Novinky v léčbě hypertenze starších pacientů v rámci metabolického syndromu

Súhrn

Hypertenzním jedincům s metabolickým syndromem by měla být věnována maximální pozornost vzhledem k vysoké prevalenci v populaci, k častému poškození cílových orgánů. V péči o tyto pacienty by měla být zdůrazněna nefarmakologická léčba a léčba farmakologická vždy, pokud je hodnota krevního tlaku 140/90 mm Hg a vyšší. Lékem první volby jsou blokátory renin‑angiotenzinové osy (inhibitory ACE, sartany). Pokud je léčba nedostačující, je třeba kombinovat tyto léky s blokátory kalciového kanálu, centrálně působícími léky, event. s malou dávkou thiazidového diuretika nebo indapamidu. Dnes máme ze studie HYVET důkazy pro léčbu hypertenze i u pacientů ve vysokém věku.

Klíčová slova:
metabolický syndrom – hypertenze – kombinační léčba

Úvod

Metabolický syndrom (MS) je stále významnějším zdravotním problémem. Je to dáno jeho narůstajícím zastoupením v populaci v souvislosti s prodlužujícím se věkem a nevhodnou životosprávou (stres, přejídání, nedostatek pohybu, kouření) a prokázaným výrazně negativním vztahem k rozvoji aterosklerózy a ke kardiovaskulární mortalitě a morbiditě.

V prevalenci MS v obecné populaci existují velké geografické, rasové a pohlavní rozdíly [1]. Odhaduje se, že ve vyspělých zemích je tímto syndromem postiženo asi 25–40% bílé populace [2]. V České republice prof. Cífková zjistila v průřezovém šetření v náhodně vybraném populačním vzorku obyvatel devíti okresů v letech 2000 a 2001 MS (podle definice Adult Treatment III – ATP III, 1999) u 24,4% žen a u 32% mužů [3]. Diagnostická kritéria pro MS nejsou pevně stanovena a lze předpokládat jejich další úpravy ve smyslu doplnění a spíše zpřísnění. Prevalence MS u hypertoniků je vyšší než v běžné populaci [4]. S věkem nám narůstá jak hypertenze, tak MS. Léčba hypertenze ve vysokém věku neměla před publikováním studie HYVET jasné důkazy.

MS je charakterizován kombinací jednotlivých rizikových faktorů (viscerální obezitou, změnami glukózového metabolizmu, lipidového metabolizmu a vyššími hodnotami krevního tlaku).

NCEP (National Cholesterol Education Program) v ATP III definuje MS jako soubor alespoň tří patologických hodnot z následujících kritérií [5]:

• obvod pasu: muži > 102cm (94), ženy > 88 cm (80)
• triglyceridy ≥ 1,7 mmol/l
• HDL-cholesterol: muži < 1,0 mmol/l, ženy < 1,3 mmol/l
• krevní tlak ≥ 130/≥ 85 mmHg
• glykemie ≥ 5,6 mmol/l

Je charakterizován [6]:

• vysokým výskytem ve středním a vyšším věku (30–40%),
• kardiovaskulární morbidita a mortalita je významně vyšší než u jedinců bez MS,
• je zde 3krát až 6krát vyšší riziko vzniku nového diabetes mellitus,
• vyšší riziko vzniku hypertenze.

Často souvisí se subklinickým poškozením cílových orgánů (mikroalbuminurie, snížení glomerulární filtrace) a poškozením cílových orgánů (vyšší tuhostí artérií, hypertrofií levé komory srdeční, diastolickou dysfunkcí a zvětšením levé síně, změnami na karotidách).

MS je také často spojen s vyšší hladinou zánětlivé aktivity hsCRP, což může dále přispívat k progresi aterosklerózy a působit další zhoršení kardiovaskulárního rizika [7].

U MS je dále porušena rovnováha mezi koagulačními a fibrinolytickými procesy. Jedinci s MS mají větší sklon k trombogenezi, mají sníženou fibrinolýzu, a proto se tento stav nazývá pro‑trombotický. Všechna současná doporučení pro léčbu jednotlivých komponent MS zdůrazňují jako první krok úpravu životosprávy, zejména snížení tělesné hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity. V případě, že nedosáhneme cílových hodnot krevního tlaku (TK), přidáváme farmakologickou léčbu, kde mají přednost metabolicky neutrální antihypertenziva anebo antihypertenziva, jejichž účinek metabolické poruchy zlepšuje [8].

Cílem léčby MS je snížit vysoké kardiovaskulární a renální riziko a riziko rozvoje diabetu 2. typu.

Nefarmakologická léčba hypertenze v rámci metabolického syndromu

Základní režimová opatření zůstávají hlavním předpokladem úspěšné prevence kardiovaskulárních onemocnění v rámci MS spojeného s hypertenzí. Patří sem především:

• pravidelná životospráva a prevence psychického stresu,
• pokles váhy o 7–10% během 6–12 měsíců (snížený kalorický příjem o 500–1 000 kalorií/den),
• racionální, vyvážená a pravidelná střídmá strava – kontrola energetického příjmu, prevence příjmu živočišných tuků a restrikce příjmu soli,
• dostatečná pohybová aktivita, respektive její zvýšení (30–45 min denně – střední fyzická zátěž),
• prevence abúzu alkoholu,
• zanechání kouření.

Změna životního stylu s pozitivním dopadem je dokumentována např. v „Diabetes Prevention Program“, kde prevalence MS poklesla během 3,2 roku při uplatnění režimových opatření z 51% na 43%, zatímco v kontrolní skupině se prevalence MS zvýšila z 55% na 61% [8].

Farmakologická léčba hypertenze v rámci MS

K léčbě MS obecně přistupujeme tak, že léčíme již vyvinuté rizikové faktory – především hypertenzi, diabetes mellitus (DM), dyslipidemii a obezitu. Volíme takové léky, o kterých je podle „medicíny postavené na důkazech“ známo, že snižují kardiovaskulární riziko, respektive brání progresi DM – to vše s požadavkem na minimální nežádoucí účinky.

Farmakologická léčba TK je indikována podle „Doporučení České společnosti pro hypertenzi“ [9] již na hladině tzv. vysokého normálního TK, tj. 130–139/85–89 mmHg. Je to dáno nakupením rizikových faktorů v rámci MS, kdy je absolutní kardiovaskulární riziko na tzv. vysoké hladině významnosti, tj. ≥ 5% v nejbližších 10 letech. Dále je to dáno přítomnosti DM a již diagnostikovanými známkami poškození cílových orgánů [10].

Cílové hodnoty TK při antihypertenzní léčbě v rámci MS jsou stanoveny obecně na dosažení hladiny < 130/80 mmHg, tj. stejně jako např. u pacientů s manifestním DM 2. typu, resp. obecně pacientů s celkovým kardiovaskulárním rizikem vysokého stupně.

Volba antihypertenziva u pacienta s metabolickým syndromem

V léčbě hypertenze u osob s MS bychom měli volit antihypertenziva, event. jejich kombinaci podobně jako u nemocných s DM. Inhibitory ACE a sartany by měly být léky první volby u nemocných s MS, neboť kromě snížení TK mají příznivý vliv na inzulinovou senzitivitu, zlepšují fibrinolytickou aktivitu a snížením hladin angiotenzinu IItlumí jeho stimulující vliv na sympatický nervový systém. Léčba hypertenze inhibitory ACE (ACEi) vede rovněž ke snížení výskytu nově vzniklého DM ve srovnání s jinými skupinami antihypertenziv a snížení orgánového poškození. V roce 1998 to byla studie CAPPP, která prokázala, že captopril byl stejně účinný v prevenci kardiovaskulární morbidity a mortality jako diuretika nebo betablokátory. DM se objevil méně často ve skupině léčené captoprilem [11]. Studie STOP Hypertension-2 potvrdila, že u starších osob s hypertenzí jsou ACEi stejně účinné v prevenci kardiovaskulární morbidity a mortality jako blokátory kalciového kanálu (BKK) nebo konvenční terapie diuretika nebo betablokátory [12]. Studie UKPDS prokázala, že z hlediska mikro‑ i makrovaskulárních komplikací je pro pacienta důležitější účinná léčba TK než kompenzace diabetu [13]. Studie HOPE prokázala výrazný přínos z léčby ramiprilem u diabetiků. Především nalezla nižší incidenci diabetu v průběhu trvání studie [14]. Sartany jsou doporučovány u diabetiků 2. typu jako léky první volby, vzhledem k tomu, že mohou mít kardio-metabolický efekt. Kromě inhibice renin‑angiotenzinového systému dokáží zároveň selektivně modifikovat PPAR‑gama receptory, a tím příznivě ovlivnit i lipidový a glukózový metabolizmus podobně jako thiazolidindiony. Blokátory RAAS bychom měli kombinovat s BKK. Ve studii ASCOT se jasně prokázalo, že léčba kombinací novějších antihypertenziv amlodipinu a perindoprilu u hypertoniků se středně vysokým kardiovaskulárním rizikem měla lepší účinek na snížení výskytu všech kardiovaskulárních příhod i na celkovou mortalitu oproti léčbě standardními antihypertenzivy atenolol a thiazidové diuretikum a významně snížila riziko vzniku nového diabetu [15]. Ve studii ACCOMPLISH byli sledováni vysoce rizikoví nemocní, mezi nimiž bylo 60% diabetiků. Při známém negativním metabolickém působení thiazidových diuretik na inzulinovou senzitivitu by právě vysoký podíl nemocných s diabetem ve studii mohl vysvětlit překvapivě velký rozdíl mezi studiemi osvědčenou léčbou kombinací ACEi a diuretika na jedné straně a kombinací ACEi a BKK na straně druhé. Jinými vysvětleními jsou relativně nižší dávka diuretika použitá ve studii a také volba hydrochlorothiazidu, který nebyl ve studiích prokazujících kardiovaskulární benefity léčby thiazidy používán.

Studie ACCOMPLISH přináší důležitou informaci. Vysoce rizikoví nemocní, zejména diabetici, mají významný profit z kombinační léčby hypertenze založené na ACEi a BKK [16] (obr. 1). Také kombinace inhibitorů ACE s BKK (především non‑dihydropyridinového typu) mají účinek nejen na snížení TK, ale i na inzulinovou rezistenci. V kombinační terapii s blokátory RAAS můžeme také využít nízkou dávku thiazidových diuretik jako druhý nebo třetí lék. Intenzivní léčba hypertenze u diabetiků snížila výskyt fatálních cévních mozkových příhod a srdečního selhání o více jak polovinu. Léčba hypertenze u diabetiků dokáže významně snížit výskyt aterosklerotických komplikací diabetu. Otázkou zůstalo, zda další snižování TK povede k dalším příznivým účinkům. Na to měla odpovědět studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicronN-MR Controlled Evaluation trial). Studie ADVANCE představuje největší studii u diabetiků 2. typu [17]. Cílem studie bylo zjistit účinek snížení TK a intenzivní kontroly glykemie u pacientů s DM 2. typu. Studie měla dvě větve: fixní kombinaci ACEi a diuretika (perindopril a indapamid) v počáteční dávce 2,0mg perindoprilu a 0,625 mg inapamidu v porovnání s placebem. Cílem této části studie bylo zjistit účinky kombinace perindoprilu a indapamidu u rizikových pacientů s DM. Do studie bylo zařazeno 11 140 pacientů s diabetem 2. typu věkové skupiny nad 55 let, a to jak hypertoniků, tak i pacientů bez hypertenze. Průměrný TK na počátku studie činil 145/81 mmHg. Studie ADVANCE trvala 4,3 let. V průběhu studie snížila aktivní léčba TK oproti placebu o 5,6/2,2 mmHg. Primární kombinovaný parametr byl léčbou významně snížen o 9%. Výskyt makro‑ nebo mikrovaskulárních příhod samotných vykazoval rovněž pokles, který však nebyl statisticky významný. Ze sekundárních parametrů bylo významné především snížení celkové mortality o 14%. Taktéž kardiovaskulární mortalita významně poklesla o 18% vlivem fixní kombinace perindoprilu a indapamidu (obr. 2). Všechny koronární příhody byly významně sníženy o 14%. Z parametrů ledvinné funkce byl významně snížen výskyt nově vzniklé mikroalbuminurie o 21%. Studie ADVANCE přinesla důkazy o významu snížení TK na nižší hodnoty u diabetiků. Výsledky studie ADVANCE tak přinesly potvrzení významu cílových hodnot TK nižších než 130/80 mmHg u pacientů s diabetem.

Novou je kombinace ACEi perindoprilu s BKK amlodipinem, která je v současné době již uváděna u nás na trh. Obě účinné látky jsou široce využívány v léčbě nejen hypertenze, ale i stabilní ischemické choroby srdeční (ICHS). O účelnosti této fixní kombinace jsme se měli možnost přesvědčit v řadě studií, přičemž pravděpodobně nejvýznamnější jsou studie ASCOT BPLA [15] a EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) [19]. Jednalo se o první přímé porovnání dvou antihypertenzních režimů s cílem prokázat rozdíl v celkové mortalitě a kardiovaskulární morbiditě. Studie zahrnovala soubor (n = 19 257) pacientů s hypertenzí, u kterých byly další kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti byli randomizování do skupiny léčené „moderními léky“ amlodipin/perindopril a „klasické terapii“ atenololem/bendroflumethiazid. Cílovou hodnotou TK bylo < 140/90 mmHg a u pacientů s diabetem < 130/80 mmHg. Rozdíl v kardiovaskulární i celkové mortalitě mezi oběma skupinami byl statisticky významný ve prospěch kombinace perindopril a amlodipin a studie ASCOT byla předčasně ukončena s mediánem sledování 5,5 let. Rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny byl 11% ve prospěch skupiny perindopril a amlodipin, 24% rozdíl byl v kardiovaskulární mortalitě, 13% rozdíl ve výskytu koronárních příhod a 23% ve výskytu fatálních i nefatálních cévních mozkových příhod. Studie ASCOT rovněž prokázala snížení rizika nově vzniklého DM o 30% ve prospěch kombinace perindopril a amlodipin.

Další výhodnou a metabolicky neutrální skupinou antihypertenziv do kombinace jsou agonisté I1-imidazolinových receptorů (rilmenidin, moxonidin).

Léčba hypertenze u velmi starých osob

Dosud jsme neměli doklady o účinnosti a bezpečnosti léčby hypertenze u osob ve věkové skupině nad 80 let. Do studie SYST‑EUR byli zařazeni pacienti ve věkové skupině 60 let a více a nebyl nalezen jasný vztah mezi věkem a účinkem léčby na fatální a nefatální kardiovaskulární komplikace. Existovala však shoda, že pokud je hypertenze zjištěna před dosažením 80 let a je léčena, v léčbě se pokračuje a nevysazuje se. Naprosto nejasná však byla otázka, zda u nemocných s hypertenzí zjištěnou ve věku nad 80 let a vyšším máme zahájit antihypertenzní terapii. Byla proto zahájena studie, která měla zhodnotit možný význam léčby hypertenze u velmi starých osob. Ve studii Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) se řešila otázka léčby hypertenze osob ve věku nad 80 let. Primárním cílem studie byl výskyt mozkových příhod (fatálních a nefatálních) s výjimkou tranzitorní ischemické ataky (TIA). Sekundární cíle zahrnovaly celkovou mortalitu, kardiovaskulární mortalitu, mortalitu na cévní mozkové příhody a jakékoliv srdeční selhání. TK klesl v placebové větvi o 14,5/6,8 mmHg a v aktivně léčené skupině (indapamid/perindopril) o 29,5/12,9 mmHg. Studie byla z etických důvodů předčasně přerušena pro významně nižší celkovou mortalitu a nižší výskyt fatálních cévních mozkových příhod v aktivně léčené skupině po mediánu léčby 1,8 let. Výsledky představují významný pokles celkové mortality o 21% (obr. 3). Také fatální cévní mozkové příhody byly aktivní léčbou významně sníženy o 39%. Aktivní léčba vedla také k významnému snížení výskytu srdečního selhání o 64%. Výskyt nežádoucích účinků byl významně nižší v aktivně léčené skupině oproti placebové 358 vs 448 (p = 0,001). Studie HYVET přináší velmi důležité důkazy o tom, že léčba hypertenze indapamidem, ke kterému byl u více než 70% pacientů přidán perindopril, přináší výrazný příznivý účinek u velmi starých hypertoniků a vede ke snížení rizika úmrtí ze všech příčin, snížení fatálních cévních mozkových příhod a ke snížení incidence srdečního selhání [21].

Jaké je postavení betablokátorů a thiazidových diuretik?

Betablokátorům jako lékům první volby bychom se měli v léčbě MS vyhnout pro jejich vedlejší účinky: především vyšší výskyt nově vzniklého DM, nepříznivé ovlivnění váhy, ovlivnění inzulinové senzitivity a změny v lipidovém profilu. Avšak tyto účinky jsou minimální nebo zcela chybí při užití betablokátorů s vazodilatačním účinkem, jako jsou carvedilol a nebivolol.

Taktéž diuretika vedou k vyššímu výskytu nově vzniklého DM a mají další nepříznivé metabolické účinky, především thiazidová diuretika ve vyšších dávkách. Proto jejich užití jako léku první volby není doporučováno u pacientů s MS.

Bohužel v současné době nemáme větší studie, které by přinesly výsledky o léčbě vysokého TK u MS.

Závěr

Můžeme tedy shrnout, že je dobře znám dopad určitých typů antihypertenziv na metabolizmus sacharidů, lipidů a jejich vztah k DM 2. typu. Z tohoto hlediska se jako nejlepší pro léčbu hypertenze jeví ACEi, AT1 blokátory a I1 imidazolinoví agonisté, které zlepšují inzulinovou senzitivitu. V druhé řadě jsou BKK zejména dihydropyridinového typu, které jsou metabolicky neutrální. Metabolicky nepříznivé je naopak působení betablokátorů a diuretik zejména thiazidových. Je‑li jejich použití např. pro určitá přidružená onemocnění přesto žádoucí, je vhodné volit betablokátory ze skupiny kardioselektivních nebo ze skupiny s ISA aktivitou, které zasahují do metabolizmu sacharidů a lipidů méně, a diuretika volit nejvýše do kombinace v malých dávkách zejména z kalium šetřících látek nebo metabolicky zřejmě neutrálního indapamidového typu. V případě betablokátorů kardioselektivního typu lze zejména pro pacienty s ICHS říci, že jejich kardioprotektivní účinek bude většinou nad nežádoucím metabolickým potenciálem převažovat [22].

Vzhledem k obtížnosti dosažení cílových hodnot je třeba maximálně využívat kombinační terapii, kde základem mají být AT1 blokátory nebo ACEi do kombinace s BKK nebo diuretiky. Důkazy máme ze studií, které byly ukončeny v posledním období.

Doručeno do redakce 14. 7. 2009

Schváleno k publikování 3. 8. 2009

prof. Mudr. Miroslav Souček, CSc.Mudr. Ivan Řiháček, PH.D.Mudr. Petr Fráňa, PH.D.Mudr. Martin Plachý

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

miroslav.soucek@fnusa.cz