Pooperační sledování po konzervativním ošetření prekanceróz děložního hrdla

Souhrn

Cíl:
Podat přehled současných poznatků o pooperačním sledování po konzervativním ošetření prekancerózy děložního hrdla.

Typ studie:
Literární přehled.

Název a sídlo pracoviště:
Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha.

Metodika a výsledky:
U malé části žen je po konzervativním chirurgickém ošetření prekancerózy děložního hrdla zjištěno reziduum nebo recidiva onemocnění. Před návratem do systému rutinních screeningových kontrol je proto potřeba dosažení série konsekutivních negativních kontrol. Nejcitlivějším faktorem pro reziduum i recidivu prekancerózy je průkaz přítomnosti HPV infekce. Negativní prediktivní hodnota HPV testu je signifikantně vyšší při porovnání s negativitou chirurgického okraje řezu nebo opakovaně negativním cytologickým stěrem.

Závěr:
Kombinace negativního výsledku HPV testu a cytologie přináší téměř absolutní negativní predikci onkologicky relevantního nálezu v pooperačním období.

Klíčová slova:
AIS, CIN, cytologický stěr, HPV test, konizace, pooperační sledování.

ÚVOD

Konzervativní postupy chirurgického ošetření prekanceróz děložního hrdla vykazují vysokou terapeutickou efektivitu. Přesto je v 1–25 % případů zjištěna perzistence nebo recidiva nálezu [4, 7, 14]. Proto je nezbytné, aby byla každá pacientka v pooperačním období adekvátně dispenzarizována. Z publikovaných dat navíc vyplývá, že zvýšené riziko opakování patologického nálezu přetrvává minimálně po dobu 20 let, s nejvyšší frekvencí záchytu v prvních dvou letech po výkonu [16, 17]. Standardním postupem je proto vyšší frekvence kontrol časně po zákroku a zařazení do rutinního screeningového systému až po dosažení série negativních nálezů. Dispenzarizace ošetřených žen je nutná bez ohledu na histologický typ prekancerózy a stupeň závažnosti patologického nálezu [5].

Za nejdůležitější rizikový faktor pro reziduum/recidivu onemocnění je považována přítomnost onkogenní papilomavirové (HPV) infekce [1, 5, 11, 18, 20]. Mezi další faktory zvyšující pravděpodobnost rezidua nebo recidivy prekancerózy patří anamnéza ošetření dlaždicobuněčné high-grade prekancerózy nebo žlázové prekancerózy, ošetření plošně rozsáhlé léze, nález prekancerózy v chirurgickém okraji preparátu nebo v materiálu z endocervikálního odběru a věk pacientky nad 40 let [4, 18]. Žádný z uvedených faktorů ale neumožňuje absolutní predikci rezidua nebo recidivy prekancerózy a v souvislosti s managementem pooperačního sledování by měl být sice pečlivě, ale zároveň i kriticky hodnocen.

METODIKA POOPERAČNÍCH KONTROL

Doporučení pro pooperační sledování po konzervativním ošetření prekanceróz děložního hrdla, které by reflektovalo poznatky současné vědy a korespondovalo se stávajícím screeningovým systémem, nebylo v naší republice řadu let revidováno [10]. Aktuálně platná schémata pro pooperační dispenzarizaci všech renomovaných odborných společností vycházejí z poznatků o citlivosti prebioptických vyšetřovacích metod a z poznatků o vývoji karcinomu děložního hrdla z perzistující HPV infekce. Cílem efektivního pooperačního sledování je jednak dosažení vysoké přesnosti s minimalizací falešné negativity nebo pozitivity a zároveň omezení nadbytečných finančních výdajů [5]. První pooperační cytologickou kontrolu je proto potřeba realizovat až v momentě, kdy je dostatečně reepitelizována ranná plocha a minimalizováno zastoupení reparačních změn. Takového stavu nelze dosáhnout dříve než za tři měsíce po operaci, a zejména po rozsáhlejších výkonech jde i po takové době o mezní interval. Mezinárodní gynekologicko-porodnická společnost (FIGO) proto doporučuje provedení první pooperační kontroly za čtyři měsíce po operaci, evropská (EFC) doporučení a Americká kolposkopická společnost (ASCCP) posouvají první kontrolu až na 6. měsíc po operaci [5, 19]. Součástí kontroly je zhodnocení kvality zhojení děložního hrdla, odběr onkologické cytologie a kolposkopické vyšetření.

Negativita nálezů při první pooperační kontrole umožňuje další kontrolu za 6 měsíců – podle FIGO v 10. měsíci po operaci, podle evropských doporučení a ASCCP ve 12. měsíci po operaci. Časnější kontrola je indikována jen v případě konkrétních abnormálních nálezů. V našich podmínkách lze v takové situaci využít doporučení uvedená v „Konsenzu pro řešení abnormálních nálezů ve screeningu cervikálních karcinomů“ [2]. Součástí druhé pooperační kontroly je minimálně cytologické vyšetření. U nás by mělo být obligatorně doplněno ještě i základním kolposkopickým vyšetřením.

V případě negativity všech nálezů získaných během obou pooperačních kontrol je možno pacientky po ošetření dlaždicobuněčných prekanceróz (cervikální intraepiteliální neoplazie a dlaždicobuněčný karcinom in situ – CIN 1–3/CIS) dále sledovat ve standardních ročních intervalech.

Ženy po konzervativních operacích pro žlázovou prekancerózu (cervikální glandulární intraepiteliální neoplazii a adenokarcinom in situ – CGIN, AIS) je možno sledovat v ročním intervalu až po dosažení čtyř negativních kontrol v intervalu po 6 měsících. Pokračování v dlouhodobém sledování po 6 měsících však není v této kohortě chybou. Po ukončení reprodukčních plánů je navíc nezbytné poučení pacientky o vhodnosti provedení profylaktické hysterektomie [2, 5, 13, 19].

V některých zemích s delšími intervaly screeningových kontrol je roční sledování doporučováno následujících pět let pouze pro pacientky operované pro dlaždicobuněčné high-grade prekancerózy a žlázové prekancerózy. Pacientky po ošetření low-grade dlaždicobuněčné prekancerózy je možno po dvou letech od operace zařadit do rutinních (obvykle tříletých) screeningových kontrol [5]. Metodika našeho současného screeningu, který využívá ročních kontrol, zjednodušuje aplikaci postupů na pravidelné sledování všech operovaných žen s opakovaně negativními výsledky prebioptických vyšetření v ročním intervalu.

VÝZNAM HPV TESTU V POOPERAČNÍM SLEDOVÁNÍ

Recentně publikované metaanalýzy 11 a 13 studií hodnotících význam HPV testu po konzervativním ošetření doložily, že detekce HPV umožňuje nejrychlejší a nejcitlivější identifikaci pacientek s reziduálním onemocněním nebo rizikem recidivy [1, 20]. V pěti studiích vykazoval HPV test v této indikaci dokonce 100% senzitivitu, avšak relativně nízkou specificitu [14]. Větší význam má ale negativní prediktivní hodnota HPV testu. Ta je při negativním výsledku testu signifikantně vyšší (98 %) ve srovnání s negativitou chirurgického okraje řezu (91 %) nebo opakovaně negativním výsledkem cytologického stěru (93 %). Kombinace negativity cytologického stěru s negativním HPV testem vykazuje téměř absolutní (99%) negativní predikci rezidua a recidivy prekancerózy, při současné 96% senzitivitě a 81% specificitě. Pozitivní prediktivní hodnota takové kombinace je 46 % a odráží značný podíl spontánní clearence HPV infekce a regrese mírných cytologických abnormit i v pooperačním období [20].

Provedení HPV testu vyžaduje stejně jako cytologická kontrola adekvátní časování. Důvodem je především riziko falešné pozitivity při časném provedení testu. Spolu s reparativními pooperačními změnami dochází bez ohledu na věk pacientky nebo závažnost prekancerózy ke clearence zbytkové HPV infekce, a proto je za minimální interval k provedení testu považováno 6 měsíců po operaci. Při sledování 287 žen po konizaci byla prokázána infekce HPV stejným genotypem jako před výkonem u 45,6 % žen za 3 měsíce po operaci, ale jen u 14,3 % za 6 měsíců po operaci. U většiny žen (97,8 %) zbytková infekce vymizela do 12 měsíců po operaci [6].

SLEDOVÁNÍ PACIENTEK S POZITIVITOU CHIRURGICKÉHO OKRAJE

U 5–51 % pacientek je po excizním výkonu zjištěna histologická pozitivita chirurgických okrajů preparátu [2, 4, 5, 8, 13, 14]. Termín „pozitivita chirurgického okraje“ zahrnuje nález prekancerózy v exocervikálním a/nebo endocervikálním okraji histologického preparátu a v materiálu z endocervikálního odběru (kyretáže nebo cytobrush) a představuje důležitý rizikový faktor pro reziduum nebo recidivu prekancerózy. Pozitivita chirurgických okrajů řezu je často v praxi mylně považována za přímý indikátor reziduálního onemocnění. V pooperačním období je proto v takové situaci nezbytné posouzení všech modifikujících faktorů, na jejichž základě jsou pacientky indikovány buď k reexcizi, nebo ke konzervativnímu sledování. Důvodem pro maximálně individuální přístup je na jedné straně možnost příliš agresivní a nadbytečné léčby u mladých žen a žen plánujících graviditu, kde každý opakovaný zákrok zvyšuje riziko těhotenských komplikací, a na druhé straně riziko neadekvátní léčby v případě neprovedení reexcize k vyloučení „okultního“ invazivního karcinomu.

Absolutní indikace k opakovanému exciznímu výkonu je ale pouze u pacientek s dosahem žlázové prekancerózy do chirurgického okraje řezu. Riziko reziduální žlázové prekancerózy, nebo dokonce invazivního karcinomu je v takovém případě kvůli diskontinuálnímu šíření glandulárních změn až 55% [13]. Důležité je časování výkonu na období po zhojení, aby se vyloučily reparativní změny ztěžující histologické vyšetření a technické provedení výkonu. Minimální odstup k reoperaci je 6–8 týdnů.

Práce, které sledovaly další vývoj nálezů u pacientek s pozitivitou chirurgických okrajů po ošetření dlaždicobuněčných prekanceróz, zjistily během dispenzarizace abnormity průměrně u méně než jedné třetiny žen [2, 4, 5]. V metaanalýze 65 publikovaných prací zahrnující 35 109 žen bylo během pooperačního sledování 4 % reziduálních nálezů a recidiv u případů s kompletní excizí a pouze 20 % reziduálních nálezů a recidiv v případech s pozitivitou chirurgických okrajů [3]. Při zvažování dalšího postupu u pacientek s pozitivitou okrajů po ošetření CIN je proto nezbytné posoudit věk pacientky, reprodukční plány, rozsah první operace a stupeň závažnosti nálezu, který dosahoval do okraje nebo byl zjištěný v materiálu z endocervikálního odběru [2, 4]. Obecně platí, že dosah prekancerózy do exocervikálního okraje představuje menší riziko reziduální léze než dosah do endocervikálního okraje a že dosah prekancerózy do endocervikálního okraje představuje srovnatelné nebo menší riziko reziduální léze než pozitivita endocervikálního tkáňového vzorku. Riziko reziduální léze je vyšší při dosahu high-grade léze než při dosahu low-grade léze.

Další péče o pacientky s pozitivními okraji po ošetření dlaždicobuněčné prekancerózy se odlišuje především podle reprodukčních plánů. Pro ženy, které těhotenství plánují, je preferován konzervativní postup. Pro ženy s ukončenými reprodukčními plány je upřednostňován opakovaný výkon, možný však je i konzervativní postup. Metodika pooperačních kontrol zachovává v případě pozitivity chirurgických okrajů identické intervaly [5]. Součástí kontrol však mohou být některé adjuvantní testy zvyšující senzitivitu a specificitu vyšetření. První pooperační kontrolu je tak zejména při nedostatečné kolposkopii možno doplnit o ambulantní endocervikální kyretáž. Její přínos pro průkaz reziduální léze je ale limitovaný. V retrospektivní analýze 2126 ošetřených pacientek dosahovala sice pozitivní prediktivní hodnota endocervikální kyretáže 86 %, ale jen pro exocervikálně lokalizovanou lézi, kterou bylo možno spolehlivě detekovat pomocí kolposkopie [9]. V jiné práci, která posuzovala výsledky endocervikální kyretáže u pacientek se žlázovou prekancerózou, dosahovala citlivost pouze 43 % [12]. Velmi vhodné je naopak při dispenzarizaci pacientek s pozitivními chirurgickými okraji provedení HPV testu. Negativita výsledku prakticky vylučuje riziko reziduálního onemocnění [20].

K reoperaci by mělo být u žen bez ukončených reprodukčních plánů přistoupeno až při bioptickém průkazu reziduální high-grade léze nebo při nálezech prokazujících vysoké riziko reziduální high-grade léze. Hlavním důvodem je signifikantní nárůst frekvence předčasného porodu v následné graviditě [2]. U mladých žen s nálezem reziduální low-grade léze nebo nízce rizikové cytologické abnormity je možno postupovat dále konzervativně. Tato skupina však zahrnuje pacientky s vyšší pravděpodobností progrese nálezu, a součástí konzervativní péče by proto mělo být doporučení včasného otěhotnění.

ZÁVĚR

I přes vysokou efektivitu konzervativních chirurgických postupů je u malé části ošetřených žen zjištěno reziduum nebo recidiva prekancerózy. Před návratem do systému rutinních screeningových kontrol je proto po léčbě CIN potřeba dosáhnout dvou konsekutivních negativních kontrol v odstupu 6 měsíců a po léčbě AIS čtyř konsekutivních negativních kontrol v odstupu 6 měsíců. Nejcitlivějším markerem pro reziduum i recidivu prekancerózy je přítomnost zbytkové HPV infekce. Negativní prediktivní hodnota HPV testu je signifikantně vyšší při porovnání s negativitou chirurgického okraje řezu nebo opakovaně negativním cytologickým stěrem. Kombinace negativního výsledku HPV testu a cytologie přináší téměř absolutní negativní predikci onkologicky relevantního nálezu.

MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

Onkogynekologické centrum

Gynekologicko-porodnická klinika VFN

Apolinářská 18

128 52 Praha 2

e-mail: jiri.slama@vfn.cz