Terapeutické monitorování léků v psychiatrii

Súhrn

V medicíně existují dva hlavní způsoby, jak zlepšit poskytovanou zdravotní péči – zdokonalit (optimalizovat) stávající a hledat nové možnosti. Přes obrovský rozvoj výzkumu centrálního nervového systému není současná léčba závažných psychických poruch dostatečná. Aktuálně optimalizace psychiatrické léčby zahrnuje terapeutické monitorování léků (TDM) a farmakogenomické testování, které zkoumá genetické varianty hrající roli v metabolismu a účinku léků. TDM umožňuje stanovit koncentrace léků v krvi a na jejich základě stanovit dávku za předpokladu, že klinický efekt koreluje lépe s krevními hladinami než s dávkou.

První mezinárodní doporučené postupy pro TDM v neuropsychofarmakologii byly publikovány v roce 2004 a pak pravidelně aktualizovány. Poslední aktualizace udává terapeutická referenční rozmezí pro většinu běžně užívaných psychofarmak a uvádí příklady nemocných běžně v klinické praxi léčených, profitujících z TDM (léčení antipsychotiky, měnící vlastní kuřácké návyky). Potenciál TDM optimalizovat léčbu a zlepšit účinnost léčby však není dostatečně využíván.

Klíčová slova:

účinnost – adherence – terapeutické monitorování léku – optimalizace léčby – farmakogenomické testování

ÚVOD

Závažné psychické poruchy (schizofrenní, depresivní a bipolární porucha) postihují jedince všech věkových skupin. Významně narušují kvalitu jejich života a představují vysokou ekonomickou zátěž pro společnost (1). Dnes je obecně akceptováno, že mozek je nejsložitější a nejkomplexnější lidský orgán. V jeho fungování hraje roli řada neurotransmiterů a neuromodulátorů, které jsou ve vzájemné interakci. Přes obrovský rozvoj výzkumu centrálního nervového systému (CNS) není současná medikamentózní léčba závažných psychických poruch optimální. V běžné klinické praxi nemocní často procházejí procesem pokus – omyl, než se podaří nalézt vhodnou medikaci a dávku.

Od počátku psychofarmakologické éry v 60. letech 20. století vychází farmakoterapie z předpokladu alterace dostupnosti základních monoaminových neurotransportérů v CNS, v případě deprese hlavně serotoninu a u psychóz dopaminu. Postupně se dostávají do popředí zájmu další neurotransmitery a neuromodulátory, které ovlivňují patofyziologické procesy, aktuálně je nejvíce studován glutamát. Než se tyto nové poznatky převedou do klinické praxe, je naší povinností využít maximálně toho, co máme k dispozici.

Obecně v medicíně existují dvě metody, jak zlepšit zdravotní péči o nemocné, a sice optimalizovat stávající léčbu a hledat nové možnosti. Základním předpokladem optimalizace léčby je uplatňování obecných zásad psychofarmakoterapie. Léky 1. volby by měla být psychofarmaka prokazatelně účinná v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích a jejich účinnost bychom měli pravidelně monitorovat. Dále by léčba měla být komplexní (tj. zahrnovat v rámci možností nejen farmakoterapii, ale také psychosociální intervence) a individualizovaná. V současné době máme k dispozici dva významné nástroje pro optimalizaci léčby – terapeutické monitorování léků (TDM), které má v psychiatrii dlouhou tradici a farmakogenomické testování, zatím využívané v klinické praxi minimálně (2).

TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉKŮ V PSYCHIATRII

TDM zahrnuje měření koncentrací (hladin) léku v plazmě, séru nebo plné krvi. Umožňuje uzpůsobit dávku za předpokladu, že klinický efekt koreluje lépe s koncentrací léku v krvi, cílovém orgánu a lépe s účinkem než s dávkou. Psychofarmaka působí v CNS, pro průchod hematoencefalickou bariérou a léčebný efekt je nutné dostatečné množství látky na periferii (v krvi) (2).

První použití TDM v klinické praxi spadá do 70. let, kdy sloužilo k monitorování léků s úzkým terapeutickým oknem, jako jsou lithium a tricyklická antidepresiva, a to vzhledem k jejich kardiotoxickému potenciálu (3). První doporučené postupy pro TDM byly začleněny do guidelines pro diagnostiku a léčbu Americké psychiatrické společnosti (APA) v roce 1985. O dvě dekády později, v roce 2004, bylo publikováno první konsenzuální prohlášení o TDM v neuropsychofarmakologii vypracované Německou společností neuropsychiatrie a farmakoterapie (AGNP). V dalších letech bylo dvakrát inovováno. Poslední konsenzuální doporučené postupy uvedly terapeutická referenční rozmezí (TRR) pro většinu psychofarmak. Poskytují nám tak informaci, zda současná expozice léku není příliš vysoká, zvyšující riziko nežádoucích účinků, nebo příliš nízká, limitující účinnost (4–6).

V Česku byly doporučené postupy TDM v psychiatrii poprvé zařazené do doporučených postupů diagnostiky a léčby psychických poruch, garantovaných Psychiatrickou společností ČLS JEP, v roce 2018 (7) a v současnosti se připravuje jejich aktualizace. Vycházejí z výše uvedených mezinárodních postupů. TDM se zadařilo začlenit do rutinního laboratorního vyšetření hrazeného zdravotními pojišťovnami (včetně interpretace výsledků a konzultace) nejprve ve Fakultní nemocnici Ostrava a zcela aktuálně ve Fakultní nemocnici Brno.

SOUČASNÁ SITUACE

V běžné klinické praxi lékaři nejčastěji indikují TDM (pokud je neproblematicky dostupné), jestliže nedochází k reakci na léčbu, při návratu symptomů nebo výskytu závažných nežádoucích účinků při dávkování ve standardním terapeutickém rozmezí. Pacienti s nedostatečnou odpovědí na dvě adekvátní léčebné kúry jsou považování za farmakorezistentní. Avšak na základě dostupných údajů přibližně polovina těchto nemocných má plazmatické hladiny léku mimo terapeutické referenční rozmezí. Nejčastější důvody u nemocných se závažnými psychickými poruchami zahrnují problematickou adherenci, vyšší nebo nižší aktivitu enzymů, které léčivo metabolizují (tj. individuální odchylky v metabolismu léku), a farmakokinetické interakce. Tyto situace mohou být korigovány a nemocného tak nelze považovat za farmakorezistentního v pravém slova smyslu (6).

Úroveň důkazů pro indikaci TDM není u dostupných psychofarmak stejná. Nejvyšší je z antipsychotik (AP) u amisulpridu, flufenazinu a haloperidolu, z nových, atypických AP, také nazývaných antipsychotika 2. generace (AP2G), u klozapinu a olanzapinu, z antidepresiv (AD) u amitriptylinu a klomipraminu a jejich aktivních metabolitů, z celosvětově nejpředepisovanějších AD ze skupiny specifických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) u citalopramu. Ze skupiny stabilizátorů nálady je TDM u litia prováděno rutinně. U anxiolytik, kognitiv a látek používaných v léčbě závislostí je úroveň nízká a prakticky je nestanovujeme (6, 7).

SPECIFIKA TDM V PSYCHIATRII

V psychiatrii může být TDM zvláště užitečné v některých specifických indikacích. Patří k nim hlavně podezření na problematickou adherenci a lékové interakce. Nedostatečná adherence u nemocných s psychotickým onemocněním je nebezpečná vzhledem k život ohrožujícím důsledkům nejen pro nemocného, ale i blízké okolí (návrat psychotických příznaků). K lékovým interakcím jsou náchylní zvláště nemocní vyšší věkové kategorie se somatickými nemocemi a komorbidní depresí vedoucí k polyfarmacii. Vysoká incidence polyfarmacie (současné podávání ≥ 5 léků) je prokazatelně spojena se zvýšeným rizikem lékových interakcí, které jsou jedním z důležitých lékových problémů v moderní medicíně (8, 9).

Nejvíce farmakokinetických interakcí v psychiatrii souvisí s enzymatickým systémem cytochromu P450 (CYP450). Jeho genotyp ovlivňuje aktuální aktivitu jednotlivých enzymů (metabolizační fenotyp). U velmi rychlých metabolizátorů s extrémně zvýšenou enzymatickou aktivitou nebo u velmi pomalých se sníženou až nulovou enzymovou aktivitou lze provést úpravu dávky. K nejčastěji předepisovaným psychofarmakům patří AD ze skupiny SSRI. Jejich indikace se rozšiřují i mimo oblast psychiatrie. SSRI jsou nejen substrátem metabolizujících enzymů, ale také jejich inhibitory. V míře inhibice se jednotlivé SSRI liší. Citalopram, escitalopram a sertralin relativně málo inhibují izoenzym CYP2D6, který hraje roli v metabolismu řady farmak (10, 11). Toto je jeden z významných důvodů, proč jsou tyto SSRI často používány i v somatické medicíně.

Z TDM by obecně mohly profitovat specifické subpopulace, u kterých jsou farmakokinetické parametry odlišné. Patří k nim extrémní věkové kategorie (děti a senioři), těhotné ženy, obézní (BMI ˃ 30 kg/m²), nemocní v kritickém stavu. V oblasti psychiatrie k nim lze řadit nemocné se závažnými psychickými chorobami a abúzem návykových látek včetně silných kuřáků a nemocné s akutním infekčním onemocněním.

Klozapin je AP volby nejen u nemocných s farmakorezistentní schizofrenií, ale také u schizofrenie se současným abúzem návykových látek (12, 13). Kouření a zánět modulují farmakokinetické vlastnosti některých psychofarmak. Zastoupení kuřáků mezi nemocnými s psychickými poruchami je 2- až 3násobné v porovnání s obecnou populaci v západních industrializovaných zemích, nejčastější je u schizofrenie (14). Kouření je významným induktorem izoenzymu CYP1A2, jehož substráty představují klozapin a další často užívané AP2G olanzapin (15). Po redukci kouření byly opakovaně popsány intoxikace klozapinem a zvýšení hladin olanzapinu. Podobně zánětlivý stav ovlivňuje farmakokinetiku řady léčiv včetně psychofarmak. Prozánětlivé cytokiny zvýšené v rámci akutního zánětu, zvláště interleukiny 6 a 1 a tumor nekrotizující faktor alfa, inhibují jejich metabolismus (16). Může dojít ke snížení aktivity CYP1A2 (podobně jako při výrazné redukci kouření) s následným snížením metabolismu klozapinu a výrazným zvýšením jeho koncentrací (17). Zvýšení hladin u akutního zánětu se zvýšením koncentrace C-reaktivního proteinu bylo popsáno také u AP2G risperidonu a kvetiapinu (18).

Údajů o interakci kouření a plazmatických hladin hlavně u preferovaných AP2G a AD je k dispozici řada, vliv zánětu byl zatím studován málo. K významnému zvýšení zájmu o tuto problematiku došlo v důsledku pandemie COVID-19. V průběhu akutního respiračního syndromu způsobného koronavirem SARS-CoV-2 bylo pozorováno drastické zvýšení krevních koncentrací klozapinu s projevy závažné toxicity, proto někteří autoři doporučují v této situaci snížit dávku klozapinu na polovinu (18). S tím do určité míry korespondují údaje o zvýšení plazmatických hladin klozapinu po mRNA vakcinaci související s „cytokinovou bouří“ (19).

TDM – PODCENĚNÝ NÁSTROJ OPTIMALIZACE LÉČBY

Hospitalizováni jsou především problematičtí, na léčbu nereagující pacienti. V psychiatrii je tento problém nejvýznamnější u onemocnění schizofrenního okruhu. Klozapin je považován za zlatý standard v léčbě farmakorezistentní schizofrenie, pokud však neuspějeme, jsou terapeutické možnosti velmi limitované, proto je nutné nejprve vyloučit pseudorezistenci.

Na brněnské psychiatrické klinice jsme se zaměřili na stanovení plazmatických hladin klozapinu u nemocných, kteří byli hospitalizováni pro jeho neúspěch. Zjistili jsme, že dvě třetiny z nich měly hladiny mimo TRR a většina těchto nemocných zareagovala při volbě strategie zohledňujících plazmatické koncentrace klozapinu (15). U neúspěšně ambulantně léčených depresivních pacientů ve Fakultní nemocnici Ostrava bylo zjištěno, že podle aktuálních TRR pouze 63 % léčených bylo adherentních, 43 % užívalo adekvátní dávku, 43 % bylo poddávkovaných a 14 % dostávalo dávky vyšší (20). Vysazení léčby nemocným nebo nepravidelný příjem léku je u dlouhodobé léčby častý i u nemocných somaticky. V primární a odborné ambulantní péči může TDM zabránit hospitalizaci.

FARMAKOGENOMICKÉ TESTOVÁNÍ

Jednotlivci se liší v odpovědi na medikaci a v účinné a tolerované dávce. Tato variabilita je geneticky podmíněná a potenciálně předvídatelná, což vedlo k vývoji farmakogenomického testování. Farmakogenomické testy jsou dnes považovány za komplementární strategii pro optimalizaci léčby. Mezinárodní společnost pro psychiatrickou genetiku (ISPG) vypracovala a publikovala doporučení pro aplikaci těchto testů v psychiatrii. Došla k závěru, že testy cílené na stanovení aktivity metabolizujících izoenzymů CYP2D6 a CYP2C19 mohou pomoci při volbě a dávkování AD a AP (21).

Uvážená aplikace TDM a farmakogenomické testování zkrátí dobu do zahájení vhodné léčebné intervence se všemi dalšími důsledky včetně ekonomických, jak bylo prokázáno u farmakorezistentní deprese (22).

BUDOUCNOST TDM

TDM se neustále vyvíjí. Na 20. mezinárodním kongresu terapeutického monitorování léku a klinické toxikologie, který proběhl v září loňského roku v Praze, byla věnována velká pozornost perspektivám TDM. V současnosti se posouváme k modelům predikujícím s velkou přesností optimální dávkování a efekt léčby u konkrétního jedince. Byla vyvinuta řada farmakokinetických modelů založených na fyziologických poznatcích, využívajících současné znalosti o farmakokinetice léčiv. Tyto modely se stávají nástrojem pro predikci lékových interakcí a jsou doporučovány americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) v klinických fázích testování nových léků. Modelování a simulace interakcí se využívá stále vice u různých populací nemocných a dávkovacích režimů.

Technický pokrok umožnil minimalizovat množství krve pro analýzu. Pro stanovení plazmatických hladin již není nutná venepunkce, ale postačují mikroodběry, např. využití zaschlé kapky krve (DBS) (23). Analýza DBS je plně automatizovaná a zavedení do běžné klinické praxe souvisí s vybavením laboratoře. DBS je metoda příjemná pro pacienty, minimálně invazivní a pacient si může provést odběr sám doma. Tradiční (bio)sensory lze nahradit aptamery, synteticky vytvořenými oligonukleotidy, které se mohou vázat na cílové molekuly s vysokou afinitou a specificitou. Monitorování specifické molekuly in vivo v reálném čase je revoluční a využitelné v mnoha oblastech medicíny (24).

ZÁVĚR

Aktuální konsenzuální postupy pro TDM v psychiatrii doporučují individualizaci léčby s využitím jak TDM, tak farmakogenomického testování. Tyto metody jsou dnes jediným nástrojem precizní medicíny, který může pomoci optimalizovat léčbu AD a/nebo AP u jednotlivého nemocného, a měly by být dostupné. Problematika by měla být zahrnuta do kontinuálního vzdělávání lékařů. TDM je dynamický proces a TRR je nutné korigovat v kontextu s novými daty. Lze očekávat, že v budoucnosti využití farmakogenomiky pro predikci umožní přechod od současné reaktivní medicíny k převážně preventivnímu přístupu.

Čestné prohlášení

Autoři prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

APA       Americká psychiatrická společnost

AGNP    Německá společnost neuropsychofarmakologie a farmakopsychiatrie

AP          antipsychotika

AP2G      antipsychotika 2. generace

AD           antidepresiva

CNS        centrální nervový systém

CRP         C-reaktivní protein

CYP450   cytochrom P450

DPS         suchá kapka krve

EMA         Evropská léková agentura

FDA         Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (USA)

ISPG       Mezinárodní společnost pro psychiatrickou genetiku

SSRI       specifický inhibitor zpětného vychytávání serotoninu

TDM        terapeutické monitorování léků

TRR        terapeutické referenční rozmezí

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Eva Češková, CSc.

Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 629 00  Brno-Bohunice

Tel.: 603 164 610

e-mail: eva.ceskova@gmail.com