Vysoká rezistence Streptococcus agalactiae na antibiotickou terapii druhé linie u časných a pozdních forem infekcí novorozence

Souhrn

Cíl studie:
Rezistence Streptococcus agalactiae (GBS, Group B Streptococcus) k makrolidům a linkosamidům u novorozenců a jejich matek.

Typ studie:
Retrospektivní kohortová studie.

Název a sídlo pracoviště:
Laboratoř klinické mikrobiologie a ATB centrum ÚKBLD, VFN Praha.

Metodika:
V souboru pacientů z neonatologických jednotek intenzivní péče VFN Praha bylo v letech 2007–2009 zachyceno 79 pacientů s nálezem S. agalactiae. Citlivost k antibiotikům byla testována diskovou difuzní metodou.

Výsledky:
Mezi 23 dětmi s časnou formou infekce bylo 39 % kmenů S. agalactiae rezistentních k makrolidům, mezi 5 dětmi s pozdní formou infekce 40 % a mezi 51 dětmi s náhodným nálezem S. agalactiae 29 %.

Závěr:
Makrolidová a linkosamidová antibiotika nelze vzhledem k vysoké rezistenci kmenů S. agalactiae paušálně používat jako profylaxi před porodem bez znalosti antibiotické citlivosti kmene S. agalactiae.

Klíčová slova:
Streptococcus agalactiae, novorozenecké infekce, antibiotická profylaxe, makrolidy, antobiotická rezistence.

ÚVOD

Incidence časných infekcí novorozenců S. agalactiae se po zavedení screeningu S. agalactiae u těhotných žen a antibiotické profylaxe během porodu [12] výrazně snižuje (v ČR 0,7–1 případ na 1000 všech živě narozených [14, 15], podle jiné práce 1,53 na 1000 donošených živě narozených [16], v USA 0,34–0,37 na 1000 živě narozených [1, 6, 11]). Incidence pozdních infekcí S. agalactiae u novorozenců se nemění [1], neboť není ovlivnitelná antibiotickou profylaxí před porodem. Pokud jde o citlivost kmenů S. agalactiae k antibiotikům (dále ATB), nemění se citlivost k penicilinu, ampicilinu, cefazolinu, cefotaximu a vankomycinu [2, 13, 15]. Podle mnoha studií však narůstá u kmenů S. agalactiae rezistence k makrolidům a linkosamidům [1, 4, 6]. Cílem této studie bylo zjištění rezistence S. agalactiae k makrolidům u novorozenců a jejich matek v posledních letech.

SOUBOR PACIENTŮ A METODIKA

Soubor tvořili novorozenci hospitalizovaní na neonatologických jednotkách intenzivní péče VFN Praha v letech 2007–2009, u kterých byl minimálně jednou z jakékoliv lokality kultivačně zachycen S. agalactiae. Šlo o novorozence donošené i nezralé, porozené spontánně či akutním císařským řezem. Celkem bylo zachyceno 79 pacientů se 126 pozitivními nálezy S. agalactiae – 23 pacientů s časnou infekcí Streptococcus agalactiae, 5 s pozdní (až velmi pozdní) infekcí a 51 s náhodným nálezem S. agalactiae.

U uvedeného souboru pacientů se sledovalo: věk novorozence při pozorování prvních příznaků infekce, výsledek GBS screeningu matek u časných infekcí, zastoupení kmenů GBS rezistentních k makrolidům a klindamycinu od těchto matek, výběr antibiotické profylaxe matek před porodem, výběr antimikrobiálních preparátů použitých v léčbě novorozenců s prokázanou S. agalactiae infekcí, četnost kmenů S. agalactiae rezistentních k makrolidům a klindamycinu u dětí, počet úmrtí na S. agalactiae sepsi nebo infekční komplikaci v prvních hodinách po porodu a během hospitalizace.

VÝSLEDKY

Počet časných S. agalactiae infekcí za roky 2007–2009 měl stoupající tendenci (graf 1).

Podíl kmenů S. agalactiae rezistentních k erytromycinu ze všech zachycených kmenů u časných infekcí byl v roce 2009 vyšší než v předchozích dvou letech (tab. 1 a graf 2).

V souboru pacientů byly 4 (17 %) z 23 dětí léčeny krystalickým penicilinem jako lékem volby u streptokokových infekcí, 12 (52 %) z 23 dětí bylo léčeno kombinací ampicilin + gentamicin. Téměř všichni pacienti převážení z jiných nemocnic měli nasazený ampicilin se sulbaktamem, z našeho souboru 8 (35 %) z 23 dětí (tab. 2).

Mezi matkami dětí s časnou S. agalactiae infekcí byl zjištěn pozitivní GBS screening v 8 (35 %) z 23 případů. V 6 (75 %) z 8 těchto případů byla zjištěna citlivost kmenů S. agalactiae k vybraným antibiotikům: 5 kmenů S. agalactiae bylo rezistentních k erytromycinu a klindamycinu, 1 kmen citlivý (tab. 3). Kmeny matek a dětí se shodovaly, pouze v jednom případě byl u dítěte nalezen kmen s citlivým profilem oproti matce s rezistentním profilem citlivosti. U matek s neznámým profilem citlivosti byly u dětí nalezeny 1 kmen S. agalactiae citlivý a 1 kmen rezistentní k erytromycinu a klindamycinu.

Matkám s pozitivním GBS screeningem dětí s časnou S. agalactiae infekcí byl jako profylaxe v polovině případů (4 případy, 50 %) podáván azitromycin a kmen S. agalactiae byl k erytromycinu rezistentní (tab. 4).

Na časnou GBS infekci zemřely celkem 4 z 23 dětí (17 %), v polovině případů byly zjištěny rezistentní kmeny GBS, z toho v jednom případě byl jako profylaxe použit azitromycin (tab. 5).

Pozdní S. agalactiae infekce byla během 3 let zachycena v 5 případech. Žádný z novorozenců nezemřel. V souboru pozdních infekcí byl záchyt kmenů rezistentních k erytromycinu a klindamycinu stejný jako u časných infekcí (40 %) (tab. 6).

Většina kmenů S. agalactiae byla zachycena jako náhodný nález, což podporuje literární údaje, podle kterých k invazivní infekci dojde jen u 1–2 % novorozenců s kolonizací S. agalactiae (7). U náhodných nálezů byl pozitivní screening GBS matky zjištěn v 6 (12 %) z 51 novorozenců, ve 3 (50 %) z 6 záchytů se jednalo o kmeny S. agalactiae citlivé k erytromycinu, ve 3 (50 %) z 6 záchytů nebyla citlivost zjištěna. U 51 kmenů S. agalactiae zachycených náhodně byla mezi 48 kmeny S. agalactiae s vyšetřenou citlivostí k erytromycinu rezistence nižší – 14 (29 %) z 48 kmenů (tab. 7).

DISKUSE

Citlivost a rezistence S. agalactiae k antibiotikům v našem souboru

Stoprocentní citlivost k penicilinu byla potvrzena i v našem souboru. V literatuře jsou popsány pouze ojedinělé případy izolátů s mírně zvýšenou minimální inhibiční koncentrací k penicilinu [1].

Výskyt invazivních kmenů S. agalactiae rezistentních k makrolidům (39 %) je v našem souboru vyšší než uvádějí údaje z literatury (25–32 % v USA) [1].

Podíl rezistentních kmenů S. agalactiae mezi kmeny zjištěnými u novorozenců jako náhodný nález byl rovněž vyšší (29 %) než literární údaje z České republiky u komunitních kmenů z roku 2008 (26 %) [4].

Profylaxe matky GBS pozitivní

V našem souboru u prokázaných novorozeneckých infekcí S. agalactiae byl matce jako profylaxe před porodem opakovaně podáván azitromycin, event. klindamycin, jak je doporučováno u porodů matek GBS pozitivních s alergií na penicilin a vysokým rizikem anafylaxe [5] a u porodů s předčasným odtokem plodové vody [7, 9, 10]. Celkem byly zachyceny 4 případy této profylaxe a 1 případ profylaxe klindamycinem u matky z 23 prokázaných časných infekcí GBS. Všech 5 zachycených kmenů S. agalactiae od dítěte a event. i od matky při této profylaxi bylo rezistentních k erytromycinu i klindamycinu.

Pokud není předem u matky známa přítomnost a citlivost kmenů S. agalactiae, není volba těchto profylaktických antibiotik nyní vhodná, neboť na novorozence se po této profylaxi selektivně přenesou pouze kmeny rezistentní na makrolidy, event. i na klindamycin. Incidence novorozeneckých infekcí S. agalactiae se při vzestupu rezistentních kmenů S. agalactiae nemůže snížit, spíše je riziko nárůstu. U matek alergických na penicilin s vysokým rizikem anafylaxe a s pozitivním GBS screeningem s neznámou citlivostí k antibiotikům či neznámým GBS screeningem je doporučeno podávat vankomycin, ne makrolidy či klindamycin. U matek s alergií na penicilin s nízkým rizikem anafylaxe se doporučuje cefalosporin I. generace. U porodů s předčasným odtokem plodové vody je nutno podávat jinou antibiotickou profylaxi než paušálně podávanou monoterapii azitromycinem [7] nebo tuto profylaxi rozšířit kombinací s penicilinem až do vyloučení rezistentních kmenů S. agalactiae ve výtěru z pochvy a z rekta ke zvýšení záchytu. Při známé citlivosti S. agalactiae by měl být u matek s alergií na penicilin a vysokým rizikem anafylaxe podáván klindamycin přednostně před azitromycinem [3].

Nutno připomenout, že tato doporučení se týkají nejen porodů matek s pozitivním GBS screeningem, ale i porodů matek s neznámým GBS screeningem a předčasným porodem, porodem s předčasným odtokem plodové vody (více než 12 hodin) nebo febriliemi více než 38 °C během porodu [5].

GBS screening matky

Mezi matkami s časnou S. agalactiae infekcí byl pozitivní GBS screening pouze v 35 %, resp. u matek dětí s náhodným nálezem S. agalactiae ve 12 %, což může být dáno neprovedením GBS screeningu (nejčastěji u urgentních porodů před 35. týdnem těhotenství, kdy GBS screening ještě není proveden), nedostupností výsledku GBS screeningu nebo používáním pouze vaginálního stěru, kde je záchyt S. agalactiae nižší než při použití vaginálního i rektálního stěru. V našem souboru 23 časných infekcí byl GBS screening proveden v 18 (78 %) případech.

Antibiotická terapie novorozenců

V terapii novorozenců s prokázanou S. agalactiae infekcí je před průkazem původce sepse doporučována kombinace ampicilinu s gentamicinem a posléze deeskalace na samotný penicilin. Penicilin je nyní doporučován v první řadě před dříve doporučovaným ampicilinem, neboť po monoterapii ampicilinem začala narůstat incidence časných novorozeneckých infekcí gramnegativní flórou rezistentní k ampicilinu [7].

V našem souboru byli novorozenci s časnou formou S. agalactiae infekce léčeni ve 4 z 23 případů (17 %) samotným penicilinem po iniciální kombinované léčbě a s pozdní formou S. agalactiae infekce ve 2 z 5 případů (40 %). Nevhodný je často nasazovaný ampicilin se sulbaktamem jako lék první volby samotný či v kombinaci s gentamicinem na jiných neonatologických pracovištích (8 novorozenců z 23 s časnou GBS infekcí přijatých na pracoviště VFN), neboť v posledních studiích je prokázána souvislost mezi jeho podáváním a zvýšeným rizikem nekrotizující enterokolitidy novorozenců [8]. Ampicilin se sulbaktamem není indikován pro děti do 1 roku věku!

ZÁVĚR

Makrolidová a azalidová antibiotika nelze vzhledem k vysoké rezistenci S. agalactiae v současné době paušálně používat jako profylaxi před porodem bez znalosti antibiotické citlivosti S. agalactiae. V tomto případě je nutno odlišovat matky s nízkým a s vysokým rizikem anafylaxe. Matkám s nízkým rizikem anafylaxe se podává cefazolin a matkám s vysokým rizikem anafylaxe vankomycin. Také u předčasných porodů před ukončeným 36. týdnem s předčasným odtokem plodové vody nebude možno nadále uvádět jako lék volby samotný azitromycin.

MUDr. Daniela Balíková
Laboratoř klinické mikrobiologie a ATB centrum
Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky
Ke Karlovu 2
128 08 Praha 2
e-mail: daniela.balikova@vfn.cz