Ateroskleróza a kardiálny autonómny nervový systém

Súhrn

Vzťah medzi autonómnym nervovým systémom a rozvojom aterosklerózy je komplexný a zahŕňa niekoľko relatívne nezávislých mechanizmov. V prvom rade zvýšená sympatiková aktivácia v srdci vedie k zvýšenej hemodynamike, čo môže viesť priamo k mechanickému poškodenie endotelu a steny artérií. Okrem toho sa autonómny nervový systém podieľa na regulácii tonusu ciev a spolu s ďalšími faktormi pôsobiacimi prostredníctvom endotelu sa uplatňuje pri regulácii tlaku krvi či rozvoju hypertenzie, čo nepriamo prispieva k rozvoju aterosklerózy. Vzhľadom k významným imunomodulačným vlastnostiam autonómneho nervového systému je pravdepodobne významný aj vplyv prostredníctvom regulácie chronického zápalu.

Kľúčové slová:

autonómna dysfunkcia, hypertenzia, stres, zápal

Autonómny nervový systém

Autonómny nervový systém tvorí spolu s ďalšími časťami neuroendokriného systému významný regulátor homeo­stázy organizmu a je jedným z kľúčových zložiek stresovej odpovede. O termín autonómny nervový systém sa zaslúžil anglický fyziológ John N. Langley. Podľa pôvodnej Langleyho koncepcie, ktorú publikoval už v roku 1903, sa autonómny nervový systém rozdeľoval na svoju sympatikovú, parasympatikovú a enterickú zložku, čo sa do istej miery traduje až do dnešných čias. O niekoľko rokov neskôr v roku 1914 rozšíril Langleyho koncepciu ďalší významný fyziológ Walter B. Cannon, ktorý je autorom pojmu homeostáza; o ďalšiu kľúčovú zložku, a to adrenomedulárny hormonálny systém vo svojom dnes už klasickom článku.

Dnes z hľadiska funkčného, regulačného ako aj neuro­chemického možno považovať sympatikový noradrenergický, sympatikový cholinergický, enterický, parasymaptikový cholinergický a adrenomedulárny hormonálny systém za samostatné komponenty autonómneho nervového systému. Autonómna dysfunkcia, teda zlyhanie niektorého z komponentov autonómneho nervového systému, má svoje špecifické klinické prejavy.

Hlavnou funkciou sympatikového noradrenergického systému je sústavná kontrola kardiovaskulárnych funkcií, pričom známa stresová reakcia „fight or flight“ je iba jedným z extrémnym príkladov aktivácie tohto komponentu autonómneho nervového systému. Tento systém sa uplatňuje aj pri regulácii respirácie (zvýšenie frekvencie, bronchodilatácia) alebo pupilárnych reflexov (dilatácia zreničiek). Zlyhanie sympatikového noradrenergického systému sa klinicky prejavuje hlavne ako ortostatická intolerancia, resp. ako ortostatická hypotenzia.

Sympatikový cholinergický systém má fyziologicky dve dôležité úlohy. Jednak sa prostredníctvom inervácie ciev regulujúcich prietok krvi do kostrových svalov podieľa na vazodilatácii, a súčasne zohráva významnú úlohu v regulácii perspirácie. Keďže vazodilatácia ciev kostrových svalov závisí aj od adrenergického komponentu, poruchy v sympatikovom cholinerngnom systéme sú sprevádzané skôr príznakmi, ako je znížené alebo naopak zvýšené potenie. Sympatikový cholinergický systém teda zabezpečuje veľmi špecificky kontrolu funkcie potných žliaz v rozličných situáciách ako napr. pri termoregulácii, pri gustatórnom, emočnom či mentálnom potení. Porucha cholinergického sympatikového systému ako efektoru teda vedie k zníženej funkcii potných žliaz.

Parasympatikový nervový systém je svojou funkciou do istej miery zrkadlovým obrazom sympatikového systému. Na rozdiel od neho však aktivuje tzv. „rest-and-digest“ a „feed and breed“ t. j. stavy, v ktorých organizmus odpočíva, je v postprandiálnom stave, alebo zabezpečuje rozmnožovacie funkcie. Dysfunkcia parasympatikového cholinergického systému je charakterizovaná zníženou tvorbou slín a sĺz, konštatným pulzom, retenciou moču a erektilnou dysfunkciou.

Aktivita adrenomedulárneho hormonálneho systému je za bežných okolností relatívne nízka. K jeho aktivácii, ktorá je sprevádzaná zvýšenou sekréciou adrenalínu z drene nad­obličky do systémového obehu, dochádza pri závažných ohrozeniach homeostázy organizmu, akými sú hypovol­émia, hypoglykémia alebo pri silnom emočnom podnete. Klinicky sa deficit adrenomedulárneho hormonálneho systému môže preto prejaviť ako nedostatočné zvládnutie istých extrémnych stresových podnetov, a teda jeho úloha je dôležitá (spolu s glukokortikoidmi) počas záťažových situácií, ako je chronický zápal či sepsa. Extrémnym klinickým príkladom hypofunkcie adrenomedulárneho hormonálneho systému môže byť addisonovská kríza, ktorá vzhľadom k funkčnej aj anatomickej previazanosti medzi dreňou nadobličky a jej kôrou priamo a nevyhnutne súvisí s hypokortizolizmom pri Addisonovej chorobe.

Enterický a parasympatikový cholinergický systém sa podieľajú na regulácii motility a funkcii prakticky celého gastrointestinálneho traktu. Parasympatikus sa tiež podieľa na regulácii vylučovania moču, zasahuje do regulácie srdcového rytmu, akomodácie šošoviek, konstrikcii zreničiek, či tvorby sĺz. Poruchy funkcie enterického a para­sympatikového cholinergického systému sa preto prejavia hlavne ako porucha tvorby slín, motility jednotlivých častí tráviacej sústavy a konstipácia. Znížením parasympatikového tonusu dochádza k retencii moču, k znížení variability frekvencie srdca, poruche tvorby sĺz, akomodácie a k vymiznutiu reakcie zreničiek na svetelný podnet.

Autonómna regulácia kardiovaskulárneho systému

Autonómny nervový systém a hlavne jeho sympatikový nor­adrenergický, parasymaptikový a adrenomedulárny komponent sa významnou mierou podieľajú na zabezpečení adekvátnej perfúzie organizmu podľa aktuálnych potrieb, a to od bežnej „beat-to-beat“ regulácie krvného tlaku až po extrémne prípady ako hypovolemický šok. Zmenu tlaku krvi v širšom kontexte možno chápať ako stresový podnet, pričom rýchlosť, kvalita a kvantita aktivácie jednotlivých častí autonómneho nervového systému predstavujú špecifickú stresovú odpoveď integrovanú s ďalšími regulačnými systémami. Pri zmene polohy tela z vodorovnej do vzpriamenej dochádza vplyvom gravitácie k hromadeniu krvi v splanchnickej oblasti a v dolných končatinách (až 500–800 ml), čo vedie k zníženiu venózneho návratu do srdca a následne k zníženiu srdcového výdaju. Úlohou baro­reflexu je rýchlo, presne a v dostatočnej miere zabezpečiť zachovanie perfúzie centrálneho nervového systému a zabrániť tak strate vedomia prostredníctvom regulácie kardiovaskulárneho systému na úrovni srdca a ciev.

Aferetný signál baroreflexu vedie informáciu o poklese tlaku krvi z baroreceptorov v sinus caroticus a v oblúku aorty do nucleus tractus solitarii v predĺženej mieche, v ktorej dochádza jednak k jednoduchej reflexnej inhibícii parasymaptikovej eferentnej aktivity do sino-atriálneho a do atrio-ventrikulárneho uzla, a zároveň prostredníctvom ďalších miechových reflexov k sympatikovej aktivácii v srdci a v cievach. Informácia o náhlej zmene tlaku je ďalej integrovaná na úrovni hypotalamu a mozgovej kôry s ďalšími informáciami. Je dôležité zdôrazniť, že práve sinus caroticus a oblúk aorty predstavujú miesta s vysokou predispozíciou k vzniku aterosklerózy, čo môže viesť k poruche aferentnej časti baroreflexu už v iniciálnych štádiách aterosklerózy [1]. Je známe, že ateroskleróza je jednak asociovaná s ortostatickou hypotenziou, ako aj s vyššou odpoveďou tlaku pri zmene do vzpriamenej polohy tela, a tým k zvýšenému riziku cievnych mozgových príhod [2]. Zvýšená sympatiková aktivácia v srdci a v cievach teda môže prispievať priamo prostredníctvom zvýšenej hemodynamiky k mechanickému poškodeniu endotelu a steny artérií.

Autonómna dysfunkcia a aterogenéza

Pri rozvoji aterosklerózy pôsobia proaterogénne faktory na endotel, hladké svaly a ďalšie bunky hlavne z lumenu samotných ciev. Avšak do regulácie kontraktility a napätia cievnej steny vstupuje významným spôsobom aj autonómny nervový systém, ktorého nervové zakončenia cievnu stenu inervujú. Hoci endotel veľkých ciev netvorí s nervovými zakončeniami priamo synapsu, ako je to v prípade hladkých svalov ciev stredného kalibru, neuro­transmitery môžu zo synapsií uniknúť a dostať sa k endo­telovým bunkám aj do vzdialenejších ciev prostredníctvom cirkulácie. Je známe, že na povrchu endotelu sa nachádzajú muskarínové receptory pre acetylcholín unikajúci z parasympatikových nervových zakončení [3] či P2Y-receptory pre adenozintrifosfát (ATP) [4]. Stimulácia sympatikových alfa-adrenergických receptorov blokuje vazodilatáciu prostredníctvom mechanizmov závislých na endoteli [5], a teda sympatiková aktivácia ovplyvňuje funkciu endo­telu pri regulácii tonusu ciev. Endotelové bunky majú na svojom povrchu aj dopamínové D2-receptory, ktorých stimulácie vedie k downregulácii vaskulárneho endotelového rastového faktora (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) signalizácie na receptorovej úrovni [6].

Zaujímavé výsledky ukazujú experimentálne práce u apolipoproteín E (apoE) deficitných myší, ktoré sú jedným z významných zvieracích modelov aterogenézy. U tejto myši je prítomná spontánna hypercholesterolémia, pričom k vzniku aterosklerotických lézií dochádza v pomerne krátkom čase. V tomto myšacom modeli bolo pozorovaných viacero zmien v autonómnej regulácii kardiovaskulárneho systému, zmien v renín-angiotenzínovom systéme a u zvierat dochádza k rozvoju hypertenzie hlavne v kombinácii so západným t­ypom stravy [7].

Porucha autonómnych funkcií je pritom asociovaná so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom. Kaplon et al zistili negatívnu koreláciu medzi noradrenalínom a endotelovou funkciou u zdravých jedincov [8]. V inej štúdii bola zistená pozitívna korelácia medzi noradrenalínom, endotelínom 1 a C-reaktívnym proteínom, teda markermi endo­telovej dysfunkcie u pacientov s hypertenziou [9]. Zvýšená aktivácia noradranergného systému je asociovaná s atero­genézou hlavne u mužov zrejme aj v dôsledku vplyvu androgénov [10]. Autonómna dysfunkcia sa teda pravdepodobne podieľa na rozvoji aterosklerózy aj nepriamo, prostredníctvom rozvoja hypertenzie.

Autonómna dysfunkcia počas chronického zápalu

Regulácia homeostázy organizmu je nevyhnutným predpokladom prežitia organizmu. Schopnosť reagovať a adaptovať sa na rôzne typy ohrozenia sú koordinované neuroendokrinným a imunitným systémom, pričom k odpovede osi hypotalamus – hypofýza – nadoblička, ktorá vedie k tvorbe glukokortikoidov (ako kortizol) a k aktivácii, resp. inhibícii jednotlivých komponentov autonómneho nervového systému. Neuroendokrinná odpoveď je teda hlavným efektorom stresovej odpovede smerujúcej k zachovaniu homeostázy. Prirodzene, aby bola stresová odpoveď čo najefektívnejšia, je dôležité, aby bola neuroendokrinná a autonómna odpoveď „synchronizovaná“ aj s inými procesmi zúčastňujúcimi sa na stresovej odpovedi organizmu napr. behaviorálnymi procesmi, motorickou aktivitou (napr. pri fight-or flight reakcii), kognitívnymi funkciami atď.

Je treba zdôrazniť, že stresová odpoveď je veľmi špecifická a závisí nielen od typu a intenzity stresového podnetu, ale aj od momentálneho stavu organizmu. Ako ukazujú mnohé výsledky vrátane našich vlastných, chronický zápal veľmi pravdepodobne predstavuje nezávislý faktor, ktorý ovplyvňuje celkové nastavenie neuroendokrinnej odpovede a moduluje aj aktivity autonómneho nervového systému.

Náš výskum za ostatné desaťročia ukazuje pomerne detailne, aký vplyv má chronický zápal na funkciu kôry a drene nadobličiek [11]. Nadobličkové hormóny sú pri tom nesmierne dôležité nielen z hľadiska metabolického, kardioprotektívneho, ale aj z hľadiska imunomodulačného. To vytvára komplexný obojstranný vzťah medzi neuroendokrinným a imunitným systémom. Práce Huga Besedovskeho z konca 80. rokov týkajúce sa vplyvu interleukínu 1 na os hypotalamus – hypofýza – nadoblička, metabolizmus a katechalomínové systémy v centrálnom nervovom systéme položili základ pre výskum konceptu dnes známeho ako „neuroendocrine-immune feedback loop“ [12–14]. Hlavnými mediátormi komunikácie smerom z imunitného systému k centrálnemu nervovému systému sú hlavne zápalové cytokíny interleukín 1 beta, interleukín 6 a tumor nekrotizujúci faktor [15]. Výsledky posledných rokov potvrdzujú, že neutralizácia týchto cytokínov vedie spätne k normalizácii neuroendokrinných funkcií na úrovni nadobličky, ako aj centrálneho nervového systému [16,17]. Nadobličkové glukokortikoidy, ktorých vylučovanie je stimulované počas zápalu, predstavujú hlavný imunosupresívny mechanizmus, ktorý kontroluje a reguluje imunitnú odpoveď. Druhým nemenej dôležitým mechanizmom je cholinergická protizápalová cesta, ktorá prostredníctvom nervus vagus reguluje činnosť enterických makrofágov. Tretím regulačným mechanizmom je sympatiková protizápalová cesta, ktorá moduluje funkciu lymfocytov predovšetkým v slezine [18].

Vzhľadom k tomu, že chronický zápal predstavuje kľúčový mechanizmus aterogenézy, je možné uvažovať, že autonómna dysfunkcia prostredníctvom imunomodulácie prispieva k vzniku aterosklerózy, aj keď dôkazov o tomto mechanizme v súčasnosti nie je veľa. Je známe, že cirkulujúci noradrenalín aktivuje MHC II (Major Histocompatibility Complex) na endotelových bunkách, čo vedie nielen k zvýšenej prezentácii antigénov T-lymfocytom [19], ale k vstupu LDL do endotelu [20].

Zhrnutie

Dysfunkcia autonómneho nervového systému zrejme potenciuje vznik aterosklerózy viacerými mechanizmami. Zvýšená sympatiková aktivácia v srdci vedie k zvýšenej hemodynamike, čo môže viesť priamo k mechanickému poškodenie endotelu a steny artérií. Autonómny nervový systém sa podieľa na regulácii tonusu ciev a spolu s ďalšími faktormi pôsobiacimi prostredníctvom endotelu sa uplatňuje pri regulácii tlaku krvi či rozvoju hypertenzie, čo nepriamo prispieva k rozvoju aterosklerózy. Vzhľadom k významným imunomodulačným vlastnostiam autonómneho nervového systému je pravdepodobne významný aj vplyv prostredníctvom regulácie chronického zápalu.

Doručeno do redakce: 23. 8. 2018

Přijato po recenzi: 27. 9. 2018

doc. MUDr. Richard Imrich, DrSc.

richard.imrich@savba.sk

www.sav.sk