Farmakoterapie obezity – současné možnosti a perspektivy

Súhrn

Farmakoterapie obezity by měla být integrální součástí komplexního léčebného programu u obezity, který zahrnuje dietu, pohybovou aktivitu a kognitivně behaviorální intervenci. Léky k léčbě obezity (antiobezitika), které máme v současnosti k dispozici, navozují pouze nevelký hmotnostní pokles, který je však provázen redukcí kardiometabolických zdravotních rizik. V minulosti byla řada antiobezitik stažena z trhu vzhledem k výskytu závažných nežádoucích účinků (psychostimulačních, kardiovaskulárních, plicní hypertenze, chlopenních vad, deprese, návykovosti atd.). Taková situace vedla mnohé badatele i kliniky k nihilistickým postojům ohledně farmakoterapie obezity. Tento článek si vytkl za cíl shrnout údaje o klinické účinnosti a bezpečnosti antiobezitik, která máme v současnosti k dispozici a rekapitulovat naše znalosti ohledně nově objevených antiobezitik, která prošla klinickým zkoušením (jako jsou např. lorkaserin, tesofensin, cetilistat, kombinované preparáty, analoga hormonů zažívacího traktu atd.). Přístupy s použitím kombinace dvou farmak byly doporučovány jak ke zvýšení bezpečnosti, tak i účinnosti léčby obezity. Nicméně zkušenosti z minulosti s tím, že kombinace antiobezitik (např. fenfluramin/fentermin) může také potencovat závažné nežádoucí účinky, by měly být vážně vzaty v úvahu při vyhodnocování nově testovaných látek. Nadějným, účinným a specifickým přístupem k léčbě obezity, který by měl tudíž vykazovat nízký výskyt nežádoucích účinků, se jeví podávání fyziologických dávek substancí odvozených od hormonů gastrointestinálního traktu regulujících příjem potravy. K potvrzení nezastupitelné role antiobezitik v léčbě obezity a jejích komplikací bude třeba v budoucnosti zrealizovat v adekvátních cílových populacích dlouhodobé studie zaměřené na posouzení vlivu antiobezitik na morbiditu a mortalitu.

Klíčová slova:
obezita, farmakoterapie, účinnost, bezpečnost, orlistat, sibutramin, lorkaserin, tesofensin, cetilistat, kombinované preparáty, analoga gastrointestinálních hormonů.

ÚVOD

Farmakoterapie navazuje na komplexní léčebný režim u obézního jedince, jehož základem je dietoterapie spolu se zvýšenou pohybovou aktivitou a kognitivně behaviorální intervencí. Farmakoterapie obezity má za cíl pomocí dlouhodobé aplikace léků korigovat metabolické a regulační poruchy, které se podílejí na rozvoji obezity a s ní sdružených zdravotních rizik, a tím přispívat k dlouhodobé úspěšnosti redukčního režimu (1). Molekulární genetika a endokrinologie významně přispěly jak k objasnění mechanismů regulujících energetický příjem, chuťové preference, energetický výdej a oxidaci tuků, tak k poznání podstaty jejich poruch u obezity. I když tedy bylo v posledním desetiletí dosaženo významných objevů s ohledem na poznání patofyziologických mechanismů etiopatogeneze obezity, nedošlo k podstatnému rozšíření možností v léčbě obezity léky – antiobezitiky. 

Orlistat a sibutramin v léčbě obezity

K dlouhodobé léčbě obezity byly donedávna ve většině zemí k dispozici pouze dva léky – sibutramin a orlistat, jejichž účinnost a bezpečnost byla ověřena řadou studií. Nejvýznamnější studií, která prokázala účinnost orlistatu v léčbě obezity, byla studie XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects), která byla prováděna u 3305 obézních pacientů po dobu 4 let (2). Po jednoročním podávání orlistatu v denní dávce 3× 120 mg byl zjištěn signifikantně větší pokles hmotnosti oproti placebu (11,0 % vs. 6 %), přičemž po 4 letech tento významný, i když menší rozdíl v hmotnostní redukci přetrvával (-6,9 % vs. 4,1 %). Orlistat příznivě ovlivnil koncentraci celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, glykémii a inzulinémii nalačno a současně snížil během čtyřletého podávání výskyt cukrovky o 37 %.

Účinnost dlouhodobého podávání sibutraminu v léčbě obezity byla prokázána ve dvouleté studii STORM (Sibutramine Trial in Obesity Reduction and Maintenance) (3). Během prvních 6 měsíců byl sibutramin podáván všem pacientům, u nichž bylo při denním energetickém deficitu 2,5 MJ dosaženo hmotnostní redukce 11,3 kg (11 %). V následujících 18 měsících pacienti dostávali buď sibutramin, nebo placebo. Pacienti, kteří dostávali sibutramin, docílili po 2 letech signifikantně vyššího poklesu hmotnosti oproti placebové skupině (10,2 kg vs. 4,7 kg). Jestliže se hodnotili pouze pacienti, kteří po celou dobu 2 let dostávali pouze sibutramin v dávce 10 mg nebo 15 mg, dosáhla redukce hmotnosti dokonce 16,2 kg. Studie STORM prokázala po sibutraminu významný vzestup HDL-cholesterolu a pokles triacylglycerolémie.

Metaanalýza randomizovaných studií prokázala větší hmotnostní pokles oproti placebu po podávání sibutraminu (‑4,2 kg) než po podávání orlistatu (-2,9 kg) (4). Čtyři ze sedmi studií srovnávajících účinnost léčby sibutraminem a orlistatem prokázaly větší hmotnostní úbytek po sibutraminu, zatímco tři studie demonstrovaly srovnatelnou redukci hmotnosti (5). Obdobně byla prokázána větší redukce obvodu pasu po sibutraminu než po orlistatu. S ohledem na ovlivnění lipidového profilu metaanalýzy potvrdily zvýšení koncentrace HDL-cholesterolu a pokles koncentrace triacylglycerolů po sibutraminu a snížení celkového a LDL-cholesterolu po podávání orlistatu (4). Příznivé ovlivnění lipidového profilu po léčbě sibutraminem a orlistatem bylo větší, než by se dalo očekávat pouze v důsledku hmotnostní redukce. Recentní metaanalýza placebem kontrolovaných studií srovnávala změny krevního tlaku po podávání orlistatu (u 5540 pacientů ve dvanácti studiích) a sibutraminu (u 1495 pacientů v šesti studiích) po dobu 12 měsíců (6). Orlistat navodil mírný pokles jak systolického (‑1,9 mm Hg), tak diastolického (-1,5 mmHg) krevního tlaku, zatímco při terapii sibutraminem lehce stoupal jak systolický (+0,5 mm Hg), tak diastolický (+1,7 mm Hg) krevní tlak. Za zmínku stojí, že u diabetiků byl pokles krevního tlaku po orlistatu nižší a vzestup krevního tlaku po sibutraminu vyšší. Norris et al. provedli metaanalýzu studíí s ohledem na účinnost podávání orlistatu a sibutraminu u obézních diabetiků a zjistil nevelké snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu, a to o 0,4 % po orlistatu a o 0,7 % po sibutraminu (7). Adherence k redukčnímu režimu s orlistatem a sibutraminem se udává buď srovnatelná u obou preparátů (8), nebo poněkud lepší po sibutraminu (5).

Desetileté zkušenosti s léčbou obezity a jejích komplikací orlistatem a sibutraminem jak u dospělých, tak u dospívajících jedinců byly shrnuty v několika přehledných referátech (9–11). Účinnost a bezpečnost obou léků se potvrdila nejen v léčbě obezity a některých kardiometabolických rizik, ale i v léčbě nealkoholické jaterní steatózy, syndromu polycystických ovarií a záchvatovitého přejídání charakteru binge eating (9–11). Uspokojivé výsledky při léčbě sibutraminem byly demonstrovány též v české (12) a slovenské (13) klinické studii. V naší studii jsme prokázali příznivé ovlivnění jídelního chování posuzovaného dotazníkem Eating Inventory (12). Po podávání sibutraminu došlo k vzestupu skóre dietní restrikce a poklesu skóre dietní disinhibice a hladu. Tyto změny v jídelních postojích mohou bezpochyby příznivě ovlivňovat udržení docílené hmotnostní redukce. Redukce hmotnosti po orlistatu není spojena s jídelními postoji, ale má vztah k osobnostním charakteristikám, jako je smysl pro pořádek („order“) a obezřetnost („deliberation“), a tudíž na rozdíl od sibutraminu klade poněkud větší nároky na jedince a vyžaduje větší individuální adherenci k redukčnímu režimu (14).

Podávání antiobezitik se u nás doporučuje až od 18 let věku, i když řada studií prokázala účinnost a bezpečnost podávání orlistatu a sibutraminu i u adolescentů. Letos publikovaná metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií léčby obezity u dětí a adolescentů, které probíhaly po dobu 6 měsíců a déle, prokázala průměrnou redukci BMI o 2,2 kg/m² (± 0,63 SD) po sibutraminu a o 0,83 kg/m² (± 0,24 SD) po orlistatu (15). Podávání sibutraminu příznivě ovlivnilo obvod pasu, HDL-cholesterol a triacylglyceroly, avšak vedlo k vzestupu systolického a diastolického krevního tlaku a tepové frekvence. Po orlistatu byl pozorován častý výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků. Sibutramin se rovněž osvědčil v léčbě dětí s hypotalamickou obezitou (16).

I když po podávání orlistatu může být kvalita života nepříznivě ovlivňována vedlejšími gastrointestinálními účinky, dochází jak po sibutraminu, tak po orlistatu ke zlepšení ukazatelů kvality života. Přehled devíti studií s orlistatem a čtyř se sibutraminem navíc prokázal „cost-effectiveness“ léčby těmito antiobezitiky (17). 

Antiobezitika, jejichž registrace či klinické studie byly ukončeny pro nežádoucí účinky

Poměrně malá hmotnostní redukce po antiobeziticích a přítomnost nežádoucích účinků vedou někdy ke zpochybnění jejich úlohy v léčbě obezity. Ke skepticismu s ohledem na roli antiobezitik v léčbě obezity přispěl nejen jejich nevelký účinek na hmotnostní redukci, ale i stažení řady léků z této skupiny z trhu či předčasné ukončení studií ve 3. fázi klinického zkoušení. Léky dříve užívané v léčbě obezity patřily obvykle k derivátům amfetaminu a v důsledku uvolňování noradrenalinu a dopaminu v CNS bylo jejich podávání provázeno řadou nežádoucích účinků, mezi něž patřily zejména kardioexcitační a psychostimulační působení a návykovost. Pro nežádoucí sympatomimetické účinky a jen krátkodobé anorexické působení byl z léčby obezity stažen preparát mazindol. Mazindol byl klinicky zkoušen i u nás a byl v minulosti nejvíce předepisovaným lékem ze skupiny antiobezitik v tehdejším Československu (18, 19). Mezi léky tlumící příjem potravy působením v CNS se počítaly i fenfluramin a dexfenfluramin, které navozovaly uvolňování a inhibovaly zpětné vychytávání serotoninu jak v CNS, tak v periferních tkáních. Jak vyšší hmotnostní pokles oproti placebu, tak dobrá snášenlivost byla popsána při podávání dexfenfluraminu po dobu jednoho roku (20). V roce 1997 byly jak fenfluramin, tak dexfenfluramin z léčby obezity staženy pro častější výskyt chlopenních vad a plicní hypertenze, a to v důsledku jejich periferního serotoninergního působení (21). Vysoký výskyt chlopenních vad byl prokázán především v USA, kde se rozšířilo podávání kombinace fenfluraminu s fenterminem (Fen-Phen). Jen v roce 1996 bylo v USA zaznamenáno přes 18 milionů preskripcí této kombinace, která byla systematicky a ne zcela eticky inzerována v některých denících. Fentermin jako inhibitor degradace serotoninu potencoval serotoninergní účinky fenfluraminu, což bezpochyby přispívalo k častějšímu vzniku chlopenních vad.

Další skupinou léků, do níž se vkládaly velké naděje ohledně léčby obezity a diabetu, byly agonisté ß3-adrenergních receptorů, které stimulují energetický výdej a oxidaci tuků, tlumí energetický příjem, zvyšují citlivost k inzulínu a působí protektivně na beztukovou hmotu reprezentovanou svalstvem. Toto příznivé působení bylo bohužel v klinických studiích provázeno vedlejšími kardioexcitačními účinky a někdy i svalovým třesem. To bylo důsledkem nedostatečné selektivity těchto preparátů u lidí, která měla za následek současnou aktivaci β1 a β₂ adrenoreceptorů. Přes dosavadní nezdar ve vývoji β3‑adrenergních agonistů, který trvá již více než dvě dekády, pokračuje v jejich výzkumu i dnes řada firem s cílem vyvinout vysoce selektivní β3-adrenergní agonisty, které nebudou vykazovat nežádoucí kardioexcitační účinky (22).

O možném využití dopaminergních agonistů, jako jsou bromokriptin a tergurid (působících prostřednictvím D2 receptorů), v léčbě obezity se uvažovalo již v osmdesátých letech 20. století (23). Pro výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků se od jejich indikace při léčbě obezity upustilo. V poslední době se však zvažuje možnost využití těchto dopaminergních agonistů v léčbě metabolických komplikací obezity (24).

Ke skepsi ve farmakoterapii obezity přispělo i zrušení registrace rimonabantu v Evropské unii v roce 2008 vzhledem k výskytu depresí a suicidiálních tendencí při podávání tohoto preparátu (25), který prostřednictvím kanabinoidních 1 (CB1) receptorů jak v CNS, tak v periferních tkáních příznivě ovlivňoval nejen tělesnou hmotnost a abdominální obezitu, ale i sekreci adiponektinu, lipidový profil a citlivost k inzulínu (26, 27). Pro podobné nežádoucí účinky bylo pozastaveno i klinické zkoušení blokátoru CB1 receptorů taranabantu (28) a blokátoru dopaminergních D1/D5 receptorů ecopipamu (29), i když tyto preparáty příznivě ovlivňovaly jak tělesnou hmotnost, tak kardiometabolická rizika.

Poučením je zkušenost z nedávno ukončené pětileté studie SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial). Ta zahrnovala na 10 000 pacientů ve věku nad 55 let, kteří měli v anamnéze ischemickou chorobu srdeční nebo diabetes mellitus 2. typu a k tomu alespoň ještě jeden rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění (30). Díky těmto kritériím bylo do studie zařazeno téměř 90 % pacientů, kteří jsou podle příbalového letáku k léčbě sibutraminem kontraindikováni. Důsledkem nešťastného designu studie bylo, že tito vysoce rizikoví pacienti léčení sibutraminem vykazovali častější výskyt nefatálních infarktů myokardu či mozkových cévních příhod než pacienti, kteří dostávali placebo (11,4 % vs. 10,0 %; p = 0,02), a to přes to, že po léčbě sibutraminem došlo k větší redukci tělesné hmotnosti a ke zlepšení lipidového spektra a cukrovky (30). Při koncipování studie SCOUT na zasedání v Londýně, jehož jsem se účastnil, jsme vyslovili pochybnosti o vhodnosti výběru kohorty starších jedinců a diabetiků, a to vzhledem k tomu, že u starších lidí a diabetiků bývá menší odpověď na redukční režim, přičemž obezita ve stáří nepředstavuje tak významné zdravotní riziko jako u lidí mladšího a středního věku. Návrh sledovat výskyt kardiometabolických rizik a mortalitu u obézních jedinců středního věku během pětiletého podávání sibutraminu byl zavržen s tím, že je třeba vyhovět přání lékových regulačních agentur a realizovat data právě u rizikové populace, a tak získat přesvědčivá data („strong data“). Je pravděpodobné, že ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod přispělo zejména urychlení tepové frekvence po podávání sibutraminu. Závěrečné hodnocení bezpochyby ovlivnilo i to, že ve studii pokračovali i jedinci, kteří nedocílili požadované redukce hmotnosti (> 5 %) během iniciálních 3 měsíců léčby (non-respondeři). Na základě těchto výsledků byla pozastavena Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency) distribuce sibutraminu v Evropě (31). Nicméně sibutramin mohl být předepisován vSA, Austrálii a dalších zemích sím, že byla zpřísněna kritéria tak, aby nebyl podáván rizikovám pacientům sardiovaskulárními chorobami. Definitivní rozhodnutí o osudu sibutraminu vSA se očekávalo od americké FDA (Food and Drug Administration) na zasedání vříjnu. Dne 8. října 2010 však výrobce sibutraminu Abbott Laboratories oznámil, že sice „dobrovolně, ale pod nátlakem FDA“ stahuje sibutramin z trhu. 

Je opodstatněná skepse s ohledem na farmakoterapii obezity?

Dosavadní zkušenosti s farmakoterapií obezity vedly Garetha Williamse k napsání pesimisticky laděného úvodníku v British Medical Journal v únoru 2010 nazvaného „Stažení sibutraminu v Evropě – další důkaz toho, že neexistuje zázračná tabletka k léčbě obezity“ (32). Základním nepochopením prof. Williamse je směšování léků proti obezitě se „zázračnými pilulkami“. Williams se domnívá, že „je nepravděpodobné, že by pilulka mohla tlumit příjem potravy, aniž by ohrozila vitální funkce, a upozorňuje, že přišel čas postavit se realitě čelem a přiznat prohru s ohledem na roli antiobezitik v léčbě obezity“. Svůj úvodník G. Williams uzavírá, že se musíme naučít žít s obezitou a jejími riziky podobně jako žijeme s klimatickými změnami, nukleárním odpadem a dalšími důsledky současné civilizace. Je takové skeptické konstatování oprávněné, nebo je jej třeba přehodnotit na základě současného výzkumu perspektivních léků proti obezitě? Zodpovědět na tuto otázku se pokusíme v následujícím přehledu nových přístupů při vývoji a v klinickém zkoušení antiobezitik. 

Jen dlouhodobá léčba obezity je racionální

V současné době jsou vedle orlistatu v některých zemích k dispozici antiobezitika, jako je fentermin či kombinace efedrinu s kofeinem („Elsinorské prášky“), která jsou vzhledem k potencionálnímu výskytu nežádoucích účinků určena jen ke krátkodobé léčbě (≤ 3 měsíce) obezity. Do budoucna se však jeví jako racionální především dlouhodobá farmakoterapie obezity. Pro to svědčí i klinické zkušenosti dokazující, že po vysazení antiobezitika či jeho náhradě placebem dochází k vzestupu tělesné hmotnosti, mnohdy opět k výchozím hodnotám (3, 27, 33, 34).

Obezita a její léčba nejsou doposud mnohdy vnímány jak pacienty, tak zdravotníky, jako celoživotní problém podmíněný genetickou náchylností k hromadění tuku, která se snáze manifestuje v současném obezigenním prostředí. Podle nestora světové obezitologie prof. Alberta Stunkarda: „Obézním pacientům je třeba zdůrazňovat, že obezita pro ně představuje celoživotní problém. Obezita je celoživotním problémem ne vzhledem k chybám pacienta, ale v důsledku chybného pojetí léčby ze strany zdravotníků. Obezita se jako nemoc neliší od onemocnění, jako je hypertenze či cukrovka, která rovněž vyžadují celoživotní léčebný program. Cílem lékaře musí být naučit pacienta přemýšlet v horizontech dlouholetého léčebného režimu a nikoliv jen ve smyslu opakované krátkodobé redukční diety“ (1). 

Indikace farmakoterapie obezity

Vzhledem k současným možnostem se k léčbě obezity farmaky dnes přistupuje až tehdy, není-li dostatečně účinná komplexní dietní, pohybová a kognitivně behaviorální terapie.

Podávání farmak v léčbě obezity se doporučuje (1, 35):

• u pacientů s indexem tělesné hmostnosti (BMI) ≥ 30, pokud selhala komplexní nefarmakologická léčba obezity, tzn., že během 3 měsíců léčby nebylo dosaženo hmotnostního poklesu většího než 5 %;
• za shora uvedených kritérií u pacientů s BMI 27–30, jsou-li přítomna kardiovaskulární a metabolická rizika (např. hypertenze, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu), která souvisejí s obezitou;
• podávání antiobezitik se nedoporučuje u dětí a u pacientů starších 65 let. FDA ve Spojených státech amerických však povoluje podávání orlistatu dospívajícím ve věku 12–16 let.

Kontraindikace podávání antiobezitik vyplývají z mechanismu působení jednotlivých farmak a s ním spojeným možným výskytem nežádoucích účinků. 

Kritéria, jimž by měly vyhovovat moderní léky k léčbě obezity

Moderní farmaka k léčbě obezity by měla splňovat následující kritéria (1, 35):

• Měla by dlouhodobě normalizovat regulační nebo metabolické poruchy uplatňující se v patogenezi obezity.
• Měla by zvyšovat redukci tukové tkáně docílenou ovlivněním životního stylu.
• Měla by vést k významné redukci viscerálního tuku.
• Měla by zlepšovat adherenci k redukčnímu režimu, a tak napomáhat udržení docílené hmotnostní redukce.
• Měla by příznivě ovlivňovat rizikové faktory kardiovaskulárních a metabolických chorob jako např. hypertenzi, dyslipidémii, hyperurikémii, inzulínovou rezistenci, resp. porušenou glukózovou toleranci a diabetes mellitus 2. typu.
• Příznivým ovlivněním rizikových faktorů by měla snižovat nemocnost a úmrtnost.
• Měla by vést ke zlepšování kvality života.  
• Měla by mít mírné nebo jen přechodné nežádoucí účinky.
• Měla by vést u respondentů po tříměsíčním podávání k poklesu hmotnosti alespoň o 5 % výchozí váhy u nediabetiků a minimálně o 3 % u diabetiků.
• Měl by být znám mechanismus jejich působení a interakce s jinými léky.
• Jejich účinnost a bezpečnost by měla být prokazatelná i při dlouhodobém podávání.
• Jejich aplikace by neměla být spojena se vznikem návyku.
• Měla by být cenově dostupná. 

Perspektivní léky v terapii obezity

V poslední době bylo referováno o úspěšném klinickém zkoušení řady farmak v léčbě obezity. Mezi perspektivní léky v terapii obezity patří:

• léky působící primárně na úrovni CNS (lorkaserin, tesofensin, metreleptin),
• léky působící v periferních tkáních, a to buď ovlivněním vstřebávání tuků v GIT (cetilistat) nebo ovlivněním metabolismu (periferní antagonisté kanabinoidních CB1 receptorů),
• kombinace léků,
• analoga hormonů GIT, z nichž některá vedle centrálního vlivu na příjem potravy významně ovlivňují i tkáňový metabolismus.

Lorkaserin působí jako selektivní aktivátor serotoninových 5-HT2C receptorů, které se nacházejí téměř výlučně v CNS a nejsou přítomny v periferních tkáních. Tím je zamezeno výskytu nežádoucích kardiovaskulárních účinků (chlopenní vady, plicní hypertenze), které vykazovaly fenfluramin a dexfenfluramin. Jak krátkodobé klinické studie, tak studie po dobu 2 let prokázaly, že lorkaserin u obézních pacientů navozuje významnou redukci tělesné hmotnosti, obvodu pasu a kardiometabolických rizik (34, 36). Podávání lorkaserinu nemělo vliv na výskyt chlopenních vad, plicní arteriální hypertenze, deprese a suicidiálních tendencí. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky po jeho aplikaci byly přechodné bolesti hlavy, nauzea a závratě (36).

Tesofensin jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu, dopaminu a serotoninu v CNS byl nejdříve zkoušen v léčbě Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby. Vedlejším účinkem léčby byl pokles hmotnosti. Na základě těchto nálezů byla v Dánsku realizována dvojitě zaslepená randomizovaná studie u obézních pacientů (37). Po 24 týdnech podávání tesofensinu v dávce 0,5 a 1,0 mg došlo k redukci hmotnosti o 11,3 kg (-9,2 %), resp. 12,8 kg (-10,6 %), zatímco placebová skupina zredukovala hmotnost v průměru o 2,2 kg (‑2,0 %). Úbytek hmotnosti byl po léčbě tesofensinem větší než u všech ostatních antiobezitik podávaných jako monoterapie a byl docílen převážně redukcí tukové tkáně. Po léčbě poklesly koncentrace celkového cholesterolu, triacylglycerolů, HbA1c a inzulínu, zatímco koncentrace adiponektinu se zvýšila. Při podávání tesofensinu v dávce 0,5 mg nebyl zazanamenán oproti placebu signifikantní vzestup krevního tlaku, nicméně tepová frekvence významně stoupla (+ 7,8 vs. +0,4 v placebové skupině). Nežádoucí účinky po aplikaci tesofensinu byly obdobné jako při léčbě sibutraminem, a to nauzea, sucho v ústech, zácpa a nespavost. O tesofensinu u nás referovali Stárka s Hainerem (38). Je zřejmé, že učinnost a bezpečnost tesofensinu v léčbě obezity bude třeba prověřit v rozsáhlejších klinických studiích, zejména s ohledem na možné nežádoucí kardioexcitační účinky. Je však pravděpodobné, že pokud bude tento preparát uveden na trh, bude jeho podávání kontraindikováno u pacientů s kardiovaskulárními chorobami podobně, jako tomu bylo u sibutraminu.

Cetilistat jako inhibitor gastrointestinálních lipáz vede k obdobné redukci hmotnosti u obézních pacientů jako orlistat, a to jak u obézních nediabetiků, tak u obézních diabetiků (39, 40). Po cetilistatu klesá koncentrace celkového a LDL--cholesterolu a zlepšuje se kontrola glykémie u obézních diabetiků. Cetilistat vyvolává podstatně méně nežádoucích účinků než orlistat (40). To se vysvětluje strukturálními rozdíly mezi molekulou cetilistatu a orlistatu a jejich interakcemi s micelami tuku ve střevě.

Metreleptin (rekombinantní leptin) se příznivě uplatňuje v léčbě obezity, metabolických, neuroendokrinních a behaviorálních následků u vzácného kongenitálního deficitu leptinu, který vzniká mutací leptinového genu (41). Nicméně se zvažuje i aplikace metreleptinu u pacientů s běžnou obezitou, u nichž se v odpověď na redukční režim inadekvátně snížila leptinémie a objevily se projevy deficitu leptinu (42).

Preparát TM38837 patří mezi antagonisty kanabinoidních CB1 receptorů, které působí specificky v periferních tkáních a neprocházejí hematoencefalickou bariérou. První fáze klinických studií s tímto preparátem byla ukončena v roce 2009 (43). Blokáda CB1 receptorů by měla příznivě ovlivňovat lipogenezi v tukové tkáni a játrech, vychytávání glukózy ve svalu a sekreci adiponektinu tukovou tkání. 

Historie léčby kombinací antiobezitik

Terapie kombinací efedrinu a kofeinu se datuje od roku 1981, kdy se objevila první zpráva o využití této kombinace v léčbě obezity, a to pod názvem Elsinorské prášky (44). Účinnost této kombinace byla potvrzena v následných studiích Astrupa et al. (45). Podávání kombinace efedrinu s kofeinem vedlo k signifikantně větší redukci hmotnosti oproti placebové skupině, zatímco hmotnostní redukce při izolovaném podávání efedrinu či kofeinu byla srovnatelná s placebem. Vedlejší účinky jako tremor, nespavost a závratě se vyskytovaly pouze v iniciálních fázích léčby. Po kombinaci efedrinu s kofeinem klesal krevní tlak podobně jako v placebové skupině. V USA byly kombinace efedrinu a kofeinu, často na podkladě rostlinných extraktů, volně šířeny, a to bez respektování preskripčních omezení. V roce 2004 bylo podávání kombinace efedrinu s kofeinem americkou lékovou agenturou FDA zakázáno pro možnou souvislost s nežádoucími kardiovaskulárními účinky. Nicméně dánským autorům se nepodařilo prokázat na základě rozborů dopadů preskripce u více než 250 000 jedinců souvislost mezi podáváním kombinace efedrinu s kofeinem a zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod jako infarktů myokardu, mozkových cévních příhod či náhlých úmrtí (46).

Doposud není příliš mnoho studií, které by srovnávaly vliv kombinované terapie orlistatem a sibutraminem. Dvě menší studie Sariho (47) a Waddena (48) neprokázaly významnější hmotnostní pokles při kombinované terapii orlistatem a sibutraminem ve srovnání s podáváním samotného sibutraminu. Nicméně filozofie podávání dvou antiobezitik v menších dávkách s cílem snížit výskyt nežádoucích účinků při zachování účinnosti má své opodstatnění. To bylo také v minulosti cílem podávání kombinace fenfluraminu a fenterminu v léčbě obezity, která navodila významný hmotnostní pokles (49). Pozdější zkušenost však ukázala, že tato kombinace vedla k častějšímu výskytu chlopenních vad v důsledku potenciace serotoninergního efektu fenfluraminu (jako látky uvolňující serotonin) podáváním fenterminu (21). Fentermin potencoval nežádoucí serotoninergní účinky, neboť je inhibitorem degradace serotoninu. Do budoucna bude bezpochyby nezbytné při zvažování kombinované terapie antiobezitiky, zejména pokud je tkání jejich cílového působení CNS, zvažovat nejen potenciaci pozitivních efektů, ale i možnou potenciaci nežádoucích účinků zprostředkovanou vzájemnou interakcí hormonálních a neuropřenašečových systémů. 

Nové kombinace farmak v klinickém zkoušení při léčbě obezity

V posledních letech se objevilo několik studií poukazujících na větší účinnost při podávání kombinace léků na hmotnostní redukci ve srovnání s jejich podáváním jednotlivě. Byly zkoušeny následující kombinace:

• Amylin (pramlantide) s rekombinovaným leptinem (metreleptin) (50). Léčba touto kombinací navodila během 20 týdnů léčby pokles hmotnosti o 11,5 kg (12,7 %), zatímco izolovaná léčba leptinem či amylinem vedla k redukci hmotnosti o 7,4 kg (8,2 %), resp. 7,9 kg (8,4 %). Kombinovaná terapie příznivě ovlivnila kardiometabolická rizika: Triacylglyceroly poklesly o 8 %, celkový cholesterol o 9 %, LDL cholesterol o 8 %, glykémie nalačno o 4 mg/100 ml, inzulinémie o 22 % a index inzulínové rezistence (HOMA) o 25 %. Zatímco leptin se neukázal příliš účinný v léčbě běžné obezity, která vykazuje hyperleptinémii a leptinorezistenci, přidání amylinu může přispívat ke zlepšení citlivosti k leptinu, což je důležité zejména v průběhu redukčního režimu, kdy mnohdy dochází k inadekvátnímu poklesu leptinémie v odpověď na energetickou restrikci. Nevýhodou této léčby je injekční aplikace. Z nežádoucích účinků se mohou objevit místní reakce v místě vpichu a přechodná lehká nauzea.
• Kombinace amylinu (pramlintide) se sibutraminem nebo s fenterminem. Přidání jak sibutraminu, tak fenterminu k amylinu vyvolalo během 24 týdnů léčby pokles hmotnosti o 11,3 kg oproti redukci hmotnosti o 2,1 kg v placebové skupině (51). Ve studii však nebyly srovnány účinnosti kombinace oproti podávání samotného sibutraminu, resp. fenterminu. Je třeba vzít rovněž v úvahu, že doba podávání fenterminu je vzhledem k nežádoucím účinkům omezena na 3 měsíce. Nicméně přidání amylinu k těmto lékům by mohlo příznivě ovlivňovat kardiometabolická rizika.
• Kombinace fenterminu a pomalu uvolňovaného antiepileptika topiramatu (v dávce 7,5/46 mg, resp. 15/92 mg) redukovala po 56 týdnech léčby hmotnost o 10,5 %, resp. 13,7 %, zatímco po placebu došlo k redukci hmotnosti pouze o 2,4 % (52). Zároveň byla příznivě ovlivněna kardiometabolická rizika: obvod pasu, systolický a diastolický krevní tlak a lipidový profil.
• Kombinace antagonisty opioidních receptorů naltrexonu s aktivátorem pro-opiomelanokortinové osy bupropionem (53). Bupropion je dlouhodobě používán jako antidepresivum. Tato kombinace navodila po 24 týdnech podávání hmotnostní redukci až 6,5 % a po 48 týdnech podávání téměř 11 %. Monoterapie bupropionem či naltrexonem byla s ohledem na redukci hmotnosti podstatně méně účinná. Dá se předpokládat, že naltrexon brání ß-endorfiny zprostředkované autoinhibici proopiomelanokortinových neuronů, a tak potencuje stimulaci melanokortinové osy bupropionem. Terapie příznivě ovlivnila obvod pasu, HDL-cholesterol, triacylglyceroly, inzulinémii a glykémii. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla přechodná mírná nausea.

O účinku kombinace bupropionu s antiepileptikem zonisamidem na redukci hmotnosti je zatím k dispozici jen dvanáctitýdení předběžná studie u malé skupiny obézních žen (54). 

Hormony gastrointestinálního traktu – bezpečná alternativa léčby obezity?

Je známo, že řada hormonů GIT jako glucagon-like peptide-1 (GLP-1), cholecystokinin, amylin, pankreatický polypeptid, peptide YY (PYY_3–36), oxyntomodulin (OXM) a ghrelin se podílejí na regulaci energetické rovnováhy (55). Předpokládá se, že podávání hormonů GIT, resp. jejich analog, bude představovat účinný a přitom specifický způsob léčby obezity, který na rozdíl od antiobezitik ovlivňujících neuropřenašečové systémy bude vykazovat méně nežádoucích účinků.

GLP-1, který je secernován L-buňkami střeva postprandiálně, tlumí zvýšenou sekreci glukagonu β-buňkami pan-kreatu, zvyšuje sekreci inzulínu a potlačuje apoptózu v β-buňkách slinivky, navozuje pocit sytosti v mozku a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Postprandiální sekrece GLP-1 je nižší u diabetiků oproti nediabetikům. Z mechanismu působení GLP-1 vychází uplatnění agonistů GLP-1, liraglutidu a exenatidu, v léčbě diabetiků, a to zejména těch, kteří jsou obézní. Nedávno publikovaná metaanalýza srovnávala šest studií s exenatidem a šest studií s liraglutidem, které byly podávány buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky (56). Po obou agonistech GLP-1 receptoru se zlepšila kontrola glykémie a došlo k obdobné redukci tělesné hmotnosti a krevního tlaku (56). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla přechodná mírná nauzea a vzácně lehká hypoglykémie. Tyto nežádoucí účinky byly méně časté po podávání liraglutidu než po podávání exenatidu (57). Po liraglutidu dochází méně často k tvorbě protilátek ve srovnání exenatidem, zřejmě díky jeho větší strukturální podobnosti s lidským GLP-1 (97 % vs. 52 %). Nicméně tvorba protilátek neovlivňuje účinnost léčiva. Nevýhodou obou preparátů je nutnost jejich injekční aplikace, a to 1× denně u liraglutidu a 2× denně u exenatidu. Nadějí jsou dlouhodobě působící exenatide (Budyreon) či nově zkoušená depotní analoga GLP-1 jako taspoglutide a albiglutide, která umožňují injekční aplikaci 1× týdně. V poslední době se ověřují řadou studií GLP-1 agonisté jako možné léky proti obezitě. V multicentrické randomizované studii liraglutid podávaný po 2 roky obézním jedincům vedl k redukci hmotnosti o 10,3 kg, přičemž současně došlo ke snížení systolického krevního tlaku o 15,9 mm Hg (58). Podobně jako u diabetiků byla hlavním vedlejším účinkem podávání liraglutidu nauzea, která se však objevovala zejména v prvních týdnech jeho podávání.

Též další hormony GIT (amylin, OXM, PYY_3–36) jsou zkoušeny jako antiobezitika (59). Amylin se secernuje postprandiálně ß-buňkami pankreatu společně s inzulínem. Amylin potlačuje příjem potravy vazbou na amylinové receptory v area postrema, zpomaluje vyprazdňování žaludku a tlumí zvýšenou sekreci glukagonu po jídle. Po 12 měsících podávání analoga amylinu pramlintidu (2× denně 360 μg) obézním jedincům došlo k průměrné redukci hmotnosti o 7,2 kg (60). Nejčastějším nežádoucím účinkem léčby pramlintidem byla mírná nauzea.

Jak oxyntomodulin (OXM), tak PYY_3-36 jsou produkovány spolu s GLP-1 L-buňkami střeva. OXM inhibuje příjem potravy v hypotalamu vazbou na tři různé receptory: receptor GLP‑1, glukagonový receptor a samostatný OXM receptor. Zatím jsou k dispozici pouze předběžné humánní výsledky ohledně ovlivnění energetického příjmu a výdeje a tělesné hmotnosti aplikací OXM and PYY_3–36 (59). Nadějí pro klinické zkoušení je méně častý výskyt nauzey po OXM než po podávání agonistů GLP-1. Za účelem lepšího klinického využití byla syntetizována analoga OXM rezistentní k odbourávání v zažívacím traktu a analoga PYY_3–36 aplikovatelná transnazálně. Nedávno publikované studie svědčí pro aditivní anorektický účinek PYY_3–36 a OXM (61). Společná intravenózní aplikace PYY_3-36 a OXM redukovala příjem potravy o 42,7 % ve srovnání s aplikací fyziologického roztoku. Snížení příjmu potravy po aplikaci obou hormonů bylo více vyjádřeno než po aplikaci každého hormonu zvlášť. 

Intermitentní či kontinuální podávání antiobezitik?

Cílem intermitentního podávání antiobezitik bylo snížení doby expozice antiobezitiku, a tím omezení výskytu nežádoucích účinků a rovněž snížení ceny léčby. Studie Munroa z roku 1968 prokázala stejnou účinnost intermitentního a kontinuálního podávání fenterminu s ohledem na hmotnostní redukci (62). Obdobných hmotnostních úbytků bylo dosaženo i při podávání sibutraminu jak kontinuálně, tak intermitentně (63). Obě skupiny vykazovaly srovnatelné pozitivní ovlivnění kardiometabolických rizikových faktorů. I výskyt nežádoucích účinků byl v této jednoroční studii v obou skupinách srovnatelný. O tom, zda najde uplatnění v léčbě obezity intermitentní podávání některých nově zkoušených antiobezitik, musí rozhodnout adekvátně postavené klinické studie. 

Léky, které nejsou primárně určeny k léčbě prosté obezity

V léčbě obezity nepoužíváme tyreoidální hormony, lidský choriový gonadotropin, růstový hormon, laxativa a diuretika (1). Perorální antidiabetikum metformin využíváme v léčbě diabetu 2. typu u obézních pacientů, u nichž příznivě ovlivňuje inzulínorezistenci i tělesnou hmotnost. Fluoxetin, sertralin a podobná antidepresiva ze skupiny specifických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (specific serotonin reuptake inhibitors – SSRI) jsou indikována v léčbě poruch příjmu potravy. Podáváme je přednostně při léčbě deprese u obézních, neboť svým mechanismem působení v CNS mohou příznivě ovlivnit i příjem potravy. Tlumivé působení antidepresiv ze skupiny SSRI na příjem potravy u řady z nich po 3 měsících vyprchává. Ani antidiabetikum metformin, ani antidepresiva ze skupiny SSRI však primárně neindikujeme jako léky proti obezitě (1). 

Potravinové doplňky v léčbě obezity

Potravinové doplňky se neřadí k farmakům a jsou bez předpisu distribuovány v lékárnách a v síti internetu, přičemž jsou deklarovány jako prostředky na hubnutí („slimming aids“). Vzhledem k reklamě jsou vyhledávány laickou veřejností, která je často interpretuje jako léky proti obezitě. Úloha potravinových doplňků v léčbě obezity byla hodnocena jak u dospělých, tak u dětí na základě souhrnu odborných publikací získaných prostřednictvím biomedicínských literárních databází (64, 65). Ze závěrů vyplynulo, že i když některé publikace dokládají povzbudivé výsledky, sofistikované důkazy o účinnosti a bezpečnosti většiny těchto přípravků v redukčním režimu u lidí nejsou zatím k dispozici. Většina potravinových doplňků by neměla být podávána dětem. Nicméně u obézních adolescentů lze doporučit podávání přípravků s obsahem vlákniny, i když přednost by měla být dávána včlenění běžných potravin obsahujících vlákninu do denního jídelníčku (65). 

ZÁVĚR

Závěrem je třeba zdůraznit, že farmakoterapie obezity musí být podobně jako komplexní léčba obezity individuálně aplikována tak, aby brala v úvahu stupeň a charakter obezity, věk, pohlaví, přítomnost komorbidit, psychobehaviorální, metabolické a nutriční charakteristiky obézního jedince a popřípadě výsledky předchozích redukčních režimů (66). Podobně jako u jiných léků je třeba striktně respektovat indikace a kontraindikace léčby a v dlouhodobém podávání pokračovat pouze v případě pozitivní odpovědi na iniciální léčbu v trvání 3 měsíců. Zkušenosti s farmakoterpií obezity při respektování shora uvedených zásad a klinické studie s nově vyvinutými léky proti obezitě nejsou bezpochyby důvodem k terapeutickému nihilismu, jehož jsme v současnosti někdy svědky. 

Zkratky

HOMA – index inzulínové rezistence

SSRI      – inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (specific serotonin reuptake inhibitor) 

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NR/7800-4.

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc.

Endokrinologický ústav

Národní 8, 116 94 Praha 1

fax: +420 224 905 325, e-mail: vhainer@endo.cz