Případ těžkého průběhu onemocnění COVID-19 u vysoce rizikového 70letého muže

Súhrn

Text prezentuje kazuistiku těžkého průběhu onemocnění COVID-19 u vysoce rizikového 70letého muže hospitalizovaného pro progresivní dušnost při rozsáhlé bilaterální pneumonii vyvolané SARS-CoV-2, pro kterou byl nemocný léčen hydroxychlorochinem v kombinaci s azithromycinem. Pro progresi stavu na této léčbě byla nemocnému třetí den hospitalizace podána rekonvalescentní plazma. Pacientův stav se následně významně zlepšil a byl 11. den hospitalizace propuštěn domů.

V textu jsou diskutovány rizikové faktory těžkého průběhu, komplikace a současné možnosti léčby COVID-19.

Klíčová slova:

COVID-19 – SARS-CoV-2 – virová pneumonie – hydroxychlorochin – azithromycin – krevní plazma

Úvod

První případy nové infekce vyvolané betakoronavirem označeným SARS-CoV-2 byly oficiálně zveřejněny 31. prosince 2019 zdravotnickými orgány města Wu-chan v čínské provincii Chu-pej. První případ mimo Čínskou lidovou republiku (ČLR) byl hlášen 10. ledna 2020 z Thajska a 30. ledna Světová zdravotnická organizace (WHO) v důsledku rozšíření SARS-CoV-2 do dalších zemí vydala mimořádné upozornění na mezinárodní šíření infekce potenciálně vyžadující koordinovanou globální reakci. V březnu byla infekce koronavirem těžkého akutního syndromu dechové tísně 2 (SARS-CoV-2), nově pojmenovaná COVID-19, rozšířena již na 5 kontinentů. Její výskyt mimo ČLR se v té době zvýšil 13násobně za 14 dnů s 3násobným počtem postižených zemí, na což WHO 11. března 2020 reagovala vyhlášením stavu pandemie (1).

V České republice byly potvrzeny první případy kovidu ještě před vyhlášením pandemie, a to 1. března, přičemž denní počet nově potvrzených onemocnění kulminoval druhý týden v dubnu. Zkušenosti z ČLR poukazovaly na riziko těžkého průběhu a vysokou smrtnost COVID-19 u polymorbidních nemocných v seniorském věku s hypertenzí, diabetem mellitem a vysokým indexem tělesné hmotnosti (BMI) (2–4). Situaci současně komplikuje fakt, že dosud není k dispozici prokazatelně účinná protivirová terapie, a proto se podávají léčiva pouze na základě prokázané účinnosti in vitro a omezených klinických zkušeností (5). Tento fakt dobře dokládá i naše kazuistika.

POPIS PŘÍPADU

70letý muž byl na konci dubna přijat na Kliniku infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN v Praze pro zhoršující se kašel, námahovou dušnost a febrilie při známé pozitivitě SARS-CoV-2 z nazofaryngeálního stěru (vyšetření na SARS-CoV-2 bylo indikované epidemiologem). V anamnéze nemocného byla léčená hypertenze, diabetes mellitus 2. typu na perorálních antidiabetikách a antikoagulační terapie xabany pro prodělanou plicní embolii po úrazu. Pacient byl 18 let exkuřák. V klinickém nálezu dominovala obezita (BMI 37,7) a při bazích plic byly patrné vlhké chrůpky.

Okamžitě po přijetí byla pro významné snížení periferní kyslíkové saturace (SpO₂) na 84 % zahájena oxygenoterapie. Na rtg snímku srdce a plic nález bilaterální pneumonie (obr. 1), a proto byla se souhlasem pacienta v den přijetí zahájena off-label terapie hydroxychlorochinem, ke které byl přidán azithromycin. Při terapii byl denně monitorován interval QTc. Vstupní hodnoty prokalcitoninu (PCT) byly nízké, nebyla přítomná lymfopenie, nicméně sérové koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) a interleukinu 6 (IL-6) byly významně zvýšené. Další vývoj laboratorních markerů v čase je uveden v tab. 1.

Druhý den hospitalizace bylo provedeno vyšetření plic výpočetní tomografií s vysokým rozlišením (HRCT) s nálezem změn typických pro COVID-19 – s postižením plicního parenchymu v rozsahu 30–40 % (obr. 2). Současně byl proveden tzv. rychlotest průkazu protilátek proti SARS-CoV-2 (výrobce Innovita, ČLR), který byl hraniční ve třídě IgM a pozitivní ve třídě IgG. Rovněž byly doplněny testy na průkaz močových antigenů Streptococcus pneumoniae a Legionella pneumophila, které byly negativní.

Přes terapii hydroxychlorochinem a azithromycinem bylo nutné zvyšování intenzity oxygenoterapie, současně klesl počet lymfocytů a perzistovalo zvýšení CRP a IL-6. Z tohoto důvodu bylo třetí den hospitalizace přistoupeno k podání 2 jednotek rekonvalescentní plazmy (17). Rekonvalescentní plazma je získávána plazmaferézou od vyléčených dárců. Dárcem je osoba, která toto onemocnění prodělala a má v krvi v dostatečné množství pozitivní anti-SARS-CoV-2 IgG protilátky. Dárcovská osoba musí zároveň splnit všeobecně platná kritéria k dárcovství krevních derivátů (18). Terapie hydroxychlorochinem a azithromycinem trvala celkem 5 dnů. Oxygenoterapie byla od pátého dne pobytu postupně snižována a následně byla sedmý den hospitalizace ukončena.

Při komplexní terapii došlo k postupnému zlepšení klinického stavu pacienta. Pro sklon k hypotenzi byla upravena antihypertenzní terapie a 11. den pobytu byl pacient propuštěn do domácího ošetřování. Kontrolní nazofaryngeální výtěr z téhož dne byl pozitivní na SARS-CoV-2. Při telefonické kontrole klinického stavu dne 8. května 2020 byl pacient v domácím prostředí subjektivně stabilizovaný, bez větších obtíží.

DISKUSE A ZÁVĚR

Kazuistika popisuje případ pacienta s těžkou bilaterální pneumonií způsobenou novým betakoronavirem SARS-CoV-2. Onemocnění COVID-19, které tento virus vyvolává, může komplikovat syndrom akutní dechové tísně dospělých (ARDS), který má pravděpodobně dvě formy označované jako non-ARDS typ 1 a ARDS typ 2 (6).

Rozvoj kritických forem kovidu velmi závisí na rizikových faktorech, jichž se v prezentovaném případu vyskytlo hned několik najednou: vyšší věk, obezita, hypertenze, diabetes mellitus a přítomnost rozsáhlé virové pneumonie s radiologickým obrazem non-ARDS typ 1. Naopak prognosticky příznivým znamením byla vstupně nepřítomná lymfopenie, jejíž intenzita (podobně jako koncentrace CRP a D-dimerů) korelují s tíží průběhu kovidu (7).

Z dalších laboratorních hodnot byla patrná elevace IL-6 a středně zvýšené koncentrace CRP a D-dimerů, což jsou parametry zvýšené zánětové stimulace. Vysoká sérová hladina IL-6 je u COVID-19 indikátorem nadměrné aktivace makrofágů s možností rozvoje cytokinové bouře, zatímco zvýšené D-dimery ukazují na riziko tromboembolické nemoci a progrese virové pneumonie do ARDS (8, 9). Přestože léčba hydroxychlorochinem má známý protizánětlivý efekt, třetí den terapie u pacienta přetrvávaly zvýšené hodnoty IL-6 a CRP (10). Z tohoto důvodu bylo indikované podání rekonvalescentní plazmy.

Pacientovi byla od počátku hospitalizace nasazena kombinovaná léčba hydroxychlorochinem s azithromycinem, a to za monitorování EKG a sledování klinickými farmaceuty. Léčebná kombinace vychází z doporučeného postupu Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP pro terapii COVID-19 (11). Výběr antimalarika hydroxychlorochinu byl podpořen z in vitro prokázané účinnosti tohoto preparátu na SARS-CoV-2 a rovněž publikovaných klinických zkušeností s léčbou nemocných s kovidem (12, 13). Nicméně recentně zveřejněné výsledky observační retrospektivní studie z New Yorku klinickou účinnost hydroxychlorochinu nepotvrzují (14).

Další terapeutickou možností u COVID-19 je tak léčba protivirovým preparátem remdesivirem, který byl v květnu 2020 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) uvolněn jako léčivo pro mimořádnou potřebu (15). Toto povolení (nejde o registraci) vychází z předběžných výsledků placebem kontrolované studie fáze III, jež proběhla v USA a dalších 21 zemích Evropy a Asie na 1063 nemocných s těžkým průběhem kovidu. Výsledky studie totiž prokázaly statisticky významné zkrácení trvání příznaků kovidu a naznačily lepší přežití pacientů léčených remdesivirem oproti nemocným, kteří dostávali placebo. Je nutné zdůraznit, že remdesivir je v České republice obtížně dostupný a zatím byl podán pouze jednotlivým pacientům na umělé plicní ventilaci nebo extrakorporálním oběhu, což byly důvody, proč jej nedostal náš pacient.

Hlavními důvody, proč jsme při zřejmé neúčinnosti hydroxychlorochinu přistoupili k podání rekonvalescentní plazmy, byla dostupnost a rovněž relativní bezpečnost této léčby. Ačkoliv jde o poměrně starou léčebnou metodu, která byla s úspěchem použita u dalších virových infekcí, jako je pandemická chřipka H1N1, onemocnění SARS vyvolané koronavirem SARS-CoV-1 nebo koronavirový blízkovýchodní respirační syndrom (MERS), zkušenosti u COVID-19 jsou velmi omezené. V době našeho případu byly publikovány pouze dvě malé studie z ČLR, přičemž větší z nich zařadila pouze 10 pacientů (16). Nicméně omezené léčebné možnosti COVID-19 vedly k zařazení rekonvalescentní plazmy mezi doporučené léčebné metody, což je i příklad společného doporučeného postupu několika našich odborných společností (17).

U našeho pacienta došlo již druhý den po podání rekonvalescentní plazmy ke snížení zánětových mediátorů a vzestupu počtu cirkulujících lymfocytů následované postupným zlepšením klinického stavu. Ačkoliv jde o pozitivní zkušenost, která je v souladu s publikovanými pracemi, na celkové hodnocení účinnosti rekonvalescentní plazmy bude nutné počkat. V současné době probíhá ve světě řada studií, jejichž výsledky rozhodnou, zda bude rekonvalescentní plazma patřit mezi prokazatelně účinné prostředky v léčbě kovidu, nebo zda její účinek nebude přesvědčivý, jako se tomu stalo v případě hydroxychlorochinu.

Kazuistika pacienta tak poukazuje na jeden zásadní problém – neexistenci prokazatelně účinných terapeutických metod a velmi obtížnou dostupnost experimentálních léčiv pro COVID-19. V případě naplnění scénáře druhé vlny infekce SARS-CoV-2 je toto velkým mementem. Jednou z možností jak se připravit na další vlnu epidemie COVID-19 je vytvoření zásoby zmražené rekonvalescentní plazmy. Velmi důležité bude také nastavení podstatně lepších mechanismů distribuce remdesiviru.

Poznámka

Kazuistika byla sestavena a předána k publikaci v květnu 2020, případ i citované reference tedy odrážejí stav poznání k tomuto datu.

Poděkování

Práce byla podpořena projektem institucionální podpory MO1012.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou ani diagnostickou firmou.

Seznam použitých zkratek

• ARDS syndrom akutní dechové tísně
• BMI body mass index
• CRP C-reaktivní protein
• FDA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (USA)
• HRCT výpočetní tomografie s vysokým rozlišením
• IL-6 interleukin 6
• MERS Middle East respiratory syndrome
• PCT prokalcitonin,
• SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
• SpO₂ periferní kyslíková saturace
• QTc korigovaný interval QT
• WHO Světová zdravotnická organizace

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Milan Zlámal

Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN

U Vojenské nemocnice 1200, 169 02 Praha 6

Tel.: 973 208 577

e-mail: milan.zlamal@uvn.cz