Nefrotoxické a kancerogenní riziko čínských rostlinných anorektik

Na průřezu lidskou ledvinou se asi 7–10 mm silná korová vrstva dobře odlišuje od mnohem silnější dřeně. Dřeň ledviny bývá u některých jedinců místem rozvoje chronických zánětlivých změn charakterizovaných zmnožením fibrózního intersticia, strangulací tubulárního aparátu a těžkým poškozením ledvinné funkce. Pozdním následkem bývá zvýšený výskyt nádorů, především uroteliomů. V etiologii poškození intersticia se uvádějí mimo jiné: analgetika, kadmium, olovo a metabolické vlivy (hyperurikémie, hyperkalcémie, hypokalémie, Fanconiho syndrom aj.), těžce poškozené intersticium bývá u mnohočetného myelomu a amyloidózy (1). Nově se prokázal toxický vliv fytofarmak obsahujících aristolochovou kyselinu na ledvinnou dřeň, proto označení aristolochová nefropatie (2). V dalším budou obšírněji zmíněny jen analgetická nefropatie a aristolochová nefropatie.

Analgetická nefropatie

Klasickou možnou příčinou je fenacetin (jeho nejdůležitějším metabolitem je paracetamol) s dobrými analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Oblibu fenacetinu a možnou závislost spolupodmiňoval euforizující účinek, který potencoval kofein. Fenacetin obsahovaly dříve běžné preparáty jako Algena, Analgin, Neuralgen, Sedolor, Saridon, Harburnovy a Vítkovy prášky (3). V roce 1956 se ve Švýcarsku spotřebovalo 450 tun fenacetinu, to bylo tehdy 22 g fenacetinu na občana a stejnou spotřebu měl průměrný Američan. Ve Švýcarsku studoval vliv fenacetinového abúzu na dřeň ledvin basilejský patolog U. Zollinger, a tak vzniklo označení Zollingerova intersticiální nefritis, která činila 0,4 % sekčního materiálu (4). Profesor J. Brod zaujal k Zollingerově nefritidě ve své knize Ledviny na straně 652 rezervovaný postoj (5). Košta popsal u nás chronickou otravu fenacetinem u revmatiků (6). Dnes není pochyby o tom, že intersticiální tubulonefritida bývá nejen po fenacetinu, ale i – a to je důležité a stále aktuální – u ibuprofenu, indometacinu, diclofenacu, aspirinu a u kombinovaných preparátů (kyselina acetylsalicylová s paracetamolem a kofeinem). Škodlivé účinky se vysvětlují tak, že fenacetin, paracetamol a nesteroidní antiflogistika blokují syntézu vasodilatačně působícího prostaglandinu E2, a to vede k poruchám prokrvení a k nekrózám papil. Tubulární poškození se projevuje ztrátou schopnosti ledviny moč koncentrovat. Podaří-li se fenacetinový abúzus včas před rozvojem renální insuficience zastavit (sérový kreatinin pod 3 mg/dl), zůstává další poškození stacionární (1). Analgetickou nefropatií je postiženo 10–15 % ze všech nemocných léčených pro chronickou renální insuficienci. Pozdními komplikacemi analgetické nefritidy jsou uroteliomy a až v 10 % i nádory prsu (1).

Aristolochová nefropatie

Aristolochová nefropatie vděčí za svůj název toxické aristolochové kyselině, která je obsažena v podražci křovištním, jehož botanický název je Aristolochia clematitis. Podražec křovištní je popsán a zobrazen na straně 340 publikace Naše rostliny v lékařství (7). Podražec je 20–100 cm vysoká vytrvalá bylina s nerozvětvenou lodyhou s řapíkatými, zaokrouhleně srdcovitými listy. Úzce trubkovité žluté květy vzácně vyzrávají v plody jako tobolky velikosti vlašského ořechu. Podražec má 300 druhů, vyskytuje se v Evropě, v Asii a v Americe.

U nás roste nepříjemně páchnoucí podražec na okrajích lesů, ve světlých hájích, na vinicích a v houštinách. Pro vnitřní užití je jedovatý podražec nevhodný. Zevně lze podražcový nálev zkusit u bércových vředů, dekubitů a ekzémů. Uvádí se, že podražcový kořen povzbuzuje porodní bolesti.

Toxicita aristolochové kyseliny hraje určující roli v etiologii nové nozologické jednotky, takzvané nefropatie z čínských rostlin (Chinese – herb nephropathy) vyvolané pulverizovanými kořeny v kapslích s hlavní indikací: anorexie. Užívání kapslí klinicky vedlo k intersticiální nefritidě rychle ústící do renální insuficience. Tento neblahý vývoj vyvolala výměnná náhrada jedné rostliny Stephania tetrandra z kořenové směsi za Aristolochia fangchi, rostlinu s vysokým obsahem aristolochové kyseliny. V čínské medicíně se obě rostliny mohou vzájemně zastupovat, i když jsou botanicky odlišné. To ukázaly výsledky pátrání nefrologů z Erasmovy nemocnice a ze Svobodné univerzity v Bruselu, kteří sledovali 128 nemocných, z nichž 70 % bylo už ve stadiu pokročilého selhání ledvin (2). Histologie ledvin prokázala intersticiální nefritidu bez postižení glomerulů. Jen u některých nemocných se našla zánětlivá infiltrace intersticia a ještě později i lehké svraštění bazální membrány glomerulů. To vedlo k probatornímu nasazení steroidů, které výrazně zpomalily vývoj choroby. Aristolochová kyselina byla prokázána v ledvinách nemocných. Klinický obraz postižení se podařilo experimentálně reprodukovat podáváním aristolochové kyseliny novozélandským bílým králíkům a Wistar krysám. Četní nemocní byli zachráněni transplantací ledvin, ale ani transplantace neznamenala definitivní zmírnění dramatičnosti onemocnění. Aristolochová kyselina je potentní kancerogen se selektivitou pro sliznici extrarenálního odvodného traktu sestávajícího z vrstevnatého epitelu, který se nazývá přechodním epitelem. Vede ke vzniku vysoce maligních a častých uroteliomů. V Bruselu doporučili transplantovaným nemocným semestrální cystoskopii spolu s probatorní excizí močového měchýře. Třicet osm nemocných s vyšetřujícím schématem souhlasilo, u 15 se v rozmezí 5–14 let zachytil maligní uroteliom v 39,8 %.

Výjimečně aristolochová kyselina vede ke vzniku uroteliomů bez renální insuficience (2). Publikace svědčí o tom, že aristolochová nefritida je všudypřítomná s maximálním postižením Asie (2). Indická lidová medicína pracuje s více než 7500 rostlinami a s mnoha druhy podražců. V sestavě 2028 s ledvinnými chorobami nemocných Indů mělo 27,8 % chronickou intersticiální nefritidu (8). Skutečná frekvence nefritid je neznámá, ale jistě vysoká, poněvadž k indikacím podražcových fytofarmak patří revmatismus, ekzémy, B hepatitidy, artritidy aj. (2).

Histologický obraz intersticiálního postižení u nefropatie z čínských rostlin obrátil pozornost na podobné přes 60 let známé postižení tubulointersticia u tzv. balkánské či dunajské endemické nefropatie. Obraz nemocného, histologie a mapa distribuce choroby spolu s klinickým popisem choroby je ve výborných Netterových ilustracích z roku 1973 (9). V moči nemocných byly prokázány nízkomolekulární proteiny, jejichž nejdůležitější komponentou byl beta₂-mikroglobulin, který sloužil k vyhledávání nemocných. Nemoc se vyvíjí plíživě pomalu k renální insuficienci. Už před 50 lety se postulovala existence nějakého tubulárního exotoxinu jako možného etiologického agens choroby. Ivič v roce 1969 vyslovil domněnku, že se může jednat o chronickou podražcovou intoxikaci z chleba (10). To je zajímavá možnost. Na polích byl totiž podražec křovištní běžným plevelem a jeho semena se mohla dostávat s pšeničnými zrny do mouky. Ivičova podnětná práce zapadla. Aktualizace se jí dostalo až v roce 2007, kdy Grollman prokázal aristolochovou kyselinu jako dG-aristolactam v ledvinách a v uroteliomech nemocných s balkánskou nefritidou (2). V endemických oblastech bylo postižení ledvin včetně uroteliomů časté a přesahovalo frekvenci kardiovaskulárních chorob (9).

Nefropatie z čínských rostlin a balkánská nefritida mají podobný klinicko-patologický obraz a společné tubulotoxické agens – aristolochovou kyselinu. Nefropatie z čínských rostlin probíhá agresivněji, což je zřejmě podmíněno vyšším dávkováním. Dosud známá fakta dovolují obě nefropatie sumárně označovat za aristolochovou nefropatii (2).

Publikace bruselských nefrologů nekvantifikuje anorektický efekt čínských kapslí, ale upozorňuje, že v kapslích byl přimíšen dexfenfluramin, který poškozuje chlopňový aparát. Třicet až padesát procent nemocných s nefropatií z čínských rostlin mělo známky aortální nedomykavosti. Dexfenfluramin v pokusech na krysách neposiloval toxicitu aristolochové kyseliny. V roce 2005 publikoval švýcarský dohlédací úřad Swissmedic v lékařském tisku (Schweizerische Aerztezeitung číslo 14, s. 821), že dvě údajně čistě rostlinná anorektika (Qing Zhisan Tian Shou a Lida DaiDaihua) obsahují i syntetické anorektikum sibutramin (obchodní název Reductil). Přes opakované varování Swissmedicu a FDA (Food and Drug Administration) kvete obchod s manipulovanými rostlinnými preparáty ke škodě lidí dál a aristolochová kyselina je toho jen dalším příkladem.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Jan Štěpánek
Am Stutz 13, CH – 4314 Zeiningen
e-mail: m.stepanek@gmx.ch