Hirsutismus – etiopatogeneze, diagnostika a léčba

Souhrn

Hirsutismus je definován jako zvýšený růst terminálního ochlupení v distribuci typické pro postpubertální muže. Postihuje přibližně 5–10 % žen a nejčastěji se manifestuje v období puberty. Kromě nesporné kosmetické stigmatizace, která je většinou hlavním důvodem návštěvy lékaře, spočívá klinický význam v nutnosti vyloučení možné závažné etiologie. V souhrnném článku je přehledně uvedena etiopatogeneze, diagnostické postupy a léčebné možnosti hirsutismu.

Klíčová slova:
hirsutismus, hypertrichóza, syndrom polycystických ovarií, testosteron

ÚVOD

Hirsutismus je definován jako zvýšený růst terminálního ochlupení v lokalitách závislých na stimulaci androgeny, tedy v distribuci typické pro postpubertální muže (1). Ve většině případů se jedná o symptom benigního onemocnění nebo o kosmetickou funkční poruchu. Ve vzácných případech však může jít i o první či jedinou manifestaci maligního onemocnění (2). Pro komplexní diagnostiku a efektivní léčbu je nutná spolupráce dermatologa s gynekology a často i endokrinology.

Vedle zdravotních implikací hirsutismu jsou zcela zásadní i důsledky psychosociální se snížením sebevědomí, anxiozitou a až depresivními syndromy. Většina žen s nadměrným ochlupením navštíví dermatologa právě kvůli kosmetické nepřijatelnosti. Od hirsutismu je potřeba odlišit hypertrichózu, kdy je nadměrné ochlupení (množství, tloušťka a zbarvení chlupů) lokálního či difuzního charakteru bez vazby na hormonální stimulaci (3).

EPIDEMIOLOGIE

Hirsutismus postihuje v různé intenzitě přibližně 5–10 % postpubertálních žen. Nejčastěji se manifestuje během dospívání v období puberty. Vznik u postmenopauzálních žen je neobvyklý a vždy vyžaduje důkladné vyloučení paraneoplastické etiologie.

Významnou epidemiologickou roli hraje rovněž etnicita pacientek, prevalence i tíže projevů je obvykle výrazně vyšší např. ve Středomoří a na Blízkém východě, naopak nižší např. v severní Evropě a v Asii.

Ve zcela ojedinělých případech lze o hirsutismu hovořit i u prepubertálních chlapců a dívek, nebo dokonce i u dospělých mužů. V takových vzácných případech je zpravidla příčinou androgeny secernující tumor.

PATOGENEZE

V patogenezi hirsutismu se uplatňují 3 základní faktory:

1. doba expozice a hladina cirkulujících androgenů
2. aktivita 5α-reduktázy v kůži přeměňující testosteron na účinný androgenní metabolit dihydrotestosteron
3. senzitivita vlasového folikulu na androgeny

Nejčastější příčinou hirsutismu je hyperandrogenismus, tedy zvýšení sérových hladin mužských pohlavních hormonů, resp. zvýšená aktivita jejich volných frakcí. Nejvýznamnějším androgenem je testosteron, který je v plazmě téměř všechen vázán na globulin (SHBG – globulin vázající pohlavní hormony). Volný testosteron, který je biologicky dostupný a aktivní, tvoří jen několik procent z celkového množství testosteronu. Hladina SHBG je suprimována zvýšenou hladinou androgenů, čímž stoupá koncentrace volného testosteronu a dále se takto potencuje hyperandrogenní efekt. Dalšími významnými androgeny a prekurzory testosteronu (potažmo dihydrotestosteronu) jsou dehydroepiandrosteron sulfát (DHEAS) a androstendion, které se v krvi váží převážně na albuminy. Syntéza androgenů u ženy probíhá v nadledvinách a vaječnících; v tomto směru je z praktického hlediska významné, že DHEAS se tvoří téměř výhradně v nadledvinách a jeho detekce může být užitečná v diferenciální diagnostice.

V četných případech, kdy se nepodaří konkrétní příčinu zvýšených hladin androgenů identifikovat nebo kdy je hirsutismus přítomen i při normálních hladinách androgenů, hovoříme o idiopatickém hirsutismu.

ETIOLOGIE

Syndrom polycystických ovarií (PCOS, Steinův-Leventhalův syndrom)

PCOS je charakterizovaný oligoovulací až anovulací, klinickým nebo laboratorním hyperandrogenismem a nálezem většího množství (≥ 20) zvětšených subkapsulárních folikulů v ovariích. Dalšími častými projevy a důsledky PCOS jsou poruchy menstruačního cyklu, infertilita, diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie, obezita, acne vulgaris, androgenní alopecie, acanthosis nigricans a další. Onemocnění se vyskytuje přibližně u 5 % žen a obvykle se manifestuje v pubertě.

V patogenezi onemocnění se kromě souhry poruch sekrece pohlavních hormonů (s výraznou převahou luteinizačního hormonu [LH] nad folikuly stimulujícím hormonem [FSH]) zásadním způsobem uplatňuje také inzulinová rezistence s hyperinzulinismem. Vysoké hladiny inzulinu mají stimulující efekt na ovariální syntézu androgenů (zvýšenou expresí receptorů pro LH) a pravděpodobně způsobují i snížení hladiny SHBG.

Léčba je vedena gynekologem individuálně v závislosti na projevech a tíži onemocnění. Uplatňuje se zejména hormonální antikoncepce (preferenčně kombinované přípravky s obsahem antiandrogenního progestinu, např. cyproteron acetátu), potlačení inzulinové rezistence perorálními antidiabetiky (zejména metformin) nebo úpravou životosprávy (redukce tělesné hmotnosti, nízkoenergetická strava, fyzická aktivita), léčba infertility aj.

Idiopatický hirsutismus

Jedná se o diagnózu per exclusionem, tj. hirsutismus je uzavřen jako idiopatický v případě, že se ani přes komplexní diagnostiku nepodaří identifikovat příčinu hyperandrogenismu, nebo v případě nadměrného ochlupení v mužské distribuci i přes normální hladiny androgenů. Ve druhém zmíněném může být podkladem hirsutismu zvýšená aktivita 5α-reduktázy v kůži nebo zvýšená citlivost vlasových folikulů na stimulaci androgeny.

V terapii se uplatňují zejména lokální kosmetické intervence a léčba systémovými přípravky s antiandrogenním účinkem (hormonální antikoncepce/cyproteron acetát, finasterid, spironolakton, flutamid).

Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH)

Kongenitální adrenální hyperplazie vzniká jako důsledek funkčního deficitu jednoho z pěti enzymů ve steroidogenezi, nejčastěji 21-hydroxylázy. Blok v syntetických drahách a následný deficit kortisolu (případně i mineralokortikoidů) vede ke zvýšení koncentrace adrenokortikotropního hormonu (ACTH), který mj. stimuluje tvorbu androgenů z kůry nadledvin.

V klasické formě se choroba manifestuje již při narození nebo v časném novorozeneckém období maskulinizací genitálu a progredující virilizací, při deficitu mineralokortikoidů se rozvíjí několik dní po porodu metabolický rozvrat končící bez adekvátní terapie smrtí dítěte. V neklasické, častější formě probíhá syndrom asymptomaticky až do adolescence, kdy dochází ke vzniku hirsutismu, klitoromegalii, poruchám menstruačního cyklu, infertility aj.

Diagnóza stojí na detekci elevované ranní koncentrace 17-hydroxyprogesteronu v krvi (metabolický prekurzor kortisolu), eventuálně s konfirmací ACTH stimulačním testem s výraznou elevací 17-hydroxyprogesteronu. Vysoké koncentrace DHEAS nasměrují v diagnostice na původ hyperandrogenismu v nadledvinách. V terapii se na prvním místě uplatňuje suplementace kortikosteroidy (nejčastěji dexamethason).

Nádory s produkcí androgenů

Tumory nadledvin a vaječníků s neregulovanou a funkční produkcí androgenů jsou velmi vzácné. Zatímco u nadledvin jsou téměř vždy maligní, u vaječníků se často jedná i o nádory nezhoubné. Patří sem množství rozličných histologických subtypů s odlišnou biologickou povahou a prognózou. Na jejich diagnózu je třeba pomýšlet zejména u rychle vzniklých hirsutismů s vysokou elevací hladin androgenů a také u hirsutismu vzniklém u postmenopauzálních žen. Léčba spočívá v exstirpaci tumoru, případně chemoterapii či radioterapii.

Cushingova choroba, Cushingův syndrom

Cushingova choroba je způsobena nádory secernujícími ACTH (nejčastěji adenom hypofýzy) s následnou nadprodukcí všech hormonů kůry nadledvin. U vzácnější varianty s nezávislostí na ACTH je příčinou tumor nadledviny produkující glukokortikoidy, případně i androgeny. Častý je iatrogenní Cushingův syndrom při dlouhodobé systémové léčbě kortikosteroidy.

Mezi obvyklé projevy Cushingova syndromu patří vedle hyperandrogenismu s hirsutismem centrální obezita, měsícovitý obličej, lividní strie, osteoporóza, sekundární diabetes, snížené kognitivní funkce, arteriální hypertenze a další. V diagnóze Cushingovy choroby je zásadní dexamethasonový test, kdy podávání tohoto léku nevede u nemocných ke snížení produkce kortisolu ani androgenů. Léčba je chirurgická či radioonkologická a cytostatická.

Ostatní

Hirsutismus se může objevit jako následek užívání anabolických steroidů u sportovců, při akromegalii a u některých dalších raritních syndromů.

DIAGNOSTIKA

Kromě možné podobnosti s hypertrichózou obvykle nebývá diagnóza hirsutismu problémem. Nutné je identifikovat konkrétní příčinu nebo po důkladné diagnostice hirsutismus uzavřít jako idiopatický.

Anamnéza

V anamnéze se zajímáme o dobu vzniku (nejčastěji v pubertě, v případě postmenopauzálního vzniku je třeba myslet na neoplazii), rychlost růstu ochlupení (rychlá progrese opět nutí pomýšlet na neoplazii), rodinnou anamnézu (idiopatický hirsutismus je často dědičný, méně i PCOS či CAH), vznik pubického ochlupení (předčasný růst je zvláště markantní u CAH), váhový přírůstek, pravidelnost a sílu menstruací, porody v minulosti či infertilitu. V osobní anamnéze je často diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze, dyslipidemie a další choroby asociované s hyperandrogenními syndromy (viz část Etiologie). Vedle hirsutismu způsobeném aplikací anabolických steroidů a kortikosteroidů vede řada léčiv ke vzniku hypertrichózy, jejíž klinický obraz může být s hirsutismem zaměnitelný (např. cyklosporin A, fenytoin, minoxidil). Některé další choroby mohou také vést k hypertrichóze a jejich přítomnost ji může pomoci od hirsutismu odlišit (např. porphyria cutanea tarda, anorexia nervosa).

Klinický obraz

Hirsutismem se rozumí růst terminálního ochlupení u žen v lokalitách a v distribuci typických pro muže. Jednoduchou aspekcí a zhodnocením množství, tloušťky a barvy ochlupení v predisponujících lokalitách (viz dále) je obvykle dosaženo klinické diagnózy. V tomto ohledu je konfrontována klinická zkušenost lékaře s často neadekvátními představami pacientek o „normalitě“ ochlupení u žen. Při klinickém vyšetření je třeba zohlednit i již zmiňovanou etnicitu pacientky. Pro přesnou klinickou diagnostiku a kvantifikaci hirsutismu je možno použít některou z hodnoticích škál. Standardizovaná a nejpoužívanější je škála dle Ferrimana a Gallweye, která hodnotí růst terminálního ochlupení v 9 základních androgen-senzitivních lokalitách: horní ret, brada, hrudník, mezogastrium, hypogastrium, paže, bedra a hýždě, horní polovina zad a stehna.

Hirsutismus může být samostatným klinickým nálezem nebo součástí komplexu jiných symptomů. Při velmi manifestním hyperandrogenismu hovoříme o virilizaci; vedle výrazného hirsutismu se vyskytuje zhrubění hlasu, nárůst svaloviny, klitoromegalie či androgenní alopecie. Dalšími typickými asociovanými klinickými nálezy, jejichž hodnocení se může podílet na diferenciální diagnostice, jsou akné, obezita, acanthosis nigricans, seborrhoea, palpovatelné rezistence v dutině břišní nebo specifické klinické aspekty Cushingova syndromu.

Laboratorní vyšetření

Testosteron je základním parametrem k potvrzení hyperandrogenismu. Zásadní je vyšetření volné frakce testosteronu, která může kvůli klesajícím hladinám SHBG významně stoupat i při normální koncentraci celkového testosteronu. Výrazně zvýšená hladina celkového testosteronu (≥ 2násobek horní hranice fyziologického rozmezí) bývá známkou tumoru nadledviny či ovaria. Normální hladina testosteronu (i volné frakce) je velmi častá u idiopatického hirsutismu, kde se uplatňují i jiné mechanismy stimulace růstu androgen-senzitivního ochlupení.

Dehydroepiandrosteron sulfát (DHEAS) – elevace je známkou nadprodukce v nadledvinách (CAH, tumor, Cushingův syndrom).

Screening diabetu, FSH a LH slouží zejména v pomocné diagnostice PCOS.

Další specifická a funkční laboratorní vyšetření spadají spíše do kompetence endokrinologů. Patří sem dexamethasonový test (selhání suprese sekrece kortisolu u Cushingova syndromu) a ACTH stimulační test (elevace prekurzorů kortisolu u CAH).

Zobrazovací vyšetření

V rámci komplexní diagnostiky se často indikuje ultrazvuk vaječníků k vyloučení přítomnosti většího množství subkapsulárních folikulů (jejich nepřítomnost nevylučuje diagnózu PCOS!) nebo tumoru ovarií. Při podezření na paraneoplastickou příčinu hirsutismu je nutné doplnit CT nebo MRI břicha, případně hypofýzy. U žen s hyperandrogenním syndromem není vzácný ani denzitometrický nález zvýšené kostní hustoty.

TERAPIE

Efektivní terapie hirsutických žen stojí podobně jako diagnostika na úzké mezioborové spolupráci s gynekology a endokrinology. Na prvním místě je třeba vždy volit terapii kauzálního onemocnění, podaří-li se ho identifikovat. S ohledem na růstový cyklus chlupů a vlasů může být efekt systémové léčby patrný až za 6 měsíců i déle, proto je vhodné ji kombinovat i s lokálními metodami odstranění nadměrného ochlupení. Psychosociální dopady kosmetické stigmatizace hirsutismu mnohdy vyžadují také komplexní psychoterapeutickou či psychiatrickou péči.

Lokální (kosmetická) terapie

Místní intervence mají za cíl odstranit nadměrné ochlupení v kosmeticky exponovaných lokalitách. Trvání jejich efektu může být velmi krátké (holení) až po několikatýdenní, někdy i trvalé (lasery, elektrolýza). Přestože důsledným odstraňováním chlupů může být dosaženo uspokojivého kosmetického výsledku, většinou je vhodné do léčby zařadit též systémová léčiva (a to i u idiopatického hirsutismu).

Mezi nejčastěji používané kosmetické metody s rozličnými výhodami, limitacemi, cenou a indikací patří holení (levné, rychlé × krátký a kosmeticky nepříznivý efekt), bělení peroxidem vodíku (jednoduché × častá iritace, nevhodné při rozsáhlejším ochlupení), trhání chlupů pinzetou (dlouhý efekt × pomalé, riziko folikulitidy), krémy k chemické depilaci (rychlé, středně dlouhý efekt × riziko iritace), užití epilačního vosku (dlouhý efekt, relativně rychlé × bolestivé), laserová ablace vlasových folikulů (potenciálně trvalý efekt × vysoká cena, bolestivost), elektrolýza vlasových folikulů (potenciálně trvalý efekt × bolestivost, riziko jizvení, nevhodné na velké plochy).

Systémová terapie

Základní kauzální terapeutické přístupy u jednotlivých syndromů a chorob způsobujících hirsutismus jsou diskutovány v části Etiologie. U většiny pacientek je vhodné k ostatním kauzálním modalitám přidat i terapii antiandrogenní, není-li tato sama o sobě léčivem kauzálním. Všechny léky s antiandrogenním účinkem jsou kontraindikované během těhotenství, při kterém způsobují poruchy intrauterinního vývoje pohlavních orgánů u mužských plodů.

Hormonální antikoncepce: Je téměř vždy lékem první volby u ovariálních hyperandrogenních syndromů u mladých žen, které neplánují těhotenství. Volí se kombinované preparáty s estrogenní (ethinylestradiol) a antiandrogenní progestinovou složkou (např. cyproteron acetát). Progestinům s androgenní aktivitou (např. levonorgestrel) je lepší se vyhnout. Nasazení antikoncepce je nutné provést ve spolupráci s ošetřujícím gynekologem po vyloučení možných kontraindikací (nevysvětlené děložní krvácení, trombofilie, časté migrény, jaterní léze, karcinom prsu či dělohy v anamnéze nebo v diferenciální diagnóze a další).

Inhibitory 5α-reduktázy: Finasterid je inhibitor 5α-reduktázy typu II používaný k léčbě benigní hyperplazie prostaty. U hirsutických žen je uváděno snížení ochlupení u zhruba poloviny až tří čtvrtin pacientek po minimálně půlroční léčbě. Běžná dávka činí 2,5–5,0 mg denně. Dutasterid je moderní inhibitor 5α-reduktázy typu I i II, proto je u něj v terapii hirsutismu očekáván větší efekt; zatím však nejsou k dispozici systematická data o léčebném účinku.

Spironolakton: Antagonista aldosteronových a androgenních receptorů užívaný běžně jako diuretikum s podobnou účinností na hirsutismus jako finasterid. Denní dávka činí 50–200 mg.

Cyproteron acetát: V nízkých dávkách je součástí kombinovaných hormonálních antikoncepcí, ale může být užíván i samostatně, v takových případech dávka činí 12,5–100 mg denně.

Flutamid: Nesteroidní antagonista androgenních receptorů užívaný v léčbě karcinomu prostaty. I přes popisovaný dobrý efekt na hirsutismus je pro svou cenu, dostupnost a malé zkušenosti s léčbou používán u hirsutických žen výjimečně.

PROGNÓZA

Prognóza se odvíjí od příčiny hirsutismu a může být infaustní (maligní tumory) až velmi dobrá s výbornou šancí na úplné vyléčení. Zásadní je dopad onemocnění na kvalitu života pacientů a na jejich psychosociální pohodu.

Seznam použitých zkratek:

ACTH            adrenokortikotropní hormon

CAH               kongenitální adrenální hyperplazie

CT                  výpočetní tomografie

DHEAS          dehydroepiandrosteron sulfát

FSH                folikuly stimulující hormon

LH                  luteinizační hormon

MRI               magnetická rezonance

PCOS             syndrom polycystických ovarií

SHBG            globulin vázající pohlavní hormony

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jiří Ettler

Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady

Šrobárova 1150/50

100 34  Praha 10

Tel.: 267 162 348

e-mail: JirEtt@seznam.cz