Běžná dětská obezita a její metabolické následky

Súhrn

Podle současných statistických údajů je v průměrné ordinaci praktického dětského lékaře registrováno okolo sedmdesáti dětí s obezitou, z toho je padesát dětí indikováno k dlouhodobé léčbě obezity ze zdravotní indikace, patnáct děti je určeno k cílené úpravě jídelníčku a téměř v každé ordinaci je jedno dítě s patognomickou obezitou. V současné době jsme vystaveni pandemii alimentární polygenně vázané obezity, která je chronickým metabolickým onemocněním s celospolečenskými následky. Běžná alimentární obezita se projevuje především časným nástupem kardiometabolického rizika, ale klinický obraz komplikací dětské obezity je širší a zahrnuje vedle tohoto život omezujícího rizika i komplikace respirační, gastrointestinální, neurologické, ortopedické, endokrinologické a závažnou psychosociální problematiku. Následky způsobené dětskou obezitou jsou v počátku reverzibilní a časné stanovení a léčba je významnou klinickou výzvou v předcházení rozvoje závažných metabolických, orgánových, psychických a celospolečenských komplikací.

Klíčová slova:
dětská obezita, kardiometabolické riziko, metabolický syndrom, jaterní steatóza, syndrom obstrukční spánkové apnoe.

ÚVOD

V České republice v současnosti 50 % dospělých obyvatel bojuje s nadváhou a 20 % je obézních. Ve srovnání s tím by se mohlo zdát 5–10 % obézní dětské populace (1) jako podružný problém. V dětské populaci se jedná především o nárůst běžné obezity, která v současnosti tvoří 95–99 % obézních, kdy množství patognomické obezity se zásadně nemění (2). Běžná alimentární obezita vzniká na polygenním podkladě jako typické civilizační onemocnění rozvinutých světových ekonomik. Charakterizovaná je pozvolným nástupem a rozvojem typických komplexních metabolických změn. Sjednocujícím prvkem genetických polymorfismů je ztráta fyziologických regulačních mechanismů a převaha střádavých programů uchování energie. Rozvoj současné pandemie obezity má své zákonitosti a postupuje ve čtyřech fázích (3), které se vzájemně prolínají.

Prvá fáze – fáze nárůstu epidemie obezity se rozvíjela koncem sedmdesátých let 20. století ve Spojených státech amerických a postupně byla následována rozvinutými západoevropskými státy. Přibližně s desetiletým zpožděním se přidal náš východoevropský region a dálný východ, který byl následován asijským a jihoamerickým regionem. V prvé fázi epidemie obezity došlo k nárůstu nadváhy a prosté obezity v rámci celého populačního spektra. Za toto poslední čtvrtstoletí došlo v České republice ke zdvojnásobení (1) a v USA a ve Velké Británii k ztrojnásobení počtu obézních dětí.

Druhá fáze – fáze komplikací epidemie obezity je charakterizována rozvojem zdravotních komplikací, které doprovázejí nadváhu a obezitu (tab. 1). Její iniciální fáze byla v USA datovaná začátkem nového tisíciletí a v našem regionu se nyní začíná rozvíjet. Běžná obezita je základním kamenem rozvoje metabolického syndromu. Přes rozvoj inzulínové rezistence vede k rozvoji časného diabetes mellitus 2. typu, jaternímu poškození, potencované ateroskleróze a následně přes rozvoj hypertenze k časné manifestaci kardiovaskulárních komplikací. V současnosti je v Evropské unii přes 20 000 obézních dětí, které mají diabetes mellitus 2. typu, 400 000 dětí s poruchou glukózové tolerance. Přes milion obézních dětí má známky kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze a nárůstu cholesterolu a má tři nebo více známek metabolického syndromu. Přes 1,4 milionu má rané stadium jaterního poškození (4). Vedle toho dětská obezita stojí za urychleným nástupem puberty (5) doprovázeném snížením konečné výšky a zároveň za vznikem závažných psycho-sociálních problémů, protože obézní dítě je velmi často vystaveno neúměrnému společenskému tlaku ze strany společensko-estetických norem.

Rozvoj třetí fáze – fáze komplikací epidemie obezity se očekává ke konci třetí dekády tohoto století. Tato fáze bude charakterizována rozvojem zdravotních následků, které doprovázejí nadváhu a obezitu (6, 7). Dětská obezita v 70 až 80 % přestupuje i do dospělosti, kdy se tito jedinci budou řadit k chronicky obézním dospělým se závažnými zdravotními a psychosociálními komplikacemi, které se plně rozvinou již v produktivním věku. Na podkladě diabetes mellitus 2. typu to budou časné amputace dolních končetin, ledvinné selhání a časná slepota, na podkladě steatohepatitidy s cirhózou se předpokládá rozvoj jaterního selhání, posun nádorových onemocnění, iktů a infarktů do nižších věkových skupin v produktivním věku. Na jedné straně dojde ke snížení ekonomického a společenského uplatnění těchto jedinců a na druhé k enormnímu zvyšování zdravotnických a celospolečenských nákladů (8). Komplex obezita – metabolický syndrom – diabetes mellitus 2. typu – kardiovaskulární ischémie spotřebovává již v současnosti až 10–15 % úhrnných zdravotních nákladů. Obézní dospělí zaměstnanci při BMI nad 40 mají dvakrát vyšší kompenzační nároky a dvanáctkrát více pracovní neschopnosti. Náklady zdravotní péče jsou u obézních o polovinu a náklady na léky dvakrát vyšší než u běžné populace.

Čtvrtá fáze – fáze fixace epidemie obezity bude nejspíš postupně prolínat třetí fázi a bude charakterizovaná přenosem obezity do následujících generací. Vlastností typickou pro běžnou obezitu je tendence ke sdružování a vytváření skupin s podobným hodnotovým systémem (9). Ve fertilním věku na jedné straně dojde k selektivnímu výběru mezi mladými dospělými s nadváhou a obezitou a na druhé straně samotná obezita matek ještě před koncepcí negativně ovlivňuje vývoj programingu plodu ve smyslu jeho energetické rovnováhy (10) a zároveň zvyšuje výskyt vrozených vývojových vad. Původně epigenetická modifikace geonomu (11) přestoupí selektivním výběrem do fylogenetiky a v následujících generací evolučním tlakem i do ontogenetiky specifických populací (12). Předpokládá se, že proces následků a komplikací spojených s nadváhou a obezitou se geneticky zafixuje, celý cyklus se urychlí (13) a dojde k významnému zkrácení střední délky života celých populací. Ekonomické prognózy začínají ve vztahu k růstu obezity v jednotlivých populacích kalkulovat se sníženou společenskou produktivitou práce, náklady na změnu normativů veřejných prostor, zvýšením nákladů na potraviny, ošacení a transport.

Mezi nejzávažnější komplikace dětské obezity v současné době řadíme následky spojené s metabolickými změnami podmiňující rozvoj kardiovaskulárního onemocnění s hypertenzí, akcentovanou aterosklerózou a poruchy metabolismu – porušená glukózová tolerance, hyperurikémie, porucha lipidového metabolismu (14). Metabolické následky obezity se stávají život limitující především ve své vzájemné potencující kombinaci popisované pod obrazem metabolického syndromu. Neméně závažnými následky dětské obezity však jsou enterohepatalní metabolické následky, které ústí v nealkoholickou steatohepatitidu (15) a sekundární metabolické následky spojené s obstrukční spánkovou apnoí (16).

KARDIOMETABOLICKÉ NÁSLEDKY A METABOLICKÝ SYNDROM U BĚŽNÉ DĚTSKÉ OBEZITY

Tuková tkáň je největším endokrinním orgánem v těle a při jejím nadměrném zmnožení dochází k pozvolným, ale rozsáhlým metabolickým změnám (17). Z pohledu chronický metabolický následků je nejaktivnější viscerální tuková tkáň, která se nejvýznamněji podílí na rozvoji relativního hyperkortikalismu, hyperestrogenismu, inzulínové rezistence a hyperkoagulace. Tento chronický stav v řádu desetiletí je potencován prolongovaným selháním ß-buněk pankreatu, proaterogenním a proimunosupresivním stavem. Komplexní metabolické změny, které působí ve vzájemné vazbě, jsou základním kamenem rozvoje metabolického syndromu. Metabolický syndrom je charakterizovaný absolutní inzulínovou rezistencí, endoteliální dysfunkcí a dyslipidémií. Dyslipidémie vedle podpory aterogeneze vede k chronickému steatotickému zánětu jater. Přes rozvoj inzulínové rezistence (tab. 2) vede cesta k rozvoji časné cukrovky 2. typu, zrychluje se ateroskleróza a nástup hypertenze záhy doprovází kardiovaskulární komplikace mnohdy se smrtelnými následky (4). Obezita a metabolický syndrom se staly v posledních letech hlavním nepřítelem preventivní kardiologie a druhým největším nepřítelem preventivní onkologie po kouření (18).

Komplexní metabolické změny charakterizuje souběh patologických laboratorních nálezů ve vazbě na model Reavenova syndromu X (19). Pohled na kritéria metabolického syndromu se stále vyvíjí a postupně i původní model opouští. Obecně platná definice byla stanovena poprvé roku 1998 podle Světové zdravotnické organizace, dále modifikována v roce 2001 podle Adult Treatment Panel III a v současnosti platná podle Mezinárodní diabetické federace z roku 2005. Kritéria Mezinárodní diabetické federace byla v roce 2007 modifikována pro dětskou populaci, který metabolický syndrom v pediatrii definuje od 10. roku věku do 16. roku věku ve vazbě nad 90. percentil BMI (20).

V pediatrii se ale poukazuje na fakt, že kritéria metabolického syndromu stanovená pro dospělou populaci, jsou pro dětskou populaci nevyhovující a pro klinickou praxi nepoužitelná (21). Zvýšená glykémie na lačno v dětské populaci v rámci kritérií metabolického syndromu ztrácí svůj preventivní charakter a je již ukazatelem orgánového postižení. Vzhledem k velké vulnerabilitě dětského metabolismu je třeba poruchu glukózové tolerance verifikovat pomocí oGTT (orálně glukózový toleranční test). „Zlatým standardem“ pro dospělý věk je metoda tzv. euglykemického „clampu“. Vyšetření má celou řadu nevýhod, pro dětský věk je nepřijatelně invazivní, je prováděno za nefyziologických podmínek a pro určení celého spektra rezistence je zapotřebí test opakovat s různými dávkami inzulínu. Především je však pro lékaře i pacienta velmi pracná a náročná (a také drahá) a z těchto důvodů nepoužitelná pro klinickou nebo epidemiologickou praxi (22).

Proto byly vyvíjeny zjednodušené metody, mezi nimž se nejvíce ujal tzv. Bergmanův minimální model. Během intravenózního glukózového tolerančního testu (jednorázové intravenózní zátěže glukózou) je v krátkých intervalech mnohokrát odebírána katétrem krev a v ní je vyšetřován inzulín a glykémie. Z těchto hodnot je vypočítána závislost mezi koncentracemi glukózy a inzulínu v podobě tzv. indexu inzulínové senzitivity (S_i). Tento index koreluje s euglykemickým clampem u nediabetiků. U diabetiků je však jeho citlivost menší, neboť okamžitá odpověď na změny koncentrace glukózy – což je základní determinanta tohoto postupu – je u nich snížena. Nerozlišuje se také mezi úlohou periferního a jaterního metabolismu glukózy a výsledky jsou často velmi variabilní. Také tento test je ale příliš složitý a drahý pro hromadné použití v pediatrické praxi.

Proto byly hledány jiné možnosti, jak jednoduše posoudit homeostatické vztahy mezi inzulínem a glykémií. Růst koncentrace inzulínu by měl být za fyziologických okolností provázen poklesem glykémie a naopak. Porucha tohoto vztahu je projevem nedostatečné účinnosti inzulínu a je podkladem tzv. homeostatických modelů posuzování inzulínové rezistence HOMA IR. Inzulinémie a glykémie je stanovována za standardních podmínek nalačno a index je vypočítáván násobením koncentrace inzulínu v μU/ml koncentrací glukózy v mmol/l a dělením tohoto součinu 22,5 (HOMA IR = inzulín nalačno (μIU/ml) x glykémie nalačno (mmol/l)/22,5). Podobným výpočtem lze stanovit i homeostatický index sekrece inzulínu ß-buňkami HOMA Bb (HOMA Bb = 20 * inzulín nalačno (μIU/ml)/glykémie nalačno (mmol/l) – 3,5). Citlivost tohoto indexu však byla – na rozdíl od indexu HOMA IR – zpochybněna již při jeho tvorbě, a proto se v praxi nevyužívá (23).

„Nejmladším“ představitelem homeostatických indexů je index QUICKI (QUICKI = 1/log inzulín nalačno (μIU/ml) + log glykémie nalačno (mg/100ml), tj. 1/log inzulín nalačno (μIU/ml) + log glykémie nalačno ((mmol/l) * 18,182), založený taktéž na předpokladu zpětnovazebných vztahů mezi inzulínem a glukózou, koreluje s clampovými metodami ještě těsněji (24, 25).

Bez této korekce až 50 % dětí v klinických studiích propadne sítem kritérií metabolického syndromu. Taktéž hodnocení zvýšeného krevní tlaku v rámci preventivních kritérií se jeví jako pozdní znak. Pro preventivní účely je v pediatrii vhodnější určit jednotlivé složky komplexních metabolických změn (tab. 3), stanovit jejich provázanost a odhadnout budoucí kardiometabolické riziko (schéma 1) (26).

Komplexní metabolické změny mají u dětí typický klinický obraz. Jsou to děti s obezitou centrálního typu, akantózou nigricans v místě zvýšeného tření v zátylku nebo podpaždí, bílými striemi, hyperpilózou nad extenzory a gynekomastií. Diagnostika komplexních metabolických změn není jen akademickou otázkou, ale především významnou klinickou výzvou. U dětí s komplexními metabolickými změnami je jejich organismus časně vystaven orgánově specifickým změnám spojeným s hyperinzulinismem a inzulínovou rezistencí.

Rozvoji komplexních metabolických změn nejsou děti uchráněny a v současnosti tvoří 1/3 obezitologických ambulancí (27, 28). Děti s komplexními metabolickými změnami jsou určené k intenzivní redukci hmotnosti a účelné farmakoterapii (2). Neléčený metabolický syndrom vede v řádu desetiletí k rozvoji diabetes mellitus 2. typu, který se může projevit již v adolescenci. Alarmující jsou nejnovější údaje z USA, kde diabetes mellitus 2. typu u hispánských a afroamerických adolescentů 4krát převyšuje výskyt diabetes 1. typu. Posun nástupu rozvoje metabolického syndromu do dětského věku vede v současnosti v USA a ve Velké Británii k realistickému konstatování, že poprvé v historii USA a Velké Británie je predikce střední délky života nastupující generace nižší než generace současné.

ENTEROHEPATALNÍ METABOLICKÉ NÁSLEDKY A NEALKOHOLICKÁ JATERNÍ STEATÓZA

Mikrobiální střevní flóra – mikrobionta – se významně účastní metabolických pochodů na úrovni energetické homeostázy, toxikologie a hormonální modifikace trávicího traktu. V lidském střevě je množství mikroorganismů, které s rozsahem 10¹⁴ baktérií dvojnásobně převyšují genetickou informaci všech lidských buněk (29). Zdrojem této střevní mikroflóry pro novorozence je jeho matka během průchodu porodním kanálem a následně se jen mírně modifikuje dle vnějších podmínek. Na unikátní lidské střevní mikroflóře se podílejí specifické mikroorganismy na jednotlivých úrovních v odlišných ekologických společenstvech. Stejně negativně jak soudobá civilizace zasahuje do makro-ekosystémů významně negativně zasahuje i do mikro-ekosystémů  trávicího traktu. Obezita může být spojena s redukcí gram-negativních Bacteroides a proporcionálním navýšením gram-pozitivních Fermicutes v distální části střeva. Omezení tuků a sacharidů ve stravě nevede jen ke snížení hmotnosti, ale i v řádu týdnů k úpravě mikrobiálních poměrů ve střevě. Potenciál metabolické aktivity střevní mikrobionty je shodný s metabolickým potenciálem jaterní tkáně. Střevní mikroflóra v hostitelském organismu se účastní energetické homeostázy na úrovní příjmu a ukládání zásob. Může ovlivňovat inzulínovou rezistenci, glukózový a lipidový metabolismus, ukládání tuků a následně tělesnou hmotnost (30). Při zvýšeném příjmu tuků fermentační procesy střevní mikroflóry vedou ke zvýšené oxidaci mastných kyselin. Protektivní cholin může konvertovat na hepatotoxické metaaminové formy, které podporují jaterní steatózu. Lipoperoxidace žlučových kyselin vede k zásahu do energetického tukového metabolismu a ukládání triglyceridů. Hyperperoxidace podporuje inzulínovou rezistenci a chronickou zánětlivou reakci indukovanou nízkou hladinou lokální endotoxemií. Otázkou zůstává nejen proliferativní potenciál střevní mikroflóry na specifické buňky trávicího traktu a pseudohormonální aktivita produktů a fermentace mikrobionty, ale i celá řada zatím neprobádaných a netušených vazeb unikátního ekospolečenství, které se přímo podílejí na rozvoji nealkoholické jaterní steatózy.

Nealkoholická jaterní steatóza se stává nejrozšířenější příčinou onemocnění jater v pediatrii v rozvinutých zemích a doprovází epidemii obezity i v dětské obezitologii. U obézních adolescentů se vyskytuje až v 80 % případů (31). Její histologický obraz začíná u prosté nealkoholické jaterní steatózy a přes nealkoholickou steatohepatitidu může vést následně k rozvoji cirhózy a jaternímu selhání. Hlavním rizikovým faktorem rozvoje nealkoholické jaterní steatózy je nadváha a obezita. Její klinický obraz bývá němý bez výraznějších subjektivních obtíží. Při vyšetření se setkáváme s elevací ALT, dyslipidémií a inzulínovou rezistencí doprovázené echografickým obrazem jaterní steatózy. Iniciální stadium při působení komplexních metabolických změn může v časovém průběhu progredovat k závažnějšímu jaternímu poškození včetně obrazu steatohepatitidy, nekrotizujícího zánětu a fibrózy. Výskyt nealkoholické steatohepatitidy narůstá se stupněm obezity, zvýšením triglyceridů, se stupněm inzulínové rezistence, s výskytem spánkové apnoe, s věkem a mužským pohlavím, resp. androgeny. Protektivním v rozvoji steatohepatitidy se jeví snížený obsah tuků a glycidů ve stravě, snížená inzulinorezistence a ženské pohlaví, resp. estrogeny. Klinické jednotky v současné době lze ověřovat pouze jaterní biopsií, k jejíž indikaci nejčastěji vede chronicky elevované aminotransferázy s dominancí GGT a pozitivní ASMA (32). Při léčbě nealkoholické jaterní steatózy je nutné se především vyvarovat nízkoenergetickým dietám, které mohou podporovat oxidativní stres a mitochondriální dysfunkci v jaterní tkáni. Postupné snížení hmotnosti a adekvátní pohybová aktivita vede k poklesu ALT a jaterní steatózy, ke snížení sterilního zánětu a nekrózy, ale již nevede k úpravě vzniklých fibrotických změn.

SEKUNDÁRNÍ METABOLICKÉ NÁSLEDKY SPOJENÉ SE SYNDROMEM OBSTRUKČNÍ SPÁNKOVÉ APNOE

Častou respirační komplikací u dětských pacientů s obezitou bývá syndrom obstrukční spánkové apnoe. Jeho incidence stoupá od 12 let se stupněm BMI a trojnásobnou převahou chlapců před děvčaty (33). Nekvalitní spánek je příčinou narušených kognitivních funkcí, poruch soustředění a může se u dětí projevovat hyperaktivitou s poruchou soustředění. U dětí s vyšším stupněm obezity vede hromadění tuku v krční oblasti k obstrukci horních dýchacích cest a v abdominální oblasti ke snížení dýchání a rozvíjí se hypoventilace. V těle se hromadí oxid uhličitý, který způsobuje výraznou spavost s usínáním během dne. Při dlouhodobém působení dochází k pravostrannému srdečnímu selhání, plíce se nemohou dostatečně rozepnout a je ztíženo dýchání. Tento stav je známý pod pojmem Pickwickův syndrom a dochází k němu u 5 % morbidně obézních pacientů a korelátem je výskyt obstrukční spánkové apnoe > 5 epizod/hod nebo > 30/noc. Respirační acidóza je zpočátku limitována pouze na spánek, ale dlouhodobým následkem je hypoventilační syndrom obézních. Dochází k progresivní desenzitizaci respiračního centra na zprvu noční hyperkapnii a postupný rozvoj respirační insuficience typu II, kde je hlavním motorem respirace hypoxie. Projevem je centrální apnoická pauza bez dechového úsilí. V důsledku nízké fyzické aktivity se často zhoršují projevy po zátěžové dušnosti a u obézních dětí se často zhoršují astmatické obtíže. Vedle toho samotné patofyziologické mechanismy obezity ovlivňují mechanické vlastnosti dýchacích cest a stimulují prozánětlivé pochody v respiračním traktu. Protože se neprokázala souvislost hmotnosti s výskytem atopie a ani nebyla prokázána souvislost míry fyzické aktivity na incidenci astmatu, je podkladem zvýšené incidence astma bronchiale u obézních chronický prozánětlivý stav způsobený nadměrnou hmotností a nikoli nedostatkem pohybu (34).

ZÁVĚR

Hlavní důvody pro léčbu obezity v současné době spočívají v léčbě s ní spojených zdravotních následků. Obezitologie si nestanovuje nereálné cíle redukce hmotnosti do normostenických hodnot, ale redukce metabolicky aktivní tukové hmoty v řádu kilogramů (2). Dospělý pacient s obezitou má vzhledem k metabolickým změnám zvýšené riziko předčasného úmrtí v rozmezí dekády oproti neobézním (35). Na jedné straně jsou dobře zmapovány následky pandemie obezit u dospělé populace, ale na druhé straně jsou dlouhodobé následky dětské obezity stále otazníkem. V dětské obézní populaci strmě narůstá výskyt komplexních metabolických změn se stupněm obezity, věkem a preferencí mužského pohlaví. V dětské populaci je trojnásobně vyšší výskyt komplexních metabolických změn oproti současným kritériím metabolického syndromu a u obézních adolescentů se v 60 % vyskytují komplexní metabolické změny. Naplnění katastrofické vize následků nadváhy a obezity jsou velkou výzvou, protože záleží bez nadsázky na nás všech, jestli se nám podaří zvrátit současné negativní trendy. Hlavní roli v tomto snažení hraje nesporně prevence (2). V plné míře totiž platí, že o co obtížnější je léčba dětské obezity, o to jednodušší je prevence jejího vzniku. I když se jeví komplexní problematika dětské obezity na první pohled jako velmi složitá, ve skutečnosti je možné stanovit jednoduchá a účelná preventivní pravidla (36). Za svůj životní styl a životní styl svých dětí sice odpovídá v první řadě jedinec, ale boj proti obezitě nemůže být jen bojem jednotlivců. Jen dobře informovaný jedinec má šanci na racionální změnu životního stylu. V současnosti se právě prevence vzniku běžné obezity jeví jako jediná účelná „léčba“ obezity.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Zlatko Marinov

Dětská obezitologická ambulance, Dětská poliklinika FN Motol

V Úvalu 84, 150 00 Praha 5

e-mail: z.marinov@seznam.cz