Profylaktické operace u žen s hereditární dispozicí ke vzniku gynekologických malignit

Súhrn

Cíl studie:
Podat aktuální přehled problematiky profylaktických gynekologických operací u žen s dědičnou dispozicí ke vzniku zhoubných nádorů v rámci syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků a v rámci Lynchova syndromu.

Typ studie:
Přehledová práce.

Název a sídlo pracoviště:
Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Předmět a metoda studie:
Po zpracování současné literatury a vlastní zkušenosti s managementem žen v hereditárním riziku vzniku gynekologického karcinomu předkládáme aktuální pohled na danou problematiku a návrh doporučení pro provádění profylaktických gynekologických operací na základě dostupných dat.

Závěr:
Profylaktická adnexektomie nebo hysterektomie jsou v současné době nejúčinnějšími metodami prevence vzniku gynekologického karcinomu u žen s hereditárním rizikem. Tento výkon má však své jasně definované indikace a způsob provedení, které se liší od standardně prováděných operací.

Klíčová slova:
syndrom hereditárního karcinomu prsu a vaječníků, syndrom nepolypózního kolorektálního karcinomu, BRCA1, BRCA2, profylaktická adnexektomie, profylaktická hysterektomie.

ÚVOD

Tento článek má podat přehled argumentů pro provádění profylaktických (anglicky psaná literatura používá přesnější název „risk-reducing“) chirurgických výkonů na adnexech a děloze a formulovat návrh doporučení – včetně indikací, předoperačních opatření a pooperační péče – pro tyto operační zákroky, a pomoci tak sjednotit postupy jednotlivých center.

ŽENY S HEREDITÁRNÍ DISPOZICÍ KE VZNIKU KARCINOMU VAJEČNÍKŮ

Přibližně u 8–13 % všech žen s ovariálním karcinomem vzniká nádor na základě zděděné predispoziční zárodečné mutace, nejčastěji v genu BRCA1 nebo BRCA2 v rámci syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků (HBOC – hereditary breast/ovarian cancer) [31], v některých vzácných případech v genech tzv. mismatch-repair system (především MSH2 a MLH1) v rámci Lynchova syndromu [9, 34]. Celoživotní riziko onemocnění u nosiček mutací genu BRCA1 dosahuje 40–60 %, u nosiček mutací genu BRCA2 je nižší, dosahuje 10–30 %. Populační riziko vzniku ovariálního karcinomu v naší populaci je 1,8 %; relativní riziko u nosiček hereditární dispozice tedy dosahuje 10-30násobku rizika populačního [15]. Druhou dominantní malignitou v rámci syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků (HBOC – hereditary breast/ovarian cancer) je karcinom prsu. Riziko onemocnění karcinomem prsu je u nosiček mutací v obou genech shodně celoživotně 87 % [15].

Riziko vzniku ovariálního karcinomu začíná u nosiček mutací genu BRCA1 strmě stoupat mezi 35. a 40. rokem života, u nosiček mutací genu BRCA2 po 50. roce života. Riziko vzniku karcinomu prsu stoupá kontinuálně asi od 20. roku života [15].

U Lynchova syndromu je celoživotní riziko onemocnění karcinomem vaječníků 4–12 %, nejčastěji onemocní ženy v peri- a postmenopauze [1, 36].

ŽENY S HEREDITÁRNÍ DISPOZICÍ KE VZNIKU KARCINOMU ENDOMETRIA

Na podkladě zděděné dispozice vzniká 5–10 % všech karcinomů endometria. Naprostá většina těchto pacientek nese mutaci v některém z genů tzv. mismatch repair systému – MMR (geny MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), a je tak nosičkou Lynchova syndromu, označovaného také jako HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrom) [7, 32].

U žen s Lynchovým syndromem je riziko vzniku karcinomu endometria stejné jako riziko kolorektálního karcinomu, podle některých autorů dokonce lehce vyšší. Nejčastěji se udává celoživotní riziko v rozmezí 40–60 %. Riziko závisí na genu, v němž je daný dědičný defekt (významně vyšší riziko u mutací genu MSH6).

Velmi vzácně byl popsán i homozygotní stav mutací v genech MLH1 a MSH2, který vedl ke vzniku hematologických malignit, neuroblastomu a kolorektálního karcinomu v dětském věku. V případě možnosti narození dítěte homozygotního pro tyto mutace lze uvažovat i o prenatální diagnostice.

Velmi častá je v rámci Lynchova syndromu nádorová duplicita kolorektálního karcinomu a karcinomu endometria (až v 61 %). Důležité je také, že u poloviny těchto žen je první diagnóza gynekologická.

Gynekologický nádor vzniká nejčastěji v období perimenopauzy a postmenopauzy. Je-li indikován profylaktický chirurgický výkon, pak je nejčastěji časován do tohoto období. U Lynchova syndromu není popsáno zvýšené riziko onemocnění karcinomem prsu, profylaktická chirurgie vede tedy pouze k redukci rizika vzniku gynekologického karcinomu.

NECHIRURGICKÉ MOŽNOSTI PREVENCE

Pro porozumění tomu, proč nabízíme „zdravým“ ženám odstranění funkčních orgánů, je třeba věnovat se i možnostem a limitům jiných než chirurgických postupů.

Nosičkám mutací genů BRCA1/2 je doporučováno podstoupit preventivní vyšetření (které zahrnuje mamografii/ultrazvuk prsů nebo magnetickou rezonanci prsů, ultrazvuk břicha, vyšetření nádorových markerů (CA125, CA19-9, CEA, CA15-3), gynekologický ultrazvuk a celkové klinické a gynekologické vyšetření a event. další vyšetření podle věku a typu mutace (kožní vyšetření, kolonoskopie, gastroskopie) v intervalu 6 mě­síců od 25 let života, nebo ve věku o 10 let nižším než věk diagnózy zhoubného nádoru u nejmladšího nemocného v rodině [27].

Cílem této sekundární prevence je případně vzniklý nádor odhalit v počátečním stadiu s vyšší pravděpodobností vyléčení. Zatímco u karcinomu prsu se objevují data potvrzující downstaging a pozitivní vliv na přežití u intenzivně sledovaných pacientek, je účinnost této strategie na časný záchyt ovariálního karcinomu sporná. V rozsáhlém review [10] zahrnujícím vice než 6000 pacientek v hereditárním riziku onemocnění bylo 63 % ovariálních karcinomů zachyceno ve stadiu IIC nebo vyšším, navíc 40 % všech zachycených karcinomů bylo intervalových. Tento jev souvisí zřejmě s molekulární podstatou onemocnění, kdy ovariální karcinomy vznikající na základě hereditárních mutací genů BRCA1/2 jsou řazeny k nádorům tzv. typu II (high-grade), pro něž je charakteristický rychlý růst bez patrných prekurzorů (benigních nebo hraničních nádorů) [38].

Velmi diskutovaná je otázka možné chemoprevence u nosiček mutací genů BRCA1/2. Protektivní efekt tamoxifenu na vznik karcinomu prsu byl pozorován u nosiček mutací genu BRCA2 [16], u nosiček mutací genu BRCA1 bylo pozorováno pouze snížení rizika vzniku kontralaterálního (tedy druhého, metachronního) karcinomu, bez vlivu na primární snížení rizika, což patrně souvisí s nižší hormonální dependencí BRCA1 pozitivních nádorů [23].

Relativně více informací máme o preventivním působení kombinované hormonální kontracepce (COC) u nosiček mutací genů BRCA1/2. Většina studií se shoduje (tak jako v nezatížené populaci) na 40–50% redukci rizika vzniku ovariálního karcinomu u uživatelek COC [2, 20, 22, 25, 37]. Otázkou zůstává však vliv COC na riziko karcinomu prsu. Jak největší a nejlépe designovaná studie [24], tak metaanalýza dosud proběhlých studií [12] hodnotí riziko vzniku karcinomu prsu u uživatelek COC jako zvýšené. V situaci, kdy po většinu fertilního věku BRCA1/2 pozitivní ženy dominuje rostoucí riziko vzniku karcinomu prsu nad rizikem vzniku karcinomu vaječníků (riziko ca prsu u nosiček mutace genu BRCA1/2 je ve věku 50 let asi 40%, riziko ovariálního karcinomu je ve stejném věku u nosiček mutací genu BRCA1 asi 20%, u nosiček mutací genu BRCA2 asi 5%) a ženy mají možnost podstoupit profylaktickou adnexektomii, je otázka možného využití COC v chemoprofylaxi sporná a je třeba s každou pacientkou individuálně zvážit možný přínos a rizika i s ohledem na osobní a rodinnou anamnézu.

U Lynchova syndromu jsou data o možných nechirurgických přístupech k prevenci gynekologických malignit limitována, zřejmě pro dominanci kolorektálního karcinomu v rámci tohoto syndromu, možné časné diagnostice a dobré prognóze případně vzniklého endometriálního karcinomu a relativně nízkému (ve srovnání s HBOC) riziku karcinomu vaječníků. V rámci výzkumu chemo­prevence kolorektálního karcinomu probíhají studie posuzující efekt kyseliny acetylsalicylové a škrobů. Užívání COC snižuje riziko endometriálního karcinomu o 50 % a zároveň i u žen z rodin s Lynchovým syndromem snižuje o 40–50 % riziko ovariálního karcinomu. Vzhledem k tomu, že u tohoto syndromu není zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu, je možné uvažovat o COC v primární prevenci gynekologických nádorů u Lynchova syndromu. Studována je také možnost užití depotních gestagenů v profylaxi endometriálního karcinomu u HNPCC.

CHIRURGICKÉ MOŽNOSTI PREVENCE

V současné době je jediným nástrojem primární prevence u žen v hereditárním riziku onemocnění gynekologickým zhoubným nádorem chirurgické odstranění rizikového orgánu(ů). Při zákrocích ke snížení rizika ovariálního karcinomu je třeba vždy odstranit i vejcovod (tedy provádět adnexektomii, ne pouze ovarektomii) včetně resekce intramurální části, tj. děložního rohu, neboť tuba, ovariální epitel a peritoneum mají stejný embryonální základ a dávají vznik histologicky stejnému zhoubnému nádoru – seróznímu adenokarcinomu [26]. U pokročilých stadií karcinomu je často nemožné rozhodnout o jeho primárním původu – pro terapii nebo prognózu pacientky to však nemá význam. Vzhledem ke společným cestám karcinogeneze (společné nádorové kmenové buňce) jmenovaných tří tkání neznamená profylaktická adnexektomie absolutní eliminaci rizika vzniku nádoru; ponechává reziduální riziko vzniku primárního peritoneálního karcinomu. U nosiček mutací genů BRCA1/2 redukuje profylaktická adnexektomie riziko jak karcinomu vaječníků (o 96 %), tak karcinomu prsu (o 53 % u nosiček mutací genu BRCA1, o 72 % u nosiček mutací genu BRCA2) [13, 30]. Redukce rizika karcinomu prsu je překvapující u nosiček mutací genu BRCA1, kde je většina nádorů hormonálně independentních; souvisí zřejmě s omezením produkce karcinogenních DNA adduktů s metabolity estrogenů [21].

Významné je především to, že profylaktická adnexektomie vede nejen ke snížení rizika vzniku gynekologického nádoru, ale také, logicky, k 95% redukci mortality na gynekologický nádor, a především k redukci celkové mortality BRCA1/2 pozitivních pacientek o 76 %.

Na časování profylaktické chirurgie u nosiček mutací genů BRCA1/2 panuje obecná shoda. Nejvhodnější je provést operaci mezi 35. a 40. rokem života, nebo po dokončení reprodukčního plánu. Argumentace u nosiček mutace genu BRCA1 spočívá jasně ve strmém nárůstu rizika vzniku nádoru právě v tomto věku. U nosiček mutace genu BRCA2 začíná riziko stoupat o asi 10 let později, mezi 45. a 50. rokem života. Nicméně až u 34 % těchto žen vznikne karcinom prsu před 50. rokem života. Proto i tyto pacientky mohou významně profitovat z profylaktické operace provedené mezi 35. a 40. rokem života pro redukci rizika vzniku karcinomu prsu, což dokládá i analýza celkové mortality [8, 15, 35].

Z chirurgických metod redukujících riziko vzniku karcinomu vaječníků byla také zmiňována ligace vejcovodů. Postupně byla tato metoda pro nedostatek dat o jejím efektu opuštěna. Recentní metaanalýza 13 studií zabývajících se ligací vejcovodů u BRCA pozitivních pacientek však prokázala efekt redukce rizika serózního (RR=0,4) a endometroidního (RR=0,73), nikoli mucinózního, karcinomu vaječníků [4].

U žen s hereditární dispozicí v rámci Lynchova syndromu nepanuje obecná shoda stran doporučení gynekologických profylaktických operací, především pro časnou symptomatiku a dobrou prognózu endometriálního karcinomu. Větší americká práce srovnává 254 žen s mutací v genech mismatch-repair systému, které byly pouze sledovány, s 61 ženami s mutací, které podstoupily profylaktickou hysterektomii s bilaterální adnexektomií. Ve skupině žen po profylaktické operaci nebyl zaznamenán žádný endometriální ani ovariální karcinom ve srovnání s výskytem karcinomu endometria u 33 % a karcinomu vaječníků u 5 % pacientek ve srovnávací skupině. Dosud však chybí analýza efektu profylaktické operace na mortalitu. V rozvaze o doporučení profylaktické hysterektomie nebo adnexektomie je třeba u žen s Lynchovým syndromem zhodnotit především výskyt nádorů v rodině a zohlednit postižený gen. Operace je nejčastěji indikována v období perimenopauzy.

Vždy je vhodné zvážit provedení profylaktické hysterektomie s adnexektomií v případě, že žena s Lynchovým syndromem podstupuje operaci pro kolorektální karcinom [17].

HYSTEREKTOMIE JAKO SOUČÁST PROFYLAKTICKÉ OPERACE

U nosiček mutace genu BRCA1/2 neexistuje dosud jasný postoj k provádění profylaktické hysterektomie zároveň s adnexektomií. Pro provedení hysterektomie hovoří možnost úplného odstranění tuby včetně jejího intramurálního průběhu, byť vznik karcinomu v intramurální části tuby nebyl dosud u nosiček mutací genů BRCA1/2 popsán. Dalším uváděným argumentem je možnost užívání tamoxifenu bez rizika jeho vlivu na endometrium, což může být významné u žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu, nebo u žen s mutací v genu BRCA2 užívajících tamoxifen jako primární profylaxi. Dříve zvažované zvýšení rizika endometriálního karcinomu se potvrdilo pouze u uživatelek tamoxifenu, a slouží tak také jako podpůrný argument pro hysterektomii. Dosud není jasné, zda je u nosiček mutací genů BRCA1/2 zvýšeno riziko vzniku cervikálního karcinomu [3, 33].

Proti provedení hysterektomie hovoří delší hospitalizace a morbidita spojené s rozsáhlejším operačním výkonem.

Na základě současných poznatků není hysterektomie ve všech centrech standardní součástí profylaktické operace. Argumenty pro a proti hysterektomii je třeba prodiskutovat s každou pacientkou. U uživatelek tamoxifenu se soudí, že prospěch z provedení hysterektomie převažuje její rizika. Existuje dosud pouze jediná kanadská práce prezentovaná na kongresu IGCS v Bangkoku, která uvádí významnou redukci vzniku primárního peritoneálního karcinomu u nosiček mutací genů BRCA1/2 (RR=0,05, tj. reziduální riziko 0,5 % – ve srovnání s reziduálním rizikem 4 % při neprovedení hysterektomie), je li součástí profylaktické operace i hysterektomie [6].

Hysterektomie by měla být součástí preventivní operace u žen s Lynchovým syndromem (především u mutací genu MSH6) při zvážení výskytu nádorů v rodině.

MENOPAUZÁLNÍ PŘÍZNAKY

Menopauzální příznaky po profylaktické adnexektomii jsou velmi časté, často inverzně korelují se satisfakcí po operaci [19]. Léčba těchto symptomů může být problematická především u pacientek s předešlým karcinomem prsu. U dvou třetin pacientek se jeví jako účinné, především na vazomotorické symptomy, podání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Systémová hormonální substituce je u většiny pacientek kontraindikovaná [11], nízkodávkovaná vaginálně aplikovaná estrogenní substituce je mnohými považována za bezpečnou; určité opatrnosti je třeba u uživatelek inhibitorů aromatáz, kde byly pozorovány vyšší systémové hladiny estrogenů při vaginálním podání.

Existuje zatím jediná studie, která hodnotí krátkodobé podání hormonální substituce (HRT) zdravým nosičkám mutací po profylaktické operaci [29] a považuje je za bezpečné – uvádí statisticky nesignifikantní nárůst rizika vzniku karcinomu prsu, RR=1,35 – za podmínky vysazení HRT ve věku předpokládané menopauzy, tj. kolem 50. roku života. Vzhledem k nedostatku dalších dat poučujeme pacientky o tom, že užívání HRT po profylaktické operaci je relativně bezpečné, mohlo by však nepatrně snížit benefit redukce rizika karcinomu prsu.

U Lynchova syndromu nebylo zaznamenáno zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu, považujeme tedy podání HRT u jinak zdravých žen za bezpečné.

Vzhledem k nárůstu rizika osteoporózy po předčasné arteficiální menopauze je doporučováno stanovení denzity kostní tkáně v prvním roce po operaci a event. dispenzarizace v osteocentru. Vzhledem ke kardiovaskulárním rizikům se dále doporučuje vyšetření rizikových faktorů kardiovaskulárního onemocnění, tj. především hypercholesterolémie, hypertenze, diabetu a kouření.

INDIKACE K PROFYLAKTICKÉ OPERACI

Pro volbu správného postupu je nutná týmová spolupráce – klinický genetik, onkolog a onkogynekolog.

Genetické vyšetření indikuje ošetřující lékař na základě znalosti rodinné zátěže pacientky. Genetické vyšetření provede klinický genetik na specializovaném pracovišti. Na základě tohoto vyšetření je stanoveno riziko vzniku gynekologických malignit. Součástí závěru je návrh preventivních sledování, případně preventivních operačních zákroků.

Provedení preventivní adnexektomie, event. s hysterektomií, je indikováno u žen s prokázanou hereditární dispozicí ke vzniku karcinomu prsu/vaječníků (mutace v genu BRCA1/2) nebo karcinomu endometria a vaječníků (prokázaná mutace v některém z genů mismatch re­pair systému – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) nebo s klinicko-geneticky jasně patrným extrémně vysokým rizikem vzniku karcinomu vaječníků (event. endometria a vaječníků).

Provedení zákroku musí předcházet podrobný pohovor s pacientkou, provedený genetikem, klinickým onkologem a onkogynekologem. V mnoha případech je nutné opakovaným vysvětlením napomoci překonat obavy pacientky z pooperačních změn a možných komplikací. Nejproblematičtější skupinou jsou v tomto případě asymptomatické nosičky mutací.

Před provedením operace je nutné provést aktuální gynekologické a mamologické vyšetření – mamografie, magnetická rezonance, ultrazvuk prsů, UZ břicha (včetně hodnocení kalichopánvičkového systému), tumor markery (CA 125, CEA, CA 19-9, CA 15-3), expertní gynekologický ultrazvuk, případně CT nebo MR pánve při nejasnostech gynekologického nálezu. U Lynchova syndromu je vhodné doplnit kolonoskopii, event. gastroskopii podle frekvence a závažnosti projevů v rodině.

Při rozhodování o rozsahu a radikalitě gynekologické operace je tedy nutno brát v úvahu řadu významných faktorů a postup individualizovat:

• U závažných genetických poruch potvrzených genetickým testováním, s prokázaným vysokým rizikem vzniku gynekologických malignit se přikláníme k provedení komplexního výkonu (hysterektomie s adnexektomií).
• Je nutno rozlišovat, zda jde o zdravou nosičku, nebo o již onkologicky nemocnou ženu (vliv terapie tamoxifenem s rizikem hyperplazie, nebo jiná patologie v oblasti endometria). V těchto případech je rovněž vhodnější komplexní výkon (hysterektomie s adnexektomií).
• Aktuální gynekologický nález a nálezy, pro něž je dotyčná dlouhodobě sledována (dysplazie děložního hrdla, myomatóza, endometrióza, ovariální cysty, polypy endometria atd.).
• Provedení samotné adnexektomie u zdravých nosiček mutace BRCA 1/2 má význam v prevenci vzniku karcinomu prsu.

Rozhodující slovo má pacientka, neboť podmínkou operace je písemný informovaný souhlas s rozsahem a typem výkonu s plnou informací o pooperačních změnách, které po zákroku nastanou, včetně vysvětlení možností jejich řešení (estrogen deficitní syndrom).

TECHNICKÉ PROVEDENÍ

Preferujeme laparoskopické a laparovaginální techniky. Rozhodne-li se pacientka pro hysterektomii, pak TLH nebo LAVH podle velikosti dělohy. Přeje-li si pacientka dělohu zachovat, je třeba, pokud je to technicky možné, resekovat i rohy děložní se snahou o odstranění intramurálního úseku vejcovodů, není-li to technicky možné, pak je třeba resekovat vejcovody co nejblíže rohům děložním.

Ligamentum suspensorium ovarii má být přerušeno 1–2 cm od okraje ovaria.

Postup operace:

1. laváž – odeslat na cytologické vyšetření;
2. pečlivá explorace seróz včetně podbráničních povrchů a povrchu jater, biopsie suspektních ložisek se zvážením peroperační histologie;
3. bilaterální adnexektomie NEBO hysterektomie s oboustrannou adnexektomií.

Při nepříznivých anatomických podmínkách v dutině břišní (četné adheze, endometrióza) je nutno odstranit veškeré ovariální a tubární tkáně a detailně v protokolu výkonu popsat možnost ponechaného rezidua.

V operačním protokolu je třeba detailně popsat nález v dutině břišní, vzhled seróz, vaječníků a vejcovodů a povrchu jater.

HISTOPATOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ

Výskyt okultního karcinomu tuby nebo ovaria je uváděn ve 2–10 %. Veškerý operační materiál je nutno kvalitně histologicky vyšetřit. Obě ovaria i tuby musí být vyšetřeny sériovými řezy po 2 mm. Děloha a výplachová cytologie zpracovány standardním způsobem [5, 14, 18, 28, 30].

ZÁVĚR

Ženy s hereditární dispozicí ke vzniku gynekologických zhoubných nádorů představují specifickou skupinu, u níž je, na rozdíl od majority, identifikován zásadní rizikový faktor. V posledních 15 letech, kdy se péče o tyto pacientky rozvíjí, bylo shromážděno množství dat, která nám dovolují nastavit preventivní péči, včetně chirurgických preventivních přístupů. Předkládaná práce shrnuje současné znalosti v této oblasti a její autoři doufají, že může sloužit jako podklad utváření standardů pro centra zabývající se péčí o ženy v hereditárním riziku, popř. i otevřít diskusi o zajištění péče o tyto ženy v České republice.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS10566. Autor děkuje za cenné připomínky MUDr. Renatě Kalábové, Ph.D.

MUDr. Michal Zikán, Ph.D.
Gynekologicko-porodnická klinika
1. LF UK a VFN
Apolinářská 18
128 00 Praha 2
e-mail: michal.zikan@lf1.cuni.cz