Diabetická nefropatie a doprovodné postižení ledvin ve stáří

Súhrn

Výskyt diabetické nefropatie prudce narůstá. Je to způsobeno jak „epidemií“ diabetu mellitu 2. typu, tak tím, že se pacienti díky pokroku v medicíně dožívají vyššího věku. Na terénu fyziologických změn ledvin ve stáří dochází navíc u diabetiků‑ seniorů téměř pravidelně k výskytu vaskulární nefropatie. Tím vším se ledviny stávají velmi vulnerabilní vůči dalším vlivům, zejména nežádoucím účinkům farmak. Snadno pak vznikne akutní vazomotorické selhání ledvin. Účelná a opatrná farmakoterapie diabetika s ohledem na jeho komorbidity je základem prevence a léčby progrese renální insuficience.

Klíčová slova:
diabetická nefropatie – vaskulární nefropatie – vazomotorické selhání funkce ledvin – iatrogenní medikamentózní poškození ledvin

Úvod a definice

Diabetická nefropatie je chronické progredující onemocnění ledvin charakterizované perzistentní albuminurií (> 300mg/ /24 hod nebo 200 µg/min). Tento nález odpovídá proteinurii > 500mg/24 hod. S vývojem času dochází k úbytku renálních funkcí (glomerulární filtrace), které může vyústit až do terminálního selhání ledvin s nutností náhrady funkce hemodialýzou, peritoneální dialýzou či v menším počtu případů transplantací ledviny.

Prevalence a epidemiologie

Výskyt diabetické nefropatie dramaticky roste. Hovoříme o epidemii diabetu mellitu (DM) 2. typu. Nemocní se dožívají vyššího věku, tudíž i vývoje diabetických komplikací včetně nefropatie.

Diabetici tvoří až 40% všech dialyzovaných pacientů. Mortalita dialyzovaných diabetiků je až 50krát vyšší než u dialyzovaných nediabetiků. Pětileté přežití dialyzovaného diabetika se udává mezi 30–40%.

Pacient s diabetickou nefropatií má vyšší riziko kardiovaskulárních (KV) komplikací oproti diabetikovi bez nefropatie. Toto riziko dále narůstá s progresí renální insuficience.

U DM 2. typu je diabetická nefropatie přítomna v 5–10% již v době stanovení diagnózy diabetu. Hlavními faktory, které ovlivňují riziko rozvoje diabetické nefropatie, jsou vlivy genetické, věk, pohlaví (muži mají vyšší riziko než ženy u obou typů DM), metabolická kontrola diabetu a kompenzace hypertenze.

Klinický obraz a histologické změny u diabetické nefropatie

Průběh diabetické nefropatie může být záludný v dlouhém bezpříznakovém období. Není výjimkou, že ke klinické manifestaci dojde až ve fázi selhání funkce ledvin. Při stanovení diagnózy DM 2. typu již může být přítomna velmi pokročilá nefropatie. Je to způsobeno mnohdy již léta trvající nediagnostikovanou hyperglykemií.

Klasicky rozlišujeme pět stadií diabetické nefropatie [1]:

• I. hyperfiltračně hypertrofické,
• II. latentní nefropatie (první histologické změny),
• III. incipientní diabetická nefropatie (je již přítomna albuminurie),
• IV. manifestní diabetická nefropatie (nárůst proteinurie, rozvoj renální insuficience),
• V. chronické selhání ledvin (terminální stadium, dialýza).

Rozdělení albuminurie je uvedeno v tab. 1. V hodnocení mikroalbuminurie je nutno mít na paměti, že zejména u DM 2. typu může mít i jinou příčinu než diabetickou [1].

Morfologický obraz diabetické nefropatie

V počátečním stadiu vídáme, zejména u DM 1. typu, zvětšení ledvin. S progresí onemocnění dochází k postupnému svrašťování ledvin (zánik nefronů).

V histologickém nálezu dominuje ztluštění bazální membrány glomerulů a expanze mezangia. Bývá přítomna hyalinóza arteriol, nespecifické změny tubulů a fibróza intersticia.

Nodulární glomeruloskleróza, popsaná Kimmelstielem a Wilsonem, je nálezem málo častým [4].

Jiná onemocnění ledvin u diabetiků

Nefrotický syndrom nemusí mít příčinu jen v diabetické nefropatii. Diabetici vyššího věku mívají nejčastěji z nediabetických příčin membranózní glomerulonefritidu – často sekundární při tumorech či infekčním fokusu.

„Atypická“ proteinurie je indikací k renální bio­psii – mnohdy i ve vyšším věku. Pod tímto pojmem rozumíme proteinurii při krátkém trvání DM 1. typu (pod 10 let), bez retinopatie, s hematurií, nebo náhle vzniklou nefrotickou proteinurii. „Atypický“ nález s renální insuficiencí a jen malou proteinurií (pod 1g), sonografickým nálezem asymetrie ve velikosti ledvin či izotopovým nálezem asymetrie ve funkci ledvin – je důvodem k cílenému vyšetření zaměřenému na vyloučení stenózy renální tepny [5].

Diabetici mívají častěji nekrózu renální papily. Projevuje se renální kolikou s hematurií, ale může proběhnout i asymtpomaticky. Diagnostickým nálezem je amputace renální papily na vylučovací urografii.

Kdy zvažovat  renální bio­psii u diabetika?

a) proteinurie u DM 1. typu pod 10 let trvání

b) proteinurie bez současně přítomné retinopatie

c) náhle vzniklý nefrotický syndrom

d) současný výskyt hematurie (po vyloučení urologické příčiny)

e) suspekce na systemové onemocnění pojiva, vaskulitidy – s postižením ledvin

• pozitivita autoprotilátek
• nefritický syndrom
• akutní selhání ledvin nebo akutní zhoršení chronické renální insuficience po vyloučení urologické a hemodynamické příčiny (uzávěr renální tepny, těžká hypoperfuze ledvin při hypotenzi apod.)

U diabetika-seniora je tedy zpravidla důvodem k bio­psii náhle vzniklý nefrotický syndrom – k vyloučení membranózní glomerulonefritidy – a dále suspekce na systemové onemocnění pojiva a vaskulitidy. Tyto choroby vyžadují naprosto odlišný terapeutický přístup než diabetická nefropatie.

Léčebná opatření u diabetické nefropatie

Hlavními léčebnými možnostmi u pacientů s diabetickou nefropatií jsou v současné době optimální kontrola glykemie a antihypertenzní medikace s preferenčním použitím ACEi a sartanů. U diabetiků s mikroalbuminurií jsou indikované ACEi a/nebo sartany i při normotenzi!

V současné době je často diskutována otázka přínosu kombinace ACEi se sartany.

Jednoznačný závěr zatím nebyl vysloven, ale ze studií plyne, že efekt kombinační léčby lze očekávat u nedostatečně korigované hypertenze a vysoké vstupní proteinurie. V ostatních případech stačí monoterapie ACEi nebo sartany. U kombinované léčby byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků (hyperkalemie, zhoršení renální insuficience) – toto ale lze eliminovat správným výběrem vhodných pacientů, kontrolou jejich farmakoterapie a laboratorních hodnot (ionogram, s-urea, s-krea).

V České republice je nyní nově uveden na trh aliskiren – preparát Rasilez firmy Novartis. Jedná se o přímý inhibitor reninu. Dosavadní zkušenosti (studie AVOID) u DM 2. typu v kombinaci se sartany jsou velmi nadějné [2].

Neméně důležitou je léčba hyperlipidemie. DM 2. typu i chronické renální onemocnění (zvláště, je‑li obojí současně) představuje vysoké KV riziko (tj. nad 5%). Není již nutné stanovovat odhad rizika dle nomogramů SCORE a farmakoterapii je možné zahájit přímo.

Jako méně významná se jeví restrikce bílkovin ve stravě.

Při již vyjádřené renální insuficienci je nutno věnovat pozornost ně­kte­rým úskalím:

• exogenně podávaný inzulin se retinuje a je nebezpečí hypoglykemie, proto se s progresí renálního selhání snižuje spotřeba inzulinu,
• bezpečné perorální antidiabetikum u všech stupňů renální insuficience je gliquidon (Glurenorm),
• u mírného až středního stupně můžeme bez redukce dávky použít glinidy (repaglinid – Novonorm), glitazony (rosiglitazon – Avandia, pioglitazon), glimepirid (Amaryl),
• u mírného stupně můžeme bez redukce dávky použít glipizid (Minidiab), gliptiny (sitagliptin – Januvia, a nyní nově vildagliptin – Galvus), u lehkého stupně lze použít i gliklazid (Diaprel),
• Biguanidy (metformin)jsou u renálního selhávání kontraindikovány, mohou se podávat do hladiny s‑krea cca 150 µmol/l, pokud není přítomno současně srdeční selhávání či respirační nedostatečnost (tkáňová ischemie – hypoxemie – je hlavním etiologickým činitelem laktátové acidózy),
• inhibitory alfa glukosidázy (Glucobay) se nedoporučují; lék se sice nevstřebává, vstřebávají se ale jeho metabolity,
• arteficielní zkreslení glykovaného hemoglobinu (HbA1) u anémie, nemocní s chronickou renální insuficiencí mívají anémii, a tudíž hodnota naměřeného HbA1 je falešně nižší.

Pokud jde o volbu náhrady renální funkce u diabetika (i vyššího věku) s terminálním selháním funkce ledvin, není v zásadě rozdílná od nediabetiků. Může se volit jak hemodialýza, tak i peritoneální dialýza, obě metody jsou vhodné. Volba je individuální.

Výjimečně můžeme i u staršího diabetika 2. typu uvažovat o transplantaci ledviny. Nutno ale vyloučit závažnější makroangiopatii (včetně koronarografie). Diabetici 1. typu zpravidla podstoupí kombinovanou transplantaci ledviny a pankreatu v mladším věku. Rekurence diabetické nefropatie ve štěpu je sice častá, ale zpravidla nevede k selhání funkce s nutností opětovné dialyzační léčby.

Charakteristika změn ve stárnoucích ledvinách:

• úbytek funkčních glomerulů, jejich sklerotizace,
• úbytek počtu tubulů,
• vas afferens i efferens podléhají atrofii,
• snižuje se průtok krve ledvinou, klesá glomerulární filtrace (GF),
• nižší produkce kreatininu v důsledku úbytku svalové hmoty, proto ani při vyšším poklesu glomerulární filtrace nemusí být zvýšen sérový kreatinin,
• snížení koncentrační schopnosti ledvin, riziko dehydratace.

Souhrnně řečeno – ledviny se stávají ve stáří vulnerabilní.

Vaskulární nefropatie

S přibývajícím věkem narůstá incidence vaskulární nefropatie. Pod pojmem vaskulární nefropatie rozumíme hypertenzní nefrosklerózu a ischemickou chorobu ledvin.

Vaskulární nefropatie vede ke zvýšenému výskytu akutního vazomotorického selhání ledvin.

Diabetes jako klasický rizikový faktor rozvoje makroangiopatie má za následek častý nález aterosklerotických stenóz renálních tepen a na rozdíl od nediabetiků jsou častější oboustranná postižení. Progrese stenózy je u diabetiků častější a rychlejší.

Klinicky může dojít buď k akutnímu nebo chronickému selhání ledvin. K akutnímu selhání dojde při náhlé okluzi tepny trombem či embolem, event. při snížení poststenotického perfuzního tlaku, např. při hypotenzi. K chronickému selhání vede pomalá progrese stenózy.

Typické projevy ischemické nefropatie jsou:

• jednostranná (ale může být i oboustranná) redukce velikosti ledvin,
• jen malá proteinurie,
• nejasná renální insuficience,
• náhle vzniklá nebo rezistentní hypertenze,
• akutní zhoršení renální funkce po podání ACEi nebo sartanů.

Diagnostika se opírá o spirální CT angiografii, MR angiografii a zejména „zlatý standard“ – konvenční angiografii.

Léčba je revaskularizační – nejčastěji perkutánní transluminální angioplastika (PTA) s ev. zavedením stentu. O revaskularizaci se uvažuje, je‑li:

a) ledvina v podélné ose větší než 8cm,

b) je‑li na angiografii tepna průchodná,

c) je‑li na scintigrafii zachovaná perfuze ledviny.

Jedině tak lze očekávat, že na ledvině „bude ještě co zachraňovat“.

Z výše uvedených informací vyplývá, že diabetik-senior má jednak vulnerabilní ledviny z důvodu fyziologických změn ve stáří, jednak má ischemickou nefropatii, která predisponuje k funkčnímu vazomotorickému selhání ledvin. Často je stav ještě komplikován kardiálním onemocněním, které může být provázeno nízkým minutovým výdejem, což samo o sobě vede ke snížení perfuze ledvinami. To vše se sumuje na terén diabetické nefropatie.

Další nepříznivé faktory, které zvyšují riziko vazomotorického selhání ledvin:

• dehydratace (u seniorů klinicky často skrytá),
• hypotenze,
• snížení intravaskulárního volumu – přesun tekutin do 3. prostoru (nefrotický syndrom, ascites, akutní pankreatitida, srdeční selhávání),
• periferní vazodilatace (sepse, anafylaktický šok).

Diabetická nefropatie jako rizikový faktor iatrogenního medikamentózního poškození ledvin:

ACE inhibitory a sartany mohou i přes svůj výrazně pozitivní účinek vést za určitých okolností k poškození funkce ledvin. U snížené perfuze ledvin (ať je její etiologie jakákoliv) je intraglomerulární tlak udržován konstrikcí vas efferens. Její dilatace způsobená ACEi může proto zhoršit renální funkci.

Při nasazování ACEi či sartanů by se měla respektovat následující pravidla:

• přechodně vysadit či alespoň snížit diuretika,
• vysadit nesteroidní antirevmatika,
• postupně zvyšovat dávku ACEi, volit přednostně fosinopril, spirapril, trandolapril pro jejich duální vylučování,
• kontrola s-krea za 3–5 dní po nasazení,
• opětovné zahájení léčby diuretiky.

Ke zhoršení renální funkce může dojít při léčbě diuretiky, zejména jejich kombinaci. Často dochází k volumové depleci, která nemusí být klinicky zjevná. Dávka diuretika je mnohdy vyšší, než je účelné, je nutné myslet na snížení dávky při zlepšení klinického stavu (např. ústup hyperhydratace u kardiálního selhávání). Nesteroidní antirevmatika (dále NSAID) výrazně snižují účinek diuretik – pokud nemocný dlouhodobě užívá obě lékové skupiny a pak NSAID vysadí, diuretika mohou náhle fungovat „přemrštěně“. V současné době se často používá kombinace diuretik – verospiron spolu s furosemidem či thiazidy. Zvyšuje se tím riziko minerálové dysbalance a sekundárně poškození ledvin. Dávka verospironu by neměla překročit 25mg/den. Renální funkce (alespoň s-krea, s-urea) a ionogram je nutno v těchto případech kontrolovat často.

NSAID blokují účinek prostaglandinů v udržování perfuze krve ledvinami. Týká se to i COX 2 specifických antirevmatik. Stran ledvin se jeví z této skupiny jako nejšetrnější ibuprofen.

Dalšími medikamenty s nefrotoxickým potenciálem jsou aminoglykosidy, cyklosporin A, cisplatina.

Iatrogenně navozená hyperkalemie

Všechna výše uvedená léčiva vedou k riziku hyperkalemie. K tomu přistupují další faktory, které ve vzájemné kombinaci spolu s léky mohou způsobit těžkou hyperkalemii. Příčiny jsou následující:

1. diabetes mellitus – bývá přítomen hyporeninový hypoaldosteronizmus
2. ACEi – blokáda syntézy aldosteronu
3. NSAID – hyporeninový hypoaldosteronizmus
4. stáří – klesá aktivita plazmatické reninové aktivity
5. verospiron, amilorid (CAVE kombinované preparáty – Moduretic apod.)

Kontrastová nefropatie

Diabetici, zejména vyššího věku se sníženou funkcí ledvin, mají výrazně zvýšené riziko vzniku kontrastové nefropatie po intravaskulárním podání radiokontrastní látky.

Prevencí je odstranění rizikových faktorů – zajistit adekvátní hydrataci (včetně i. v. infuzí) před i po vyšetření, omezit množství kontrastní látky na minimum a volit neionizovanou a nízkoosmolární formu. Dva dny před vyšetřením vysadit NSAID, metformin, diuretika.

Preventivní hemodialýza u nemocných se selháváním funkce ledvin není efektivní, ani u nemocných s vysokým rizikem není nutno indikovat dialýzu po vyšetření s podáním kontrastní látky.

Závěr

Diabetik vyššího věku, s vyjádřenými orgánovými komplikacemi včetně nefropatie, má velmi vysoké riziko zhoršení renální funkce vlivem komorbidit a je vysoce náchylný na nežádoucí účinky farmak (s ohledem na perfuzi ledvin) a nepříznivé faktory, jako jsou dehydratace, infekce apod. Vytitrovat diabetikovi-seniorovi adekvátní farmakoterapii, vyhnout se lékové polypragmazii a současně udržet nemocného kardiálně kompenzovaného s uspokojivými laboratorními hodnotami často připomíná „tanec na tenkém ledě“.

Má‑li se ale současně zlepšit prognóza nemocného s diabetickou nefropatií, musí se udělat vše pro zpomalení progrese ledvinového selhání už od prvních známek snížené funkce ledvin [5]. Léčba ACEi či sartany by měla být zahájena již při průkazu mikroalbuminurie a to i při normotenzi. Současně by ale diabetici 2. typu s hypertenzí měli být léčeni ACEi či sartany i při normoalbuminurii [3].

Ovlivňovat rizikové faktory u již dialyzovaného diabetika zpravidla neovlivní nepříznivou prognózu a dobu přežití na dialýze. 

Doručeno do redakce 17. 8. 2009

Schváleno k publikování 30. 9. 2009

MUDr. Soňa Štěpánková

Interní hepatogastroenterologická klinika FN a LF MU Brno

sstepankova@fnbrno.cz