Asistovaná reprodukce – principy, postupy a jejich efektivita

Súhrn

Asistovaná reprodukce je nedílnou součástí léčby neplodnosti. Základní metodou je mimotělní oplození (IVF – fertilizace in vitro), běžně se používá i intracytoplazmatická injekce spermie do oocytu, kryokonzervace spermií, oocytů a embryí. Podíl embryí preimplantačně geneticky testovaných (PGT) na chromozomální aneuploidie nebo vady konkrétních genů stoupá. Významné je i použití darovaných oocytů, zejména z důvodu vyčerpání ovariální rezervy u žen starších 40 let. Efektivita léčby je vždy velmi zásadně závislá na věku ženy. Léčba asistovanou reprodukci je v Česku velmi dobře dostupná, stejně tak i záchrana plodnosti zmražením spermií/oocytů.

Klíčová slova:

asistovaná reprodukce – trendy – IVF – PGT – kryokonzervace – úspěšnost

  

ÚVOD

Asistovaná reprodukce (AR) je souhrn postupů, které využívají k dosažení těhotenství laboratorní ošetření zárodečných buněk (spermií, oocytů) a embryí. Léčba neplodnosti přitom nemusí probíhat bezprostředně v době nakládání se zárodečnými buňkami nebo embryi, ale i v budoucnosti. Do AR tedy patří i kryokonzervace oocytů, spermií a embryí.

V laické, ale mnohdy i medicínské veřejnosti by mohl vzniknout dojem, že bez AR neplodnost vyléčit nelze, nebo naopak – že pomocí AR lze neplodnost vyléčit vždy a snadno. Ani jedno neplatí. Proto uvádíme základní principy metod AR, jejich efektivitu, základní pravidla provádění, úhrady AR v Česku a také síť pracovišť AR.

ZÁKLADNÍ FAKTORY REPRODUKCE

Ovulace je u člověka (na rozdíl od řady jiných živočišných druhů) většinou monofolikulární, tedy s jednočetnou graviditou. Přirozená vícečetná ovulace je málo častá, dvojčata se rodí s četností 1 : 80, většinou dizygotní (pocházející ze dvou oocytů).

Průměrná pravděpodobnost otěhotnění zdravé ženy věku do 35 let, která má pravidelný nechráněný pohlavní styk se zdravým mužem, je 16 % (1). Žena tedy (v průměru!) otěhotní v jednom ze 6 menstruačních cyklů. Efektivitu léčby asistovanou reprodukcí je nutno vždy posuzovat ve vztahu k této přirozené naději na těhotenství.

Významný podíl embryí vstupujících do dělohy není schopen dalšího vývoje (4). Důvodem je většinou aneuploidita (řádově 30 % ve 30 letech věku ženy a 90 % ve 40 letech). Vzhledem k výraznému poklesu plodnosti již od 35 let věku je nutno vždy při hodnocení efektivity metod nebo pracovišť vzít v úvahu věk léčených žen.

Embrya (ať již přirozeně vejcovodem vstupující do dělohy nebo přenesená embryotransferem) implantují nezávisle – podle pravidel matematické kombinatoriky (obdoba hodu kostkou a pravděpodobnosti, že padne šestka). Každé další vnesené embryo lze přirovnat k dalšímu hodu kostkou. Vždy platí, že po vstupu/vnesení 2 embryí stejného potenciálu vývoje (stejné kvality) do dělohy bude pravděpodobnost otěhotnění ženy vyšší než při vstupu/vnesení pouze jednoho z nich. Totéž pak platí pro zvyšující se počet vnesených embryí.[1]

Z uvedeného vyplývá, že základním způsobem, jak zvýšit naději na otěhotnění (zejména ve vyšším věku), je zvýšit počet rostoucích folikulů/oocytů v daném cyklu. To je ostatně jeden z hlavních důvodů, proč AR vykazuje lepší výsledky (PR – pregnancy rate) než přirozené otěhotnění – téměř vždy se provádí odběr několika oocytů ze stimulovaných ovarií. Druhou stranou je možnost (ale také riziko) vícečetné gravidity. Riziko mnohočetné gravidity samozřejmě existuje i při stimulaci ovarií antiestrogeny, tedy běžné metodě léčby neplodnosti u terénního gynekologa, zejména u syndromu polycystických ovarií.

Ačkoliv menopauza – vyčerpání ovariální zásoby folikulů – nastává většinou v 50 letech, otěhotnění po 43 letech věku je velmi vzácné a už od 35 let naděje významně klesá. Současně narůstá riziko vrozených vad daných aneuploidií, např. Downova syndromu. Nutno pamatovat, že u části žen dochází k vyčerpání ovariální zásoby už dříve, např. ve 33 letech. Je proto důležité v rámci lékařských konzultací a popularizačních informací směřujících přes média k celé populaci upozorňovat, že otěhotnění je potřeba plánovat včas.

Možnou alternativou je kryokonzervace oocytů (social freezing), která by však měla proběhnout ještě v mládí (typicky do 33 let), jak plyne z grafů uvedených níže.

Muži jsou plodní do vysokého věku, byť i zde se – velmi mírně – zvyšuje riziko pro zdraví plodu. Detailní rozbor je mimo rozsah tohoto článku.

Základní parametr efektivity AR představuje implantation rate. Je to podíl implantovaných embryí (ultrazvukem prokázaných jako plodové vejce) z počtu všech transferovaných embryí. Je samozřejmě vztahován na cykly s provedením embryotransferu – nevyjadřuje tedy efektivitu celého procesu IVF, neboť některé cykly k transferu ani nedospějí (protože nebyla punkce folikulů nebo nebyl nalezen oocyt, neoplodnil se nebo se nevyvíjel v kvalitní embryo).

Schopnost embryí implantovat začíná klesat již od 30–35 let (obr. 1). Přitom se jedná o embrya vybraná v IVF jako ta nejlepší – průměrná schopnost implantace v přirozených cyklech je reálně ještě nižší.

PRINCIPY LÉČBY NEPLODNOSTI

Za neplodnost považujeme situaci, kdy muž a žena mají nechráněný pohlavní styk s frekvencí nejméně jednou za 3 dny, a žena přesto neotěhotněla během jednoho roku.

Ne vždy čekáme s vyšetřením/léčbou celý rok, zda žena otěhotní (3). Pamatujeme na pokles plodnosti s věkem a u ženy ve věku blížícím se 40 letům zahájíme vyšetření a léčbu co nejdříve. Spermiogram je jednoduché a levné vyšetření, kterým ozřejmíme celou polovinu příčin neplodnosti páru – jeho provedení není na místě odkládat (obr. 2 a 3). Také u žen s oligomenoreou (často z důvodu anovulace) je málo přínosné čekat celý rok.

Lze-li stanovit vyšetřením příčinu neplodnosti, léčíme tak, abychom překážku překonali, tedy:

• anejakulace → inseminace
• anovulace → stimulace folikulárního růstu
• oligospermie → fertilizace in vitro (IVF) s intracytoplazmatickou injekcí spermie do oocytu (ICSI)
• tubární neprůchodnost → IVF

Toto jednoduché schéma nepopisuje řadu dalších možných léčebných metod.

Není-li příčina ani po všech vyšetřeních zřejmá, můžeme i tak provést IVF, přičemž jednak využijeme typicky vyššího počtu oocytů po stimulaci ovarií, dále ověříme schopnost oplození vajíček spermiemi jejich přirozeným vstupem do oocytu a zároveň zajistíme oplození části oocytů metodou ICSI. Navíc máme možnost vybrat nejkvalitnější embryo pro embryotransfer a ostatní kvalitní embrya kryokonzervovat pro budoucí transfery.

Je-li pravděpodobnou příčinou věk (nad 40 let), snažíme se stimulací ovarií (antiestrogeny nebo gonadotropiny) dovést v každém cyklu k dozrání několik vajíček (nejen přirozené jedno). Je-li přitom vše ostatní v normě, může žena otěhotnět z pohlavního styku a nepotřebuje finančně i časově náročné metody AR.

Základní postupy asistované reprodukce

1. Inseminace intravaginální, intracervikální, intrauterinní.Indikace: Poruchy erekce či ejakulace, vaginismus. Mírné snížení hodnot spermiogramu pod normu. Použití kryokonzervovaného spermatu.
2. Fertilizace in vitro – vyjmutí oocytů z ovarií, přidání spermií nebo vpich spermie do vajíčka (ICSI), kultivace embryí 2–6 dnů, embryotransfer 1 či více embryí do dělohy, kryokonzervace ostatních kvalitních embryí (obr. 4 a 5).Indikace: Tubární sterilita, patologický spermiogram, endometrióza, genetické vyšetření embryí, idiopatická sterilita.
3. Kryokonzervace spermatu, oocytů, embryí, ovariální a testikulární tkáně. Zchlazením na teplotu –196 °C (kapalný dusík) lze uchovat tkáně a buňky v podstatě neomezeně dlouho (obr. 6 a 7). Pro zdárné provedení je nutné použít kryoprotektiva a dodržovat přesné pracovní postupy.
   Indikace: Sperma dárců (vždy karanténa 6 měsíců po odběru a ověření negativity sexuálně přenosných infekcí), sperma či oocyty před léčbou jejich tvorbu poškozující (cytostatika, iradiace, odnětí testes či ovarií chirurgicky), zmražení na žádost (tzv. social freezing u oocytů, nepřítomnost muže v den, kdy budou spermie k oplození potřeba...). Embrya z IVF, která nebyla transferována.
4. Kryoembryotransfer – transfer embrya po rozmražení do správně připraveného endometria. Endometrium musí být tolik dnů pod účinkem gestagenů, jak staré je embryo od oplození. Lze využít cykly plně nativní, cykly se zajištěním ovulace přirozeně rostoucího folikulu pomocí lidského choriového gonadotropinu nebo plně estrogen-gestagenně substituované cykly.
5. Dárcovský program – lze využít darované spermie, oocyty, embrya.
6. Náhradní matka – nosička gravidity (gestational carrier).
   Indikace: Žena nemá dělohu nebo nemůže z důvodu onemocnění otěhotnět (např. kardiomyopatie). V Česku je možné, ale není legislativně ošetřeno – platby finančních náhrad náhradní nosičce jsou různé a předání dítěte po porodu je nejisté.
7. Preimplantační genetické testování (PGT) embryí je samostatnou kapitolou mimo rozsah tohoto článku.

Řada dalších pomocných metod (adds-in), jako asistovaný hatching[2] (4), podání kortikoidů, kyseliny acetylsalicylové, EmbryoGlue[3] (5) a další vesměs nemají prokázanou efektivitu a neměly by tedy být (za úplatu ze strany pacientů) používány.

EFEKTIVITA ASISTOVANÉ REPRODUKCE

Efektivitu většinou vztahujeme k jednomu léčebnému zásahu – pokusu, většinou zvanému (i mezinárodně) „cyklus“.

Cyklus je proces sledování a/nebo léčby, směřující za pomoci metod asistované reprodukce k otěhotnění dané ženy, většinou v období od jedné menstruace do menstruace příští.

Důležité poznámky:

• Srovnání úspěšnosti jakéhokoliv procesu vedoucího k otěhotnění, kde není rozlišeno, o jak staré ženy jde (skupiny podle věku), je z principu špatné, nevypovídající, ba matoucí. Podobné by bylo např. srovnání přežití u dg. nádoru prsu, aniž bychom vzali v úvahu jeho stadium TNM a všechny ženy bychom sečetli dohromady. Takové srovnání je lépe nebrat vážně. Vždy je na místě podezření, že jde o zavádějící marketing, případně o základní pochybení a neznalost autora.
• Stejně důležité je, zda bylo k otěhotnění použito darovaných oocytů – ženy starší se tím „přesmyknou“ do kategorie žen mladých a ve statistice to musí být jasně sděleno.
• Samozřejmě lze srovnávat otěhotnění jen po transferu stejného počtu embryí, neboť toto ovlivňuje výsledek velmi výrazně.

Efektivitu můžeme vztahovat k počtu žen s porodem živého zdravého dítěte (THBR – take home baby rate) nebo počtu žen, které otěhotněly (PR – pregnancy rate). Běžně jako měřítko efektivity procesů na pracovišti AR sledujeme podíl embryí, která po transferu do dělohy implantovala a vyvinula se do stadia klinické gravidity, tedy gestačního váčku viditelného ultrazvukem (IR – implantation rate).

Kumulativní efektivita je číslo vyjadřující, kolik procent žen porodilo (nebo otěhotnělo) za celou dobu léčby nebo za 1 rok léčby nebo po 1 odběru oocytů z ovarií (započteny i kryoembryotransfery).[4]

Efektivita léčby může výrazně záviset na indikačních schématech daného pracoviště a na věkové skladbě jeho pacientek. Paradoxně totiž nejlépe otěhotní po AR pacientky, které by ani léčbu AR nepotřebovaly (mladé zdravé, kde ani nebyly vyzkoušeny jiné metody léčby neplodnosti). Nemalý podíl má i náhoda daná malými čísly v některých kategoriích.

NÁRODNÍ REGISTR ASISTOVANÉ REPRODUKCE

Zdrojem údajů jsou registry, u nás Národní registr asistované reprodukce (NRAR). Správcem registru od roku 2007 je Ústav zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS ČR). Předsedou Rady NRAR je MUDr. Karel Řežábek, CSc.

Data do NRAR odesílají povinně (přes webové rozhraní ÚZIS ČR) všechna pracoviště – tzv. centra, která cykly provádějí. NRAR neeviduje žádné procesy (např. kryokonzervace, darování, inseminace) týkající se jen spermií.

Výstupy z dat NRAR jsou zveřejňovány v ročenkách dostupných na webu ÚZIS. Zatím poslední je za rok 2020.

NRAR rozděluje cykly podle indikace („cíle“ – důvodu provedení) (2). Pro porozumění grafům uvádíme popis cíle:

1. Cyklus IVF („IVF“) je cyklus, kde je provedeno mimotělní oplození (IVF). Samo oplození se provádí buď přidáním spermií k vajíčku („oplození IVF“), nebo vpíchnutím spermií do vajíček (metoda ICSI). Tuto nejednoznačnost názvu „IVF“ (i pro oplození ICSI) NRAR ve shodě se světovými registry respektuje.
2. Cyklus KET („KET“ – kryoembryotransfer) je cyklus s transferem rozmražených embryí, uchovaných z předcházejícího cyklu.
3. Cyklus Darování oocytu („ED“ – egg donation) zaznamenává poskytnutí vlastního oocytu (vlastních oocytů) jiné osobě.
4. Cyklus Přijetí (darovaného) oocytu („OoR“ – oocyte receipt) zaznamenává cyklus s použitím oocytů přijatých od jiné ženy (darovaných).
5. Cyklus Přijetí (darovaného) embrya („EmR“ – embryo receipt) je cyklus přijímající embryo.
6. Cyklus Freeze-all („Freez“) má za cíl zmrazit všechny oocyty nebo embrya s cílem jejich použití k otěhotnění v budoucnu. Většina těchto cyklů probíhá ve spojení s PGT, neboť po vyjmutí buněk trofektodermu 5. den kultivace embrya trvá jejich genetická analýza tak dlouho, že embryo již nelze po tuto dobu in vitro kultivovat. Některé Freez cykly slouží k uchování plodnosti do budoucna (onkologické pacientky před léčbou, nebo tzv. social freezing – zmrazení na žádost ženy bez zdravotní indikace).
7. Cyklus Jiné je položka pro případ, že by nebylo možné přiřadit cyklus do žádné z 6 předchozích.

Cykly AR ve výstupech z NRAR jsou analyzovány odděleně ve 3 věkových skupinách – do 35, 35–40 a > 40 let.

 

PRÁVNÍ A FINANČNÍ RÁMEC ASISTOVANÉ REPRODUKCE V ČESKU

Základní vymezení je uvedeno v zákoně č. 373/2011 Sb., o specifických zdravotních službách, v platném znění.

• Neplodný pár je muž a žena, oba musejí dát souhlas s provedením léčby neplodnosti AR. Procesy týkající se jen oocytů nebo spermií souhlas partnera samozřejmě nepotřebují.
• Věk ženy je pro léčbu AR omezen na 49 let, u muže omezení není.

• Embrya vzniklá v rámci mimotělního oplození náleží páru, který o jejich vytvoření požádal nebo je jako darovaná embrya přijal. To platí bez ohledu na to, zda zárodečné buňky k vytvoření embryí použité byly jejích vlastní, nebo přijaté spermie nebo oocyty či obojí.

Úhrada asistované reprodukce z veřejného zdravotního pojištění je dána zákonem a vyhláškami a během let se mírně mění. V současnosti (2023) žena má nárok na úhradu šesti intrauterinních inseminací (IUI), 3× IVF a případně ještě jeden (tedy 4.) cyklus IVF navíc, pokud bylo v 1. a 2. cyklu transferováno nejvýše 1 embryo – a to do 39 let + 364 dnů věku. Zmrazení spermatu a vajíček je hrazeno z onkologické indikace 1× za život.

Nehrazené jsou metody vzniklé historicky až poté, kdy byla v Česku nastavena základní pravidla úhrad. Jedná se zejména o ICSI, prodlouženou kultivaci, kryokonzervaci a následně transfer rozmrazených embryí. Nehrazené jsou také metody, o jejich efektivitě se pochybuje, například asistovaný hatching a další.

Ceny a doplatky za metody se velmi liší podle pracovišť (center), většinou je uvádějí na internetu. Orientační typické částky: IUI (nad počet 6) – 4500 Kč, IVF cyklus (nad počet 3, resp. 4 cyklů) 37 000 Kč + léky přibližně 15 000 Kč (tzv. nativní cykly bývají výrazně levnější), ICSI 7000–12000 Kč, kryokonzervace oocytů či embryí 5 000–10 000 Kč.

Doplatky k základnímu IVF cyklu činí celkově většinou přibližně 15 000 Kč, podle pracovišť v rozmezí od asi 1000 Kč (výjimečně) až po přibližně 50 000 Kč. Vysoké doplatky nejsou samozřejmě zárukou dobrých výsledků (otěhotnění).

Cyklus přijetí darovaných oocytů přijde na 50 000–100 000 Kč. Za darování oocytů dostává dárkyně náhradu (ne „odměnu“, neboť nelze prodat část lidského těla) za čas, ušlý výdělek (25 000 Kč), dárce spermatu za sérii 5–10 darování (10 000 Kč).

Vždy před zahájením léčby musí podle zákona být cena s pacientem projednána a většinou pacient podepisuje souhlas s konkrétními cenami.

DOSTUPNOST AR V ČESKU

V každém kraji je nejméně 1 pracoviště AR, zvané „centrum AR“, v řadě měst (Praha, Brno, Olomouc, Ostrava) i více. Do centra mohou pacienti přicházet i bez doporučení příslušného gynekologa.

Seznam center AR dle UZIS z roku 2020 uvádí tab. 1 (5).

Všechna centra podléhají kontrolám Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).

Všechna centra mají technicky možnost zmrazit oocyty nebo spermie, tedy možnost záchrany plodnosti z onkologické indikace je dobře dostupná.

Počet center v Česku – s mírným kolísáním, a tedy zjevně i občasným zánikem center – mírně vzrůstá (obr. 8). Důvody jsou:

• trvající vysoká poptávka po AR, zejména ze strany příjemkyň darovaných oocytů z ciziny
• ekonomická výhodnost léčby AR
• snaha některých pracovníků provozovat a řídit si procesy v centru pod vlastním vedením, a tedy vznikem nových center, byť zpočátku malých

Tab. 1 Seznam Pracovišť (center) AR v Česku v roce 2020 (6)

ARLETA IVF, s. r. o., Komenského 720, 517 41  Kostelec nad Orlicí

CAR, Klinika gynekologie, porodnictví a neonatologie 1. LF UK a VFN, Apolinářská 18, 120 00  Praha 2

CAR, Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň, Bedřicha Smetany 2/167, 301 00  Plzeň

CAR, Gynekologicko- porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, V Úvalu 84, 150 18  Praha 5

CAR, Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, 775 26  Olomouc

CAR 01 Brno, Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno, Obilní trh 11, 602 00  Brno

EuroFertil CZ, a. s., Hrušovská 20, 702 00  Moravská Ostrava

EUROPE IVF International, s. r. o., Nad Výšinkou 2868/2, 150 00  Praha 5

FertiCare SE, Bělehradská 1042/14, 360 01  Karlovy Vary

FertiCare SE, Radlická 3185/1c, 150 00  Praha 5

FertilityPort Prague, s. r. o., Smrčkova 2485/4, 180 00  Praha 8

FERTIMED, s. r. o., Boleslavova 246/2, 772 00  Olomouc

GENNET, s. r. o., pobočka Archa, Na Poříčí 26, 110 00  Praha 1

GENNET, s. r. o., Liliová 1, 460 01  Liberec 1

GENNET, s. r. o., Kostelní 292/9, 170 00  Praha 7

GEST, s. r. o., Nad Buďánkami II 2087/24, 150 00  Praha 5

Gyncentrum Ostrava, s. r. o., Dr. Šmerala 27, 702 00  Ostrava 1

Gynem Praha 8, Ledečická 1142/1, Dolní Chabry, 184 00  Praha 8

Institut reprodukční medicíny a genetiky, s. r. o., Bělehradská 1042/14, 360 01  Karlovy Vary

ISCARE I.V.F., a. s., Jankovcova 1569/2c, 170 00  Praha 7

IVF – Zentren prof. Zech – Pilsen s. r. o., Bedřicha Smetany 2/167, 301 00  Plzeň

IVF Clinic Olomouc, Horní lán 1328/6, 779 00  Olomouc

IVF CUBE SE, Evropská 423/178, 160 00  Praha 6

IVF Czech Republic, s. r. o., Nemocnice U Lomu 5, 760 01  Zlín

IVF Science Ostrava, a. s., Závodní 2885/ 86, 703 00  Ostrava – Vítkovice

MMI Prague, s. r. o., Bucharova 2657/12, 158 00  Praha

MUDr. Aleš Bourek, Ph.D., Svitavská 836/33, 614 00  Brno – sever

NATALART, s. r. o., alej Svobody 659/29, 323 00  Plzeň

Prague Fertility Centre, s. r. o., Milady Horákové 386/63, 170 00  Praha 7

Pronatal Nord, s. r. o., Bílinská 1509/6, 415 01  Teplice

Pronatal Plus, s. r. o., Čínská 888/4, 160 00  Praha 6

Pronatal Repro, s. r. o., Fr. Šrámka 1169/33, 370 01  České Budějovice

Pronatal, s. r. o., Zborovská 1100, 280 02  Kolín II

Pronatal SPA, s. r. o., Rumunská 143/1, 360 01  Karlovy Vary

Pronatal, s. r. o., Na Dlouhé mezi 4/12, 147 00  Praha 4

Reprofit International, s. r. o., Hlinky 122/48, 603 00  Brno

Reprogenesis, a. s., Klinika reprodukční medicíny, Hlinky 60/144, 603 00  Brno

REPROMEDA, s. r. o., Dr. Slabihoudka 6232/11, 708 00  Ostrava

REPROMEDA, s. r. o., Viniční 4049/235, 615 00  Brno

Sanatorium ART, s. r. o., Mánesova 24/3, 370 01  České Budějovice

Sanatorium HELIOS, s. r. o., Štefánikova 81/12, 602 00  Brno

SANUS, Vrchlického 59, 586 33  Jihlava

SANUS, Rokycanova 2798, 530 02  Pardubice

SANUS, s. r. o., Labská kotlina 1220, 500 02  Hradec Králové

Stellart, s. r. o., Krupská 12/17, 415 01  Teplice

UNICA, s. r. o., Barvičova 53, 602 00  Brno

Ústav pro péči o matku a dítě, Podolské nábřeží 157/36, 147 00  Praha 4

 

VÝVOJ AR V ČESKU V PRŮBĚHU LET

Počet cyklů v Česku (rozděleno podle zamýšleného cíle cyklu) v průběhu let uvádí obr. 9. Zkratky cílů cyklů AR jsou uvedeny výše.

Počet „klasických“ cyklů IVF, tedy cyklů s cílem léčit neplodnost, je přibližně stabilní. V ostatních kategoriích počty rostou.

Výrazný nárůst počtu cyklů „kryoembryotransfer (KET)“ souvisí se strategií elektivního single embryo transferu (eSET), kde samozřejmě stoupá počet kryokonzervovaných a posléze i transferovaných embryí. Cykly KET následují standardně téměř po všech cyklech Freez jako jejich dokončení, což počet také zvyšuje.

Podíl pacientek z Česka a ciziny

AR je v Česku dostupná nejen pacientkám z tuzemska, ale i z ciziny (obr. 10). Podíl cizinek je vysoký zejména v cyklech Přijetí darovaných oocytů. Zatímco dárkyněmi jsou téměř vždy ženy se současným trvalým pobytem v Česku (99 %, obr. 11), příjemkyněmi vajíček jsou naopak v naprosté většině cyklů cizinky (85 %, obr. 12). To odpovídá všeobecně známé skutečnosti, že Česko je cizinkami vyhledáváno jako zdroj darovaných vajíček, neboť uvedená léčba je v naší zemi zákonem povolena s dostupností dárkyň v systému anonymního darování, kvalitou zdejší léčby a intenzivním marketingem pracovišť asistované reprodukce.

Z dat je zřejmé, že počet základních cyklů (IVF) u českých pacientek je přibližně stálý. Cyklů IVF u cizinek mírně přibývá.

Věk pacientek

Věk pacientek využívajících AR setrvale stoupá (obr. 13). Tato skutečnost je v souladu s celkovým zvyšováním věku žen při porodu.

Vyšší průměrný věk žen v cyklech KET oproti IVF je samozřejmým výsledkem toho, že cyklus KET navazuje až po cyklu IVF – v případně neotěhotnění ženy po několika měsících, v případě otěhotnění a porodu typicky po jednom roce až několika letech.

Dlouhodobý pokles věku dárkyň od roku 2007 odráží pravděpodobně intenzivní náborové působení center v elektronických mediích, cílené podle profilů uživatelek sociálních sítí na vhodnou věkovou skupinu. Od roku 2015 došlo k malému průměrnému zvýšení věku dárkyň, zřejmě jejich postupujícím věkem v průběhu několika darovacích cyklů, které běžně dárkyně absolvuje.

Snižování rizika vícečetných gravidit

Vícečetná gravidita je vždy rizikovější než jednočetná. Zásadní faktor ve snižování podílu vícečetných gravidit po IVF představuje eSET. Spočívá v transferu jen jednoho embrya, toho nejlepšího, zatímco ostatní, pro případný transfer také vhodná embrya, se kryokonzervují. Ve výběru nejlepšího embrya pomáhá tzv. prodloužená kultivace (> 2 dny) embryí v inkubátoru, která dává možnost déle sledovat a případně vyřadit embrya špatně se vyvíjející. Běžně je nadpoloviční většina zygot během dalšího vývoje vyřazena (obr. 14 a 15).

Přibližně od roku 2012 převážil důraz na bezpečnost, a tedy jednočetnost gravidit nad biologicko-statisticky danou možností zvyšovat PR transferem více embryí současně. Průměrný počet transferovaných embryí postupně klesá, a tím ubývá i mnohočetných gravidit (obr. 16 a 17). Významným faktorem pro prosazení eSET do široké praxe bylo rozhodnutí zdravotních pojišťoven o úhradě 4. cyklu IVF, pokud žena v 1. a 2. cyklu měla transferováno nejvýše 1 embryo. Důležitý byl i apel odborné společnosti, tedy sekce asistované reprodukce České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP a celkový názorový posun v mezinárodní odborné veřejnosti.

EFEKTIVITA IVF CYKLU PO ETAPÁCH – V ZÁVISLOSTI NA VĚKU ŽENY

Souhrnný pohled na efektivitu IVF je v grafech na obr. 18, 19 a 20. Tyto grafy se pro jiné roky mění jen nepatrně. Ze všech je patrné, že zatímco k embryotransferu dospěje většina žen, jen relativně málo z nich otěhotní. Z klinických gravidit pak ještě nemálo žen potratí. V souhrnu tak ve věku do 35 let porodí 20,3 % žen, které zahájily cyklus, ve věku 35–39 let 12,8 % a 40letých a starších jen 3,2 %.

Jak se mění efektivita během let

Dalo by se očekávat, že efektivita léčby metodami AR postupně poroste. Je určitým překvapením, že tomu tak není (obr. 21). Zřejmě stimulační léky, metody a kultivační média jsou stejně (dostatečně) dokonalé již delší dobu. Výjimku tvoří metody PGT, jejichž využití by však zasloužilo samostatný článek.

Pro meziroční porovnání byly vybrány cykly „standardní“, tedy u žen ve věku do 35 let.

Take home baby rate vztažená na cyklus s embryotransferem (THBR/ET) je počet žen v dané skupině, u nichž byl proveden embryotransfer, dělený počtem žen, které porodily (nezávisle na tom, o kolik plodů se jednalo).

THBR je důležitý ukazatel vyjadřující efektivitu AR, pro sledování a eventuální úpravu procesů na pracovišti AR je však příliš dlouhodobý. Jeho výsledek totiž dostáváme až typicky za 10 měsíců po povedení cyklu.

Také THBR je ovlivněna politikou eSET. Při transferu například 2 embryí a jejich implantaci je i při ukončení vývoje jednoho z nich (afetální plodové vejce) stále nemalá naděje, že alespoň druhé plodové vejce dospěje k porodu. Podle očekávání tedy od roku 2013 došlo k mírnému poklesu THBR. Na druhou stranu THBR neklesla tolik, oč se snížil počet transferovaných embryí, a ukazuje se tedy, že politika eSET jako prostředku ke snížení počtu vícečetných gravidit je správná.

PŘÍNOS PREIMPLANTAČNÍHO GENETICKÉHO TESTOVÁNÍ

PGT umožňuje již před embryotransferem zjistit, která embrya jsou kvalitní, tedy bez rizikového či patologického genotypu. Ta pak lze pro transfer vybrat. Má řadu možností (PGT-A, PGT-M, PGT-SR), jejichž rozbor se vymyká rámci a rozsahu toho článku.

Protože PGT se typicky provádí genetickou analýzou buněk trofoblastu odebraných z embryí 5. den jejich kultivace a analýza trvá většinou několik dnů nebo týdnů, musíme embrya po odběru buněk zmrazit. Následuje cyklus KET, kdy transferujeme jen geneticky prověřené embryo.

Výsledky KET embryí prověřených PGT jsou výrazně lepší než KET embryí bez PGT (obr. 22). Dokonce ještě výrazněji to platí pro pacientky starší 35 let. Na druhou stranu je překvapivé, že výsledky nejsou ještě lepší – při transferu prověřeně euploidních embryí bychom očekávali IR okolo 90–99 %. Je zřejmé, že na implantaci působí řada dalších faktorů, nejen genom embrya, přestože jeho vliv je zásadní.

Provádění PGT má řadu aspektů. Nejde o jednoduchou ani o levnou metodu. Jejím smyslem je vytřídit embrya z hlediska euploidie na kvalitní a nekvalitní – to však má smysl provádět jen tehdy, když 5. den kultivace máme nejméně 2 (lépe 4–6) kvalitní embrya, z nichž budeme pomocí PGT vybírat. Bohužel pacientky, u nichž riziko aneuploidie je vysoké (ženy starší 40 let), mají často jen jedno morfologicky kvalitní embryo, vhodné pro analýzu PGT.

POPULAČNÍ VÝZNAM AR

Po AR provedené v Česku se narodí přibližně 6 tisíc dětí ročně (obr. 23), ne všechny ale v tuzemsku. I tak je populační dopad významný. Vysoký – a zvyšující se – podíl dětí narozených po KET je umožněn dobrou funkčností zmrazovacích postupů a médií. Je spojen se strategií eSET, kdy po ET „čerstvého“ embrya zbývá řada kvalitních embryí pro (i opakovaný) KET. Postupně přibývá i cyklů freeze-all, kde všechna transferovaná embrya pocházejí z předchozí kryokonzervace. S přibýváním embryí diagnostikovaných pomocí PGT bude tento trend dále pokračovat.

ZÁVĚR

Asistovaná reprodukce v Česku je na dobré úrovni, pacientkám a pacientům dobře finančně, časově i místně dostupná. Počet základních cyklů IVF je meziročně přibližně stálý. Narůstá počet cyklů darování a přijetí oocytů, kde dárkyněmi jsou téměř jen ženy z Česka a příjemkyněmi převážně cizinky.

Efektivita AR zásadně závisí na věku ženy v době odběru oocytu. Léčba neplodnosti ve věku nad 40 let je velmi málo efektivní, nicméně ani tehdy účinnost není nulová a s využitím metod AR i tehdy může mít smysl. Je vhodné vliv věku mít neustále na paměti a ženy na něj včas při všech příležitostech i popularizaci tématu) upozorňovat.

Podařilo se výrazně snížit počet transferovaných embryí, a tím i podíl vícečetných porodů po AR. Meziročně je efektivita asistované reprodukce přibližně stálá, vyjma KET po PGT, kde je podle očekávání výrazně vyšší.

  

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Karel Řežábek, CSc.
Klinika gynekologie, porodnictví a neonatologie 1. LF UK a VFN
Apolinářská 18, 120 00  Praha 2
tel.: 224 967 418
e-mail: rezabek.ivf@seznam.cz

Seznam použitých zkratek

 

[1]Bez znalosti počtu přenesených embryí v dané věkové skupině sledovaných cyklů AR nelze porovnávat údaje o pravděpodobnosti otěhotnění po cyklu asistované reprodukce pro různá pracoviště či státy.

[2]Porušení zona pellucida embrya mechanicky nebo laserem těsně před transferem.

[3]Obohacené kultivační médium obsahující vysokou koncentraci hyaluronanu, má napomáhat lepšímu přilnutí embrya k děložní sliznici.

[4]Některá pracoviště na svých webových stránkách uvádějí kumulativní efektivitu z několika následných cyklů dohromady namísto běžně uváděné efektivity na cyklus, a mají tak čísla velmi vysoká. Všeobecně také platí, že údaje na internetových stránkách center nejsou ověřené z hlediska pravdivosti a úplnosti.