rezistence E. coli na aminopeniciliny 53 % a na fluorochinolony 25 %. V ČR vykazuje rezistenci na cefalosporiny 3. generace 14 % kmenů E. coli. Močové infekce však mohou být vyvolány i jinými kmeny. Dle projektu EARS-Net je více než polovina kmenů K. pneumoniae rezistentní vůči cefalosporinům 3. generace a téměř polovina k chinolonům. Rovněž kmeny P. aeruginosa bývají rezistentní vůči řadě antibiotik.

Terapie komunitních infekcí močových cest

Komunitní infekce močových cest (IMC) jsou druhou nejčastější indikací, ve které praktičtí lékaři předepisují antibiotickou léčbu. Uroinfekce jsou většinou bakteriálního původu, přičemž v 90 % je vyvolavatelem E. coli, která pochází z endogenní flóry jedince.

České doporučené postupy pro léčbu infekcí urogenitálního traktu z roku 2007 uvádějí jako vhodná antibiotika u těchto infekcí kotrimoxazol, furantoin, aminopeniciliny, cefalosporiny 2. generace, doxycyklin a fluorochinolony. Lokální doporučené postupy vždy lépe reflektují místní situaci z hlediska antimikrobiální rezistence a jejich uplatňování by mělo být nadřazeno obecnějším doporučeným postupům pro větší území (např. celou Evropu).

Hodně pozornosti je dnes věnováno rovněž staronovému antibiotiku – fosfomycinu, který byl v ČR registrován v roce 2014 ve formě granulátu pro přípravu perorálního roztoku pro terapii močových infekcí. Má široké spektrum účinnosti a působí na většinu urogenitálních patogenů, včetně kmenů produkujících širokospektré β-laktamázy, a dokonce i karbapenemázy. V řadě zemí dnes existuje také v perorální formě (kalciová sůl fosfomycinu) nebo v intravenózní formě (disodná sůl fosfomycinu) jako záložní antibiotikum pro léčbu kmenů produkujících karbapenemázy. Bohužel je v řadě zemí uváděn také jako lék první volby pro IMC. Tento přístup se však brzy vymstí, protože rezistence zde může mimo jiné vzniknout kvůli plazmidově přenosným genům, které jsou spojeny s enzymovou degradací antibiotika a jsou schopné přenosu i mezi jednotlivými druhy bakterií. Prakticky to znamená ztrátu výborného a svým způsobem nenahraditelného antibiotika. Dnes je již v literatuře zdokumentován prudký nárůst rezistence k fosfomycinu v zemích, které jej takto frekventně používají. Z uvedených důvodů by tedy měl být vyčleněn především jako záložní lék pro terapii kmenů, které jsou rezistentní vůči jiným antibiotikům.

V komunitě vypovídají o možnostech antimikrobní terapie a vývoji bakteriální rezistence tři močové studie, které proběhly v letech 2005, 2011 a 2016 (www.szu.cz/uploads/documents/CeM/NRLs/atb/PSMR/mocova_studie/2016/Mocova_studie_ATB_rezistence_2016.pdf; viz obr.). Provedla je Národní referenční laboratoř (NRL) pro antibiotika ve spolupráci s antibiotickými středisky vybraných nemocnic.

Pro empirickou terapii infekcí močových cest v komunitě se dnes jednoznačně jeví jako nejspolehlivější nitrofurany. Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních infekcí ledvin a močových cest v primární péči je k dispozici na webu: www.cls.cz/dokumenty/dp_imc.doc.

Obr. Antimikrobiální rezistence E. coli podle močových studií z let 2006, 2011 a 2016

Nitrofurany v léčbě močových infekcí

V úvodním hlasování během přednášky uvedlo ze 3 možností (1. kotrimoxazol, 2. fosfomycin, 3. nitrofurany) nejvíce přítomných praktických lékařů, že u močových infekcí předepisuje nitrofurany.

Antibakteriální aktivita nitrofuranů byla zjištěna ve 20. letech minulého století. V klinické praxi se k léčbě močových infekcí používají z této skupiny léčiv nitrofurantoin a nifuratel. Mechanismus jejich účinku je zprostředkován redukcí nitrofuranu bakteriálními enzymy za vzniku dusíkatých radikálů. Ty pak vedou k poškození řady bakteriálních struktur (DNA, RNA, ribozomů, enzymů Krebsova cyklu).

Nitrofurany mají vysoký práh vzniku bakteriální rezistence. Je to dáno jejich působením na několika místech. Antibakteriální spektrum nitrofurantoinu zahrnuje E. coli, některé kmeny K. pneumoniae, E. cloacae, S. saprophyticus a E. faecalis. Nifuratel má stejné spektrum močových patogenů, a navíc působí na vaginální a střevní patogeny (G. vaginalis, T. vaginalis, G. intestinalis, E. histolytica, kvasinky a Chlamydia trachomatis).

Výhody nifuratelu

Nifuratel (Macmiror, Angelini) se podává 3× denně. Jde o přípravek, který se rychle vstřebává, je rychle metabolizován a vylučuje se močí, kde dosahuje vysoké koncentrace účinné látky. Není nutná úprava jeho dávky při postižení ledvin či jater. Pro praxi je důležité, že nebyla popsána jeho teratogenita u zvířat, a proto není kontraindikovaný v těhotenství. Pokud chceme nifuratel předepsat těhotné pacientce, měl by ale vždy převážit předpokládaný přínos nad riziky. Nifuratel nelze podávat kojícím ženám.

Výhodou nifuratelu je jeho dobrá snášenlivost. Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou mírnější než u nitrofurantoinu. Na rozdíl od nitrofurantoinu nebyly u nifuratelu popsány závažné nežádoucí účinky plicní, jaterní ani neurologické.

V klinické praxi se nifuratel používá k léčbě komunitních infekcí dolních cest močových (nikoliv nefritid). Citlivost na nifuratel se netestuje; platí, že odpovídá citlivosti na nitrofurantoin. Dále ho lze využít u vulvovaginóz včetně anaerobní vaginózy a trichomoniázy (v lokální formě), u smíšených urogenitálních infekcí a také u střevní amebiázy a giardiózy jako alternativa po metronidazolu.

Výhodou nifuratelu v porovnání s nitrofurantoinem je nižší výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků. Lepší profil snášenlivosti vykazuje nifuratel také v porovnání s fosfomycinem, přičemž výhodou oproti fosfomycinu je určitě výrazně nižší riziko vzniku bakteriální rezistence. I když je u fosfomycinu oblíbené jeho jednorázové podávání, otázkou zůstává, zda je jeho indikace u nekomplikovaných uroinfekcí racionální.

Z diskuse

V diskusi zazněla poznámka k horší gastrointestinální toleranci nitrofurantoinu, která vede ke snížení compliance, zejména u mladých pacientek. Právě zde by mohl být nifuratel řešením.

Diskutující uvedli i ojedinělý případ výrazných neuropatických obtíží po první dávce nitrofurantoinu, které jsou jinak popisovány až při dlouhodobém podávání.

Další dotaz se týkal úpravy dávky nitrofuranů u obézních pacientů. Podle přednášejících není třeba dávku zvyšovat, protože obezita neovlivní průnik účinné látky do moči.

Závěr

Je třeba počítat s tím, že nejen v nemocnicích, ale i v terénu přibývá infekcí močových cest, jež jsou vyvolány rezistentními kmeny. Pro empirickou terapii komunitních uroinfekcí se dnes na základě studií rezistence ukazují jako nejspolehlivější nitrofurany. Častějším nitrofuranem volby je nitrofurantoin, avšak výhodou nifuratelu je jeho lepší snášenlivost. Lepší profil snášenlivosti vykazuje nifuratel také v porovnání s fosfomycinem, přičemž výhodou oproti fosfomycinu je určitě i výrazně nižší riziko vzniku bakteriální rezistence. U ambulantních pacientů s uroinfekcí není správným postupem nasazovat antibiotika bez současného odběru vzorku moči ke kultivaci.

(zza)

Zdroje: Přednášky z XXXVII. výroční konference Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, 8. listopadu 2018, Karlovy Vary:
1. Tejkalová R. Bakteriální rezistence a možnosti antibiotické terapie v současné době (s akcentem na infekce močových cest).
2. Štefan M. Role nifuratelu v terapii močových infekcí.