Susumu Tonegawa (*1939)

V roce 1987 získal Nobelovu cenu za fyziologii nebo lékařství japonský molekulární biolog a imunolog Susumu Tonegawa (1).  

Když 5. (2–5), spíše než 6. (6, 7) září 1939 přicházel Susumu na svět, měla rodná Nagoja (2) v prefektuře Aiči na japonském ostrově Honšú 1,5 miliOnu obyvatel. Chlapcův otec Cutomu (8) sloužil jako inženýr postupně v řadě textilních továren na okolním venkově (2), provázen vždy manželkou Mijoko (8) a třemi syny (Susumu byl prostřední), k nimž posléze přibyla jediná dcera. Na prahu dospívání byl Susumu se starším bratrem poslán k tokijskému strýci, aby od něho docházel do prestižní Hibijské střední školy, kde studovali i slavní spisovatelé Nacume Sóseki a Džunʼičiró Tanizaki a kde si on oblíbil chemii tak, že se rozhodl studovat ji na univerzitě v Kjótu (2).

Kjóto (1959–1963): bakalář chemie

Na Kjótskou univerzitu byl Susumu k bakalářskému studiu chemie přijat na druhý pokus v roce 1959 – v době příprav prodloužení obranné smlouvy s USA za hlubokého rozštěpení japonské společnosti mezi pragmatické proamerické konzervativce a idealistické antimilitaristické levičáky. Na této baště nejradikálnějších levicových studentů narušovaly výuku časté politické debaty a pouliční demonstrace; mladý Tonegawa se pasivně účastnil těch klidnějších a po prodloužení smlouvy nesdílel poraženectví kolegů. V zaujetí operonovou teorií Francouzů Jacoba a Monoda upustil od původního záměru stát se chemickým inženýrem a v posledním ročníku (1962/63) se rozhodl studovat na Kjótské univerzitě molekulární biologii (2).

Kjóto (1963): studium molekulární biologie u Watanabeho

V Ústavu pro výzkum virů Kjótské univerzity vstoupil Susumu v dubnu 1963 (3) do jedné z mála japonských laboratoří s molekulárními biology prošlými po doktorátu v Japonsku postdoktorským studiem v USA. Tak viděl svou budoucnost i on, než jeho očekávání po 2 měsících překonal přednosta profesor Itaru Watanabe doporučením studovat v USA hned. Susumu neváhal, přihlásil se na Kalifornskou univerzitu v San Diegu a po krátké přípravě pod vedením Watanabeho asistenta Takašiho Jury (2) opustil Kjóto v srpnu 1963 (3).

San Diego (1963–1969): studium molekulární biologie u Hajašiho

Od září 1963 jako výzkumný a od září 1964 jako vyučující asistent (3) pracoval Susumu na katedře biologie Kalifornské univerzity ve městské části La Jolla na severu San Diega. Tamní laboratoř vedl profesor Masaki Hajaši (2), spoluautor prvních 3 Tonegawových prací. Předmětem všech byl genetický přepis u bakteriofágů; druhou – o řízení transkripce oblastí b₂ fága lambda (Genetic transcription directed by the b₂ region of lambda bacteriophage. Proc Natl Acad Sci U S A 1968; 61(4): 1320–1327, s Hajašim) – zužitkoval Susumu v tezi, za niž roku 1968 získal Ph.D. v oboru molekulární biologie (2), a třetí – o morfogenezi fága fíX174 (Intermediates in the assembly of phiX174. J Mol Biol 1970; 48(2): 219–242, s Hajašim) – sepsal jako postdoktorand mezi zářím 1968 a dubnem 1969 (8).

V roce 1968 se jeho ženou stala umělecká hrnčířka Kjóko Sakitaová (4).

San Diego (1969–1970): molekulárním biologem u Dulbecca

V květnu 1969 (8) přešel postdok Tonegawa na protější stranu ulice do lajollského Salkova ústavu pro biologická studia pracovat v laboratoři průkopníka virologie Renata Dulbecca. Laboratoř oplývala vynikajícími badateli v molekulární biologii předjaderných organismů (prokaryot), v soumraku zlatého věku toho oboru však tehdy už směřujícími ke komplikovanému výzkumu v eukaryotické molekulární biologii cestou, na níž hlavním biologickým materiálem byl opičí polyomavirus SV40 (2).

U tohoto viru studoval Susumu genetický přepis v transformovaných buňkách a během lytické infekce (Transcription of the SV40 genome in transformed cells and during lytic infection. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1970; 35: 823–831, s Walterem et al.), ale blížící se konec roku 1970 s vyčerpáním platnosti jeho amerického víza a možností ucházet se o grant Fulbrightovy nadace znova až po 2 letech (2) ho přiměl hledat působiště mimo USA (8). A tehdy mu po Evropě cestující Dulbecco napsal z Říma (9), že molekulárním biologům nastává čas řešit imunologické problémy a že ve Švýcarsku právě zřízený Basilejský ústav imunologie (2) zahájí do měsíce provoz s výtečnými imunology, ale slabou sestavou pro molekulární biologii. Dulbecco právě proto řediteli Basilejského ústavu Nielsi Jernemu doporučil Tonegawu – ať on se tedy Jernemu ozve (9). Susumu poslechl a Jerne mu nabídl dvouletou smlouvu (2).

Basilej (1971–1981): molekulární biolog imunologem u Jerneho

S manželkou Kjóko, jejíž „bezmeznou oddanost“ během jeho „dnů v La Jolle i Basileji“ ocení později ve vlastním životopise, přišel v únoru 1971 tento imunologií dosud nedotčený molekulární biolog do města nad Rýnem (2) a ocitl se sám v zástupu imunologů, což po letech nazve „drastickou změnou“ (9). Ale kolegové Brigitte (Ita) Askonasová a Charles Steinberg mu pomohli vybřednout z počátečních nesnází a na konci roku 1971 už byl Susumu zasvěceným debatérem o genetickém původu rozmanitosti protilátek (2).

Podle „teorie zárodečné linie“ má každá protilátkotvorná buňka desetitisíce genů kódujících všechny protilátkové specificity, exprimuje však jen ten jediný gen stimulovaný antigenem (10); podle „teorie somatické mutace“ má každá protilátkotvorná buňka jen malé množství genů a ty dosahují protilátkové rozmanitosti mutací (8). Tonegawa přistoupil k řešení ústřední otázky imunologie opřen o nedávné pokroky molekulární biologie ve sféře restrikčních enzymů a rekombinantní DNA (2). Při srovnávání DNA B lymfocytů myších zárodků a dospělých myší pozoroval ve zralých B buňkách dospělců přeuspořádávání genů, vedoucí při kombinatorických možnostech lehkého i těžkého řetězce k rozmanitosti variabilní oblasti protilátek (6) vyzbrojující imunitní systém pro specifickou reakci proti nesmírnému množství antigenů (10). Zpočátku pracoval jen se zdatnými laborantkami Monikou Shöldovou a Ritou Schullerovou, brzy se však k němu přidávali zmíněný Steinberg (Reiteration frequency of antibody genes. Studies with k-chain mRNA. FEBS Lett 1974; 40(1): 92–96, se Steinbergem et al.), Nobumiči Hozumi, s nímž podal první přímý důkaz odděleného přeuspořádání konstantní a variabilní oblasti lehkého řetězce (Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proc Natl Acad Sci U S A 1976; 73(10): 3628–3632, s Hozumim) i Christine Bracková a Minoru Hirama, s nimiž v somatické rekombinaci genových segmentů rozeznal příčinu rozmanitosti protilátek (A complete immunoglobulin gene is created by somatic recombination. Cell 1978; 15(1): 1–14, s Brackovou, Hiramou a Lenhard-Schullerovou), a později řada postdoků a laborantů s plnou podporou ze strany ředitele Jerneho. V Basileji, kde se měl původně zdržet 2 roky, začal Tonegawa o změně působiště uvažovat až koncem plodného desetiletí (2).

Cambridge, MA (1981–1987): imunologem u Lurii

Roku 1981 přijal profesuru biologie v Centru pro onkologický výzkum Massachusettského ústavu technologie (MIT) v Cambridge u Bostonu, kde mu ředitel centra prof. Salvador E. Luria (laureát Nobelovy ceny 1969) poskytl krásnou laboratoř. Tonegawa se rozhodl zkoumat úlohu somatického přeskupení při aktivaci přeuspořádaného genu protilátky a nadto rozšířit pole basilejského výzkumu o antigenový receptor T lymfocytů (2). Oba úkoly splnil, když geny kódující polypeptidové podjednotky receptoru T buňky identifikoval, klonoval a sekvenoval (Identification of D segments of immunoglobulin heavy-chain genes and their rearrangement in T lymphocytes. Nature 1981; 290: 565–570, s Kurosawou et al.) a v genu těžkého řetězce imunoglobulinu objevil tkáňově specifický transkripční zesilovací prvek (A tissue-specific transcription enhancer element is located in the major intron of a rearranged immunoglobulin heavy chain gene. Cell 1983; 33: 717–728, s Gilliesem et al.). Ve svém nejcitovanějším článku prokázal, že rozmanitost protilátek je výsledkem somatické rekombinace i somatické mutace (Somatic generation of antibody diversity. Nature 1983; 302(5909): 575–581).

Stockholm (1987): Nobelova cena

Vědeckou hodnotu jeho díla potvrdila v 80. letech řada prestižních poct, od Ceny Louisy Gross Horwitzové (1982, s Barbarou McClintockovou) až po Laskerovu cenu (1987, s Leroyem Hoodem a Philipem Lederem). Roku 1987 byl potom Tonegawa za pokrok v oboru imunologie (6) – totiž „za svůj objev genetického principu rozmanitosti protilátek“ – vyznamenán Nobelovou cenou za fyziologii nebo lékařství (1). Po nobelovské přednášce (Somatic generation of immune diversity. Biosci Rep 1988; 8(1): 3–26 a rovněž In Vitro Cell Dev Biol 1988; 24(4): 253–265) ve Stockholmu 8. prosince 1987 (9) ho 10. prosince švédskému králi představil profesor imunologie a člen Nobelova výboru stockholmského Karolinského institutu Hans Wigzell (10).

Cambridge, MA (1988–1994): imunolog neurovědcem

Čerstvý laureát vzápětí při studiu genů kódujících polypeptidové podjednotky receptoru T lymfocytů s kolegy objevil receptor gamma delta a uvažoval o γδ T buňkách jako zprostředkovatelích funkce epitelů (Intestinal intraepithelial lymphocytes are a distinct set of γδ T cells. Nature 1988; 336(6198): 479–481, s Bonnevillem et al.).

Od roku 1991, aniž imunologii opouštěl, stávaly se nadto jeho třetím oborem neurovědy: prozkoumal účinky alfa-kalciumkalmodulinkinázy typu II na všechny 3 typy synaptické plasticity se závěrem, že aktivace enzymu je krokem v indukci potenciace dlouhodobé i krátkodobé a že aktivity enzymu je třeba k normální produkci dlouhodobé deprese (The role of calcium-calmodulin kinase II in three forms of synaptic plasticity. Curr Biol 1994; 4(8): 687–693, se Stevensem et al.). Technikami genového knokautu zkoumal problémy učení a paměti na buněčné a molekulární úrovni (The gene knockout technology for the analysis of learning and memory, and neural development. Prog Brain Res 1995; 105: 3–14, s Li et al.).

Cambridge, MA (1994–2006): ředitel centra MIT a RIKEN

V roce 1994 založil Centrum neurověd MIT, zvané od roku 2002 Picowerův ústav pro učení a paměť MIT, a byl jmenován jeho ředitelem, od roku 2002 také ‚Picower profesorem‘ biologie a neurověd; nadto byl od roku 1998 zároveň ředitelem spojeného centra MIT a japonského Ústavu fyzikálního a chemického výzkumu RIKEN (3). V roce 2006 si přivodil akademický skandál e-mailem, jímž mladou neurovědkyni a potenciální soupeřku Allu Karpovovou odradil od zájmu o práci v MIT. Sám tam pak sice jako ‚Picower professor‘ setrval, ředitelskou funkci ale už koncem roku 2006 složil (3).

Cambridge (2008–), Wakó (2009–2017): ředitel centra MIT a RIKEN

V dubnu 2008 se stal opět ředitelem Centra RIKEN-MIT pro genetiku nervové sítě při MIT, navíc v letech 2009–2017 řídil Ústav RIKEN pro vědy o mozku (3) ve městě Wakó (6) v prefektuře Saitama na japonském ostrově Honšú.

Z jeho a Majuminých 3 dětí vystudovala dcera Hanna na Skidmore College hudbu, syn Hidde v MIT poznávací vědu a syn Satto cum laude Miltonskou akademii, načež v MIT vynikal v matematice, astronomii i fyzice, hrál na violoncello a jako vítěz klavírní soutěže zahrál v newyorské Carnegie Hall Chopinovu etudu; tento 18letý student byl 24. října 2011 nalezen ve svém cambridgeském bytě po dokonané sebevraždě – snad vinou studijního přetížení (6).

V následujících letech se profesor Tonegawa věnoval identifikaci a manipulaci buněk paměťových stop. Se spolupracovníky docílil nepravé paměti optogenetickou stimulací paměťových buněk hipokampu, když aktivoval hipokampální neurony myši rodopsinem stimulovaným světlem, označkoval jím paměťovou stopu a opakovanými elektrošoky podmínil strach myši z pokusné komůrky, načež po přemístění do jiné vyvolal strach reaktivací rodopsinem označkované paměťové stopy světlem (Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature 2012; 484(7394): 381–385, s Liu et al.). Ve studii na transgenních myších pak s kolegy nabídl možnost podporou spojů specifických paměťových buněk čelit ztrátě paměti v raném stadiu Alzheimerovy nemoci (Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimerʼs disease. Nature 2016; 531(7595): 508–512, s Royem et al.).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK

Ruská 87, 100 00  Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz