První zkušenosti s podáním antidota dabigatran etexilátu ve FN Plzeň

Souhrn

Dabigatran etexilát (Pradaxa) je první přímý orální inhibitor trombinu. Je indikovaný k prevenci žilní trombózy a plicní embolie u nemocných po elektivní náhradě kyčelního či kolenního kloubu nebo k primární či sekundární prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a jedním nebo více rizikovými faktory a k léčbě a prevenci žilního trombembolismu. Idarucizumab (Praxbind) je specifické antidotum k reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, indikované u dospělých pacientů léčených dabigatranem při naléhavých chirurgických výkonech nebo při život ohrožujícím či nekontrolovaném krvácení. V článku jsou shrnuty naše zkušenosti s úspěšným podáním prvním pěti pacientům.

Klíčová slova:
dabigatran, idarucizumab, trombin, dilutovaný trombinový test

Indikace dabigatranu a podmínky jeho preskripce

Dabigatran etexilát (Pradaxa) je první přímý orální inhibitor trombinu. V současné době je indikovaný k prevenci žilní trombózy a plicní embolie u nemocných po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, k primární či sekundární prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory a k léčbě a profylaxi hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Léčba dabigatranem má své přesně stanovené podmínky. Jednou z podmínek jeho preskripce jsou pravidelné kontroly renálních funkcí nejméně jednou ročně a v rizikových situacích i podstatně častěji, což je ovšem v praxi často podceňováno (1, 2). U pacientů totiž může dojít k nečekanému zhoršení činnosti ledvin a následnému předávkování lékem spojeným se závažným krvácením, případně mohou tuto terapii provázet zdravotní komplikace vyžadující akutní chirurgické řešení či invazivní výkon.

V těchto případech je třeba vždy neprodleně provést laboratorní vyšetření, a to vedle hemokoagulačního screeningu i stanovení hladiny dabigatranu pomocí specifického koagulačního testu dTT (dilutovaný trombinový test), případně ekarinového testu. Doporučené terapeutické rozmezí před podáním další dávky dabigatranu se pohybuje u dTT od 60 do 140 ng/ml. Klinicky významné krvácení nebo neodkladný invazivní zákrok vyžadují při hladině dTT > 50 ng/ml úpravu hemostázy. Velmi orientačně lze hodnotit intenzitu léčby aktivovaným parciálním tromboplastinovým testem (APTT) nebo trombinovým testem (TT).

Nasazení antidota idarucizumabu, jednotlivé kazuistiky

Od ledna letošního roku je v České republice pro pacienty léčené dabigatranem schváleno používání specifického antidota idarucizumabu, které způsobuje rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu (3). Protilátka se vyrábí rekombinantní DNA technologií. Vazba idarucizumabu na dabigatran je zhruba 300× vyšší než vazba dabigatranu na trombin. V jednom balení antidota jsou dvě lahvičky po 2,5 g idarucizumabu v 50 ml roztoku. Aplikuje se buď intravenózní injekce jako bolus nebo formou dvou po sobě následujících infuzí, každá v délce 5−10 minut. Indikací k podání je závažné krvácení nebo urgentní potřeba operace či invazivního zákroku.

Cílem našeho sdělení je formou pěti kazuistik informovat širokou lékařskou veřejnost o našich prvních zkušenostech s účinností tohoto antidota.

Kazuistika 1

Poprvé jsme antidotum použili u 68leté nemocné s anamnézou pádu s úrazem hrudníku. Pacientka užívala dlouhodobě 2× denně 150 mg dabigatranu pro fibrilaci síní. Do nemocnice se dostavila až za 2 týdny po úrazu pro dechové obtíže způsobené rozsáhlým hemotoraxem. Vstupní hodnota dTT činila 290 ng/ml (při glomerulární filtraci 0,64 ml/s), přestože pacientka 3 předchozí pravidelné dávky dabigatranu sama vynechala. Použití antidota vedlo k okamžitému poklesu hladiny dabigatranu na hodnotu dTT < 50 ng/ml a umožnilo zavedení hrudní drenáže bez krvácivých komplikací. Během hospitalizace byla pacientka zajištěna nízkomolekulárním heparinem, po několika týdnech byla obnovena léčba dabigatranem v redukované dávce 2× 110 mg denně.

Kazuistika 2

Druhým pacientem byl 82letý muž užívající 2× 150 mg dabigatranu. Pradaxa byla podávána ambulantním kardiologem pro chronickou fibrilaci síní v plné dávce, třebaže byla indikována dávka nižší. Muž byl přijat pro masivní enteroragie. Vstupní dTT bylo provedeno za více než 12 hodin po užití poslední dávky dabigatranu, přesto byla hodnota dTT > 500 ng/ml (při GF 0,45 ml/s). Po podání antidota došlo do 30 minut k poklesu dTT na < 50 ng/ml a ústupu enteroragií. Pacientovi bylo provedeno kolonoskopické vyšetření a klipem ošetřena krvácející angiodysplazie. V době dimise byl převeden na terapii 2× 110 mg dabigatranu denně.

Kazuistika 3

Velmi podobný je případ 83letého nemocného s masivní melénou, karcinomem močového měchýře prorůstajícím do prostaty a podezřením na tumor pankreatu. I tento pacient byl léčen plnou dávkou dabigatranu pro chronickou fibrilací síní, třebaže i on měl dle platných doporučení užívat dávku nižší. Vysoká hladina dabigatranu byla při hodnotě dTT 470 ng/ml (více než 12 hodin od poslední dávky léku při GF 0,24 ml/s) důvodem podání idarucizumabu i tentokrát s rychlým klinickým účinkem.

Kazuistika 4

Také další úspěšné použití idarucizumabu se týká krvácení do zažívacího traktu. Jednalo se o 75letou pacientku, užívající 2×150 mg dabigatranu pro permanentní fibrilaci síní při dilatační kardiomyopatii, s melénou a anemizací s poklesem hemoglobinu na 70 g/l. Vstupní hodnota dTT po zhruba 60 hodinách od poslední dávky dabigatranu byla > 500 ng/ml (GF 0,38 ml/s). Idarucizumab vedl k poklesu dTT < 50 ng/ml a záhy i k ústupu melény. Příčinou krvácení do GIT byly drobné vícečetné sufuze ve střední části jícnu a vícečetné drobné ulcerace v prepyloru. Po krátkodobé hospitalizaci byla pacientka propuštěna do domácí péče s antikoagulační léčbou apixabanem (přímý orální inhibitor FXa).

Kazuistika 5

Nejzajímavější je pro nás zkušenost s opakovaným podáním antidota témuž pacientovi během několikadenní hospitalizace. Jednalo se o 77letého muže s flutterem síní po neúspěšné radiofrekvenční ablaci a opakovaných infarktech myokardu, který byl delší dobu léčen dabigatranem v dávce 2× 110 mg. Do FN Plzeň byl přijat pro kritickou srdeční tamponádu při exsudativní perikarditidě. Drenáž perikardu bylo třeba provést do hodiny od přijetí. Hodnota dTT dosáhla 6 hodin po poslední dávce dabigatranu 700 ng/ml (GF 0,19 ml/s). Následovalo okamžité podání antidota (pokles dTT do 30 minut < 50 ng/ml) a punkce perikardu byla provedena bez krvácivých komplikací. Za 3 hodiny po podání idarucizumabu byly koagulační parametry ještě v normě, ale po 24 hodinách došlo k opětovnému vzestupu dTT na 400 g/ml.

Trvající renální nedostatečnost byla indikací k hemodialýze, a proto byla před zavedením dialyzační kanyly při dalším vzestupu dTT na 470 ng/ml podána druhá dávka idarucizumabu. 30 minut po aplikaci se hodnota dTT opět snížila na < 50 ng/ml a kanyla byla zavedena bez krvácivých komplikací. Ani za 24 hodin po hemodialýze nebyla hladina dabigatranu nulová, naopak došlo k opětovnému vzestupu dTT na hodnotu 330 ng/ml. Hemoperikard se nedoplňoval, žádný invazivní výkon nebyl nutný, a proto jsme další dávku antidota nepodávali. Za 48 hodin od podání druhé dávky idarucizumabu stoupla hodnota dTT až na 410 ng/ml, tentokrát ale bylo nezbytné vyjmout drén z perikardu pro možné riziko infekce. Tento invazivní výkon s rizikem krvácení jsme zajistili třetím podáním antidota v obvyklé dávce. Zároveň jsme se rozhodli sledovat dynamiku antidota opakovaným stanovením hladiny dabigatranu testem dTT.

Účinek idarucizumabu přetrvával více než 12 hodin, poté začala hladina dabigatranu opět pozvolna stoupat. Na hodnotu 230 ng/ml se dostala po 32 hodinách, kdy jsme navrhli další hemodialýzu, abychom zabránili dalšímu nežádoucímu vzestupu hladiny dabigatranu (tab. 1). I přes výborný účinek antidota totiž dialýza tehdy byla na rozdíl od idarucizumabu hrazena zdravotními pojišťovnami v plném rozsahu. Podání tří dávek idarucizumabu u tohoto pacienta hodnotíme jako opakované podání antidota z různých příčin, nikoliv jako selhání léčby. Účinek antidota je okamžitý, takže invazivní léčebné výkony následovaly bezprostředně po podání bez krvácivých komplikací, a navíc natolik efektivní, že umožňuje i neodkladné několikahodinové operace. Rekurentní vysoké hladiny dabigatranu přisuzujeme probíhající redistribuci dabigatranu mezi intravaskulárním a extravaskulárním prostorem (2, 5). Při kontrole koagulačních testů před podáním idarucizumabu a po něm jsme si ověřili známou skutečnost (4), že při léčbě přímými orálními antitrombotiky nelze pro interferenci stanovit funkční aktivitu jednotlivých koagulačních faktorů (tab. 2) a že léčba antidotem hemostázu normalizuje. 

Závěr

Společným rysem všech pěti uvedených kazuistik je pokročilý věk pacientů, supraventrikulární tachyarytmie, zejména chronická fibrilace síní, jako důvod léčby dabigatranem a řada komorbidit, které jsou příčinou krvácivých komplikací. Selhání ledvinných funkcí je nejčastější příčinou předávkování a krvácení z různých locus minoris resistentiae. Kontrola ledvinných funkcí bývá často podceňována, a jak je z kazuistik patrné, ani dávka léku při zahájení léčby často neodpovídá věku a hodnotě renálních funkcí konkrétního pacienta.

Funkci antidota hodnotíme jako okamžitou, spolehlivou a dostatečně dlouhou i pro potřebu neodkladných déletrvajících zákroků. Kontrolu efektu léčby testem dTT je možno provádět v režimu statim a je třeba ho provádět i opakovaně, zejména u pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin. Ani významný pokles renálních funkcí není důvodem antidotum nepodat.

Dabigatran etexilát (Pradaxa), přímý orální inhibitor FIIa (1, 2), znamená velký pokrok v antikoagulační léčbě. Jeho indikace u pacientů ve věku nad 75 let s sebou zákonitě nesou i riziko krvácivých komplikací či potřebu urgentního přerušení léčby. Antidotum dabigatranu idarucizumab (Praxbind) je proto velkým medicínským přínosem, významně zlepšujícím prognózu nemocných (3, 5). Od 1. 10. 2016 je navíc zařazen do číselníku VZP „NLEKY“ a od 1. 11. 2016 také do číselníku Svazu zdravotních pojišťoven ČR „NHVLP“. Je účtováno jako ZÚLP a v rámci systému DRG pro nemocniční péči dojde k navýšení relativní váhy případu.

Seznam použitých zkratek

APTT             aktivovaný parciální tromboplastinový test

dTT                dilutovaný trombinový test

GF                 glomerulární filtrace

TT                  trombinový test

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jitka Šlechtová

Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň

Alej Svobody 80

304 60  Plzeň

Tel.: 377 104 998

e-mail: slechtova@fnplzen.cz