Dědičná dispozice ke vzniku karcinomu endometria

Súhrn

Cíl studie:
Podat aktuální přehled problematiky dědičné dispozice ke vzniku endometriálního karcinomu v rámci syndromu hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (Lynchův syndrom).

Typ studie:
Přehledová práce.

Název a sídlo pracoviště:
Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Předmět a metoda studie:
Po zpracování současné literatury a vlastní zkušenosti s managementem žen v hereditárním riziku vzniku karcinomu endometria v rámci Lynchova syndromu předkládáme aktuální pohled na danou problematiku.

Závěr:
Ačkoliv karcinomy endometria vznikající na základě dědičné dispozice představují pouze malou část všech těchto malignit, jde o onemocnění s jasně definovaným závažným rizikovým faktorem a současná medicína nabízí nástroje k identifikaci rizikových pacientek a zároveň návod a postupy k jejich managementu. Tím, kdo dokáže rozpoznat možnost dědičné dispozice a usměrnit vyšetření konkrétní ženy správnou cestou, je informovaný lékař v terénu, především gynekolog.

Klíčová slova:
syndrom hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu, mismatch repair systém, Lynchův syndrom, karcinom endometria.

ÚVOD

Některé gynekologické malignity se mohou vyskytovat v rodinách, v nichž je přenášen genetický defekt, který disponuje k nádorové transformaci buňky. Hlavní pozornost je věnována syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků. Se stejnou populační frekvencí se však můžeme setkat i s hereditární dispozicí ke vzniku endometriálního karcinomu v rámci syndromu hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC, Lynchův syndrom) [1].

Geny, jejichž zděděná mutace znamená zvýšené riziko (zpravidla desetkrát a více) vzniku karcinomu, jsou nazývány geny mismatch repair systému a mají vysokou penetranci (pravděpodobnost projevu). V jádru buňky mají jejich proteinové produkty za úkol odstraňovat drobné jedno- nebo několikabázové chyby (zařazení chybného nukleotidu do vlákna DNA vede k jeho inkompatibilitě s nukleotidem na druhém, komplementárním vlákně ve dvoušroubovici DNA a vzniku tzv. mismatch – česky nejspíše neshoda – odtud název komplexu těchto genů: mismatch repair systém) při replikaci DNA. Při poruše funkce některého z těchto genů nejsou spontánně vznikající chyby ve struktuře DNA napraveny, a otevírá se tak cesta nádorové transformaci buňky [5].

KARCINOM ENDOMETRIA JAKO SOUČÁST HEREDITÁRNÍHO SYNDROMU

Tak jako u jiných dominantních nádorových syndromů se předpokládá i zde, že na podkladě zděděné dispozice vzniká 5–10 % všech karcinomů endometria. Naprostá většina těchto pacientek nese mutaci v některém z genů tzv. mismatch repair systému – MMR (geny MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), a je tak nosičkou Lynchova syndromu, označovaného také jako HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrom) [4].

RIZIKO VZNIKU HEREDITÁRNÍHO KARCINOMU ENDOMETRIA

Pravděpodobnost přenosu zárodečné mutace genů mismatch-repair systému od rodičů na děti je 50 % (autosomálně dominantní typ dědičnosti). U žen s Lynchovým syndromem je riziko vzniku karcinomu endometria stejné jako riziko kolorektálního karcinomu, po­dle některých autorů dokonce lehce vyšší. Nejčastěji se udává celoživotní riziko v rozmezí 40–60 %. Riziko závisí na genu, v němž je daný dědičný defekt (vyšší riziko u mutací genů MSH2 a MSH6). Riziko kolorektálního karcinomu se u těchto žen pohybuje v rozmezí 30–70 % (riziko u mužů 65–80 %). Z dalších možných malignit je to především karcinom ovaria (4–12 %); riziko karcinomu žaludku se pohybuje mezi 2 a 13 % a incidence tohoto nádoru v rodinách s Lynchovým syndromem se stále snižuje, což odráží zvyšující se životní úroveň a úspěšnou léčbu infekce Helicobacterem pylori (výskyt karcinomu žaludku byl jedním z faktorů, který dělil rodiny do kategorie Lynchova syndromu I a II; toto rozdělení se dnes již nepoužívá). Za velmi citlivý ukazatel dědičné dispozice se považuje karcinom tenkého střeva, který je v běžné populaci velmi raritní (celoživotní riziko u jedince s dispozicí je 4–7 %) (tab. 1). Karcinom prsu byl sice v rodinách s Lynchovým syndromem kazuisticky popsán, nespadá však do charakteristického obrazu této heredity a nepatří mezi nádory pro tento syndrom typické.

Pokud jsou u pacientů s HNPCC přítomny sebaceózní nádory (adenomy, epiteliomy a sebaceózní karcinomy), je tato varianta HNPCC označována jako Muirův-Torreho syndrom. Podobně při výskytu glioblastoma multiforme v kombinaci s kolorektálním karcinomem v rámci HNPCC hovoříme o Turcotově syndromu. Glioblastom u této varianty vzniká v časném věku, nezřídka nižším než 20 let, a je pro něj typická mikrosatelitární instabilita.

Velmi vzácně byl popsán i homozygotní stav mutací v genech MLH1 a MSH2, který vedl ke vzniku hematologických malignit, neuroblastomu a kolorektálního karcinomu v dětském věku. V případě možnosti narození dítěte homozygotního pro tyto mutace lze uvažovat i o prenatální diagnostice [1, 7].

Velmi častá je v rámci Lynchova syndromu nádorová duplicita kolorektálního karcinomu a karcinomu endometria (až v 61 %). Důležité je také, že u poloviny těchto žen je první diagnóza gynekologická [3].

Endometriální karcinomy jsou v této skupině pacientek diagnostikovány v naprosté většině ve stadiu I (78 %), mají endometroidní histologii (92 %), často vyšší grade a lymfovaskulární invazi. Při molekulární analýze nádorů nacházíme mikrosatelitární instabilitu (odlišnou od kolorektálního karcinomu) a mutace tumor supresorového genu PTEN. Prognosticky se karcinomy endometria u žen s mutacemi genů MMR systému neliší od nádorů stejného stadia u žen bez hereditární mutace [2].

Některé studie uvádějí, že kolorektální karcinomy s mikrosatelitární instabilitou mohou být rezistentní k 5 florouracilu. V praxi se dnes využívá vyšetření mikrosatelitární instability k posouzení primární senzitivity k chemoterapii obsahující toto agens [1, 6].

MUTAČNÍ ANALÝZA GENŮ MMR SYSTÉMU A INDIKACE K VYŠETŘENÍ

Bylo vypracováno několik indikačních systémů, které zohledňují typ a počet nádorů v rodině, věk v době dia­gnózy, případně mikrosatelitární instabilitu detekovanou v kolorektálním karcinomu (Amsterdamská kritéria, Amsterdamská kritéria II, Bethesda guidelines, Revised Bethesda guidelines). Pro výběr rodin k provedení mutační analýzy by měla být použita Amsterdamská kritéria II a Revised Bethesda Guidelines (tab. 2). Zárodečná mutace v některém ze zodpovědných genů je zachycena zhruba v 50 % rodin splňujících daná kritéria [7].

Gynekolog by měl zaměřit svou pozornost především na dvě skupiny žen:

1. na pacientky s karcinomem endometria diagnostikovaným do 50 let věku a s jedním příbuzným (příbuznou) 1. stupně s kolorektálním karcinomem (pravděpodobnost dědičné dispozice v rámci HNPCC je 23 %);

2. na ženy s duplicitou kolorektálního a endometriálního popřípadě ovariálního karcinomu (pravděpodobnost 18 %) [2].

Indikaci k molekulárnímu vyšetření provádí klinický genetik. Negativní výsledek mutační analýzy nevylučuje příslušnost jedince k Lynchovu syndromu (mnoho genů, ne všechny vyšetřovány; falešně negativní výsledek). Pozitivní výsledek však umožňuje nabídnout vyšetření zdravým rodinným příslušníkům a bezpečně rozlišit osoby v hereditárním riziku a osoby bez tohoto rizika. V současné době jsou standardně vyšetřovány pouze tři disponující geny – MLH1, MSH2, MSH6 [4].

KLINICKÁ PÉČE O NOSIČE MUTACÍ

Komplexní péči o osoby v hereditárním riziku vzniku nádoru v rámci HNPCC by měl organizovat onkolog. Zahrnuje screening kolorektálního karcinomu (CRC) a extrakolorektálních malignit. Základem screeningu CRC je kolonoskopie v tříletých intervalech od 25.–30. roku života nebo ve věku o 5–10 let nižším, než byl nejnižší věk diagnózy kolorektálního karcinomu v rodině – snižuje mortalitu CRC o 65 %. Profylaktická kolektomie není většinou (s výjimkou polypózy) u zdravých jedinců indikována (tab. 3) [8, 9].

Riziko karcinomu žaludku je v našich podmínkách v rámci HNPCC (na rozdíl např. od Japonska a Korey) nízké a vyžaduje pozornost pouze v rodinách (vzácně) s častým výskytem tohoto nádoru. Diskutuje se o screeningu malignit uropoetického ústrojí. Většina týmů jej vyhrazuje opět rodinám s častým výskytem těchto tumorů [1].

Ve screeningu manifestace NHPCC v gynekologické oblasti se uplatňuje transvaginální ultrazvuk, CA125 a biopsie endometria pipellou. Dosud však nejsou (podobně jako u sekundární prevence ovariálního karcinomu u HBOC) jasné důkazy o efektivitě tohoto postupu na záchyt časných stadií především ovariálního karcinomu. Jasně není definován ani interval mezi jednotlivými vyšetřeními.

Profylaktické zákroky jsou indikovány v závislosti na mutovaném genu a extrakolorektálních projevech v rodině. U nosiček mutace genu MSH6 je indikována profylaktická hysterektomie s adnexektomií v postmenopauze. Nosičkám mutací genů MSH2 a MLH1 (asi 80 % dispozic), event. pacientkám z HNPCC rodin s kumulací ovariálního karcinomu, může být nabídnuta profylaktická bilaterální adnexektomie (s individuálně zváženou hysterektomií) po ukončení reprodukčního plánu [8].

V rámci výzkumu chemoprevence kolorektálního karcinomu probíhají studie posuzující efekt kyseliny acetylsalicylové a škrobů. Užívání kombinované orální kontracepce (COC) snižuje riziko endometriálního karcinomu o 50 % a zároveň snižuje riziko ovariálního karcinomu. Studována je také možnost užití medroxyprogesteron acetátu (Depo-Provera) v profylaxi endometriálního karcinomu u HNPCC [5].

ZÁVĚR

I když ženy s hereditárním rizikem vzniku karcinomu endometria tvoří pouze malou část populace pacientek, představují osoby s jasně definovaným a závažným rizikovým faktorem, a proto by jim měla být věnována náležitá péče. Lékař v terénu či odborník na specializovaném pracovišti by měli zaměřit svou pozornost především na pacientky z rodin s častým výskytem nádorů, na pacientky, u nichž se nádor vyskytl v raném věku, a na ženy s duplicitním karcinomem (prs-ovarium, ovarium--endometrium, kolorektum-ovarium/endometrium).

V současné době je možné odhalit dědičnou dispozici ke vzniku endometriálního karcinomu mutační analýzou genů mismatch repair systému. O indikaci tohoto vyšetření by měl vždy rozhodnout klinický genetik nebo lékař ve specializovaném zařízení. Tím, kdo však dokáže rozpoznat možnost dědičné dispozice a usměrnit vyšetření konkrétní ženy správnou cestou, je informovaný lékař v terénu, především gynekolog.

Práce byla podpořena grantem GA ČR GP301/08/P103.

MUDr. Michal Zikán, Ph.D.
Onkologické centrum
Gynekologicko-porodnická klinika
1. LF UK a VFN
Apolinářská 18
128 00 Praha 2
e-mail: michal.zikan@lf1.cuni.cz