Prevalence anální HPV infekce u žen a její vztah k cervikální HPV infekci

Souhrn

Cíl studie:
Přehled současných znalostí o incidenci, trvání a clearance anální papilomavirové (HPV) infekce u žen a její vztah k cervikální HPV infekci.

Typ studie:
Souhrnný přehled.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika, Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK, Praha; Ústav pro péči o matku a dítě, Praha; Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha.

Metodika a výsledky:
Infekce onkogenními genotypy HPV je silně asociována s rozvojem análního karcinomu. Anální HPV infekce je častá a ve většině případů probíhá tranzitorně. Nejvyšší riziko anální infekce mají pacientky s HPV infekcí, prekancerózou a karcinomem děložního hrdla. Souběžná anální a cervikální HPV infekce je nejčastěji zjišťována u mladých žen. Naopak prevalence samostatné anální infekce zůstává stabilní ve všech věkových skupinách. Zastoupení genotypů HPV v anu je více rozdílné a častěji zahrnuje širší podíl neonkogenních genotypů ve srovnání s cervikální infekcí. U souběžné anální a cervikální infekce je prokazována vysoká shoda v zastoupení genotypů HPV, což naznačuje společný zdroj infekce. Medián trvání anální onkogenní HPV infekce je 5 měsíců, signifikantně kratší dobu než v případě cervikální infekce. Délku clearence prodlužuje kouření.

Závěr:
Díky vysoké shodě genotypů HPV při souběžné anální a cervikální infekci by mohlo být děložní hrdlo primárním zdrojem a zároveň i rezervoárem infekce. Pro přenos infekce postačuje jakýkoli sexuální kontakt, praktikování anální koitu není podmínkou. Populace žen s HPV asociovaným onemocněním dolního genitálního traktu představuje nejrizikovější skupinu pro možnost rozvoje anální HPV infekce a análního karcinomu.

Klíčová slova:
lidský papilomavirus, anální HPV infekce, cervikální HPV infekce, anální karcinom.

ÚVOD

Infekce vysoce rizikovými genotypy lidských papilomavirů (high-risk human papillomavirus, HR HPV) je spojena s rizikem rozvoje několika maligních nádorů (tab. 1) [6, 30, 35]. Nejvyšší prevalence HR HPV je prokazována u dlaždicobuněčných karcinomů děložního hrdla, kde dosahuje 99,7 % [35]. I u dalších orgánů dolního genitálního traktu krytých dlaždicobuněčným epitelem (vulva a pochva) je část případů invazivních karcinomů asociována s infekcí HR HPV. Navíc se v takových případech uplatňují stejné podpůrné faktory, mezi kterými vedle rizikového sexuálního chování hraje významnou roli ještě kouření tabáku, imunosuprese a imunodeficience. Etiopatogenetická spojitost je důvodem pro společné označení – neoplastický syndrom dolního genitálního traktu (low genital tract neoplasia syndrom, LGTNS). Podobně je i část dlaždicobuněčných prekanceróz a karcinomů dolní části gastrointestinálního traktu asociována s infekcí HR HPV. Navíc se při jejich rozvoji uplatňují stejné rizikové faktory [6, 8, 9, 16, 37]. V metaanalýze 93 prací ze 4 světadílů byla HPV infekce diagnostikována u 85,3 % těžkých prekanceróz vulvy (VIN 2/3), u 40,4 % vulvárních karcinomů, u 90,1 % těžkých prekanceróz pochvy (VAIN 2/3), u 69,9 % vaginálních karcinomů, u 93,9 % těžkých prekanceróz anu (AIN 2/3) a u 84,3 % análních karcinomů [6].

Díky téměř absolutní asociaci s HPV infekcí a také díky nejvyšší frekvenci onemocnění způsobených HPV je nejvíce dat dostupných u pacientek s prekancerózami a karcinomy děložního hrdla. Podle výsledků evropských multicentrických studií SCALE a HERACLES se u těžké cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN 3/CIS) vyskytuje nejčastěji genotyp HPV 16 (64,5 %), následovaný genotypem HPV 33 (10,9 %) a genotypem HPV 31 (8,4 %). U invazivního dlaždicobuněčného karcinomu děložního hrdla je také nejčastěji zastoupen genotyp HPV 16 (66,2 %), následovaný genotypem HPV 18 (10,8 %) a HPV 33 (5,3 %) [35]. Infekce spojená s genotypy HPV 16 a 18 má agresivnější chování – častěji progreduje v onkologicky relevantní nález a ženy s HPV 16 a 18 pozitivními invazivními karcinomy jsou v průměru mladší.

KARCINOM ANU

Anální karcinom patří mezi vzácné diagnózy. Celosvětově však incidence análního karcinomu během několika posledních dekád stoupá [3, 12, 19]. V USA bylo v roce 2008 zjištěno 5070 nových případů análního karcinomu, z toho 3050 nových případů bylo u žen [1]. V České republice byla v roce 2008 incidence análního karcinomu 0,9 případů na 100 000 mužů a 1,58 případů na 100 000 žen. V absolutních počtech onemocnělo během roku 2008 celkem 84 žen a 43 na toto onemocnění zemřelo. Třebaže incidence análního karcinomu v jiných zemích stoupá, v ČR je počet nově diagnostikovaných onemocnění za posledních 10 let překvapivě prakticky neměnný [39]. Incidence análního karcinomu je celosvětově obecně vyšší u žen než u mužů s výjimkou homosexuálních mužů. V USA je dokonce 5krát vyšší než incidence karcinomu děložního hrdla v běžné populaci žen [4].

Histologická struktura anu sdílí nepochybné paralely s děložním hrdlem, včetně přítomnosti transformační zóny na rozhraní dvou epitelů [28]. Patogeneze anální malignity je díky tomu stejná jako u cervikálního karcinomu spojená nejprve se vznikem prekancerózy a její postupnou progresí do invazivního karcinomu [28].

RIZIKOVÉ FAKTORY KARCINOMU ANU

HPV infekce je hlavní příčina rozvoje většiny cervikálních i análních karcinomů [4, 28]. Podle posledních studií je infekce HPV detekovatelná až u 90 % análních karcinomů bez rozdílu pohlaví [4, 10]. U žen s karcinomem anu je navíc vyšší prevalence HR HPV infekce (90,8 %) než u mužů (74,9 %) [6]. Důvod tohoto rozdílu není zcela jasný. Za hlavní rizikové faktory rozvoje análního karcinomu jsou považovány – přítomnost cervikální intraepiteliální neoplazie a cervikálního karcinomu [7, 25], anamnéza análního koitu [4, 18] a větší počet sexuálních partnerů [4, 11].

Pozitivní vztah mezi celoživotním počtem sexuálních partnerů a prevalencí HR HPV anální infekce podporuje teorii, že sexuální kontakt je primární cestou vzniku anální infekce [14]. Přesto významný počet prací uvádí, že anamnéza análního koitu není podstatným rizikovým faktorem anální HR HPV infekce ani análního karcinomu, což naznačuje jiné cesty přenosu [27, 31, 37].

Většina publikací studovala prevalenci a incidenci anální HPV infekce u populace HIV infikovaných jedinců, u kterých je výskyt HPV infekce výrazně vyšší [27, 31, 37]. Pro anální prekancerózy však nejsou přesná data známa. Podle metaanalýzy dat z let 1986 až 1990 je relativní riziko rozvoje CIN u HIV pozitivních žen 5krát vyšší ve srovnání s populací žen bez imunodeficience [22]. HPV infekce je navíc obecně zjišťována asi 2krát častěji v anu než v děložním hrdle a u HIV infikovaných jedinců je detekovaná asi 2krát častěji ve srovnání se zdravými jedinci. Palefsky et al. uvádí prevalenci anální HPV infekce u 76 % HIV pozitivních žen ve srovnání s prevalencí 42 % u HIV negativních žen [27].

Ve skupině žen s LGTNS (CIN a/nebo VIN) je zjištěna signifikantně vyšší prevalence současné prekancerózy anu – anální intraepiteliální neoplazie (AIN) při srovnání se skupinou žen bez CIN a/nebo VIN [26, 34]. Ženy s anamnézou CIN 2+ mají navíc téměř pětinásobně vyšší incidenci análního karcinomu než ostatní populace [7]. První studie zkoumající vztah prevalence anální HPV infekce a prekanceróz dolního genitálního traktu byla publikována teprve v roce 2009 [29]. Ze 102 zařazených žen bylo 65 % kuřaček, 11 % provozovalo anální koitus v posledních třech měsících, jedna pacientka byla HIV pozitivní. Ženy uváděly v průměru sedm sexuálních partnerů za život. Analýzou rizikových a protektivních faktorů (věk koitarché, počet sexuálních partnerů, kouření, přítomnost jiných sexuálně přenosných nemocí, anální pohlavní styk, socioekonomický statut, počet gravidit, obřízka partnera) autoři ale neprokázali staticky významný vliv žádného faktoru na prevalenci anální HPV infekce.

Ve stejné práci mělo z celkového počtu 102 žen s prekancerózou dolního genitálního traktu 47 žen (51 %) zjištěnu anální HPV infekci. Dominantní zastoupení vykazovaly genotypy HPV 16 a 18 (celkem 34 % infikovaných pacientek), 36 % infikovaných žen mělo jiný onkogenní genotyp a 30 % postižených žen bylo infikováno neonkogenními genotypy HPV. U 23 % žen byla zjištěna infekce více genotypy, což je ve shodě s výsledky jiných prací [17, 27]. Lokalizace genitální prekancerózy neměla na prevalenci ani na zastoupení jednotlivých genotypů HPV žádný vliv. Vysoká prevalence anální HPV infekce u žen s LGTNS a zastoupení genotypů HPV bylo srovnatelné s výsledky u HIV pozitivních a rizikově se chovajících žen (prevalence 42–76 %, 25 typů) [27] a u HIV negativních homosexuálních mužů (57 %) [20].

PRŮBĚH ANÁLNÍ HPV INFEKCE A ZASTOUPENÍ JEDNOTLIVÝCH GENOTYPŮ

Shvetsov et al. se ve své studii zabývali prevalencí, trváním a clearance anální HPV infekce [32]. Ve skupině 431 sexuálně aktivních žen průměrného věku 39,4 roku odebírali stěr z anu na přítomnost HPV infekce. Celkem bylo provedeno 1508 vyšetření (medián 3,5 návštěvy na pacientku) ve čtyřměsíčních intervalech s mediánem follow-up 16 měsíců. Anamnestická data byla získána formou dotazníků. U 215 žen (50 %) byla alespoň jednou prokázána anální HPV infekce a 9 % mělo perzistentní infekci. Při vstupu do studie bylo 14 % žen aktivních kuřaček a 23 % aktivních konzumentek alkoholu [14].

Při porovnání rychlosti clearence onkogenní a neonkogenní (low-risk, LR) HPV infekce byly zjištěny překvapivé výsledky. Onkogenní HPV infekce se z anu obecně vyloučila rychleji (medián 150 dnů) než LR HPV infekce (medián 224 dnů), což je zcela opačné než v případě cervikální HPV infekce [21, 36]. Přesto měly dva z HR HPV genotypů (HPV 58 a HPV 59) zjištěných v anu celkově nejdelší interval k dosažení clearance. U jiných HPV genotypů byla clearance rychlejší, ale nebyla statisticky významně odlišná. Pokud byla přítomna infekce více genotypy, byla rychlost clearance výrazně rychlejší, a to 4krát vyšší pro genotypy HPV 16, 52 a 54 a téměř 3krát vyšší u genotypů HPV 42, 56 a 84 [32]. Identický genotyp se objevil u téže pacientky po jedné negativitě ve 39 případech. Věk nad 20 let při prvním pohlavním styku a užívání hormonální antikoncepce po dobu 2 až 4 let byly spojeny s vyšší rychlostí clearance všech genotypů HPV, zatímco vyšší počet sexuálních partnerů, praktikování análního koitu a kouření byly spojeny s delším intervalem k dosažení clearence anální HPV infekce, ale rozdíly opět nebyly statisticky signifikantní [32].

V anu bylo detekováno 34 genotypů ze 35 testovaných, 52 % tvořily onkogenní genotypy a 48 % neonkogenní genotypy. Nejvíce zastoupeným genotypem byl HPV 84 (8 % pozitivních žen). Přítomnost více genotypů současně byla identifikována u 46 % žen. Nejčastěji přetrvával genotyp HPV 59 (déle než jeden rok v 50 % případů), dále genotyp HPV 44 a genotyp HPV 45 (oba ve 40 %). Nejčastější onkogenní genotypy se vyloučily poměrně rychle, genotyp HPV 16 perzistoval déle než rok jen u 18 % žen a genotyp HPV 18 jen u 17 % pacientek. U genotypů HPV 31, 33, 35, 39, 42, 51, 53, 54, 58, 67, 73, 82 a 89 nebyla perzistentní infekce prokázána [14]. HPV infekce se vyčistila do jednoho roku u 74 % HR infekcí a v 76 % u LR infekcí.

Většina análních HPV infekcí (87 %) ve zdravé populaci vymizí během jednoho roku s mediánem 5 měsíců [32], zatímco medián clearence cervikální HPV infekce se pohybuje v rozmezí 8–20 měsíců [13, 36]. Genotyp HPV 16 u cervikální infekce perzistuje déle než jiné genotypy [23], u anální infekce proběhla clearance genotypu 16 během 4 měsíců, a to podstatně rychleji než u jiných genotypů [32]. Rychlejší clearance anální HR HPV infekce může být způsobena vyšší koncentrací keratinizovaných buněk v epitelu anu, které tak „brání“ perzistenci infekce. Schopnost rychlé clearance pravděpodobně ochraňuje anální buňky od klonální progrese a vzniku prekanceróz a karcinomu [4, 5].

VZTAH ANÁLNÍ A CERVIKÁLNÍ HPV INFEKCE

Publikované údaje naznačují, že anální a cervikální HPV infekce jsou silně provázané. Ženy s cervikální infekcí mají více než 3krát vyšší riziko vzniku anální infekce. Několik studií poukázalo na silnou spojitost mezi análním karcinomem s anální HPV infekcí stejnými genotypy jako u karcinomu děložního hrdla [11, 12, 28, 40]. Vůbec poprvé naznačil tuto souvislost v roce 1989 J. Scholefield [33].

Největší studie zabývající se vztahem cervikální a anální HPV infekce byla provedena skupinou lékařů z Havaje [14, 15, 17, 32]. V souboru bylo zahrnuto 2392 žen, kterým byl odebrán stěr z děložního hrdla na PCR detekci HPV. Jen 1566 žen (65,5 %) zároveň souhlasilo i s odebráním análního stěru. Po vyloučení insuficientních vzorků byla k finální analýze referována kohorta 1363 žen s odběrem z anu i cervixu. U 13 % žen (178 z 1363) byla zjištěna současně HPV infekce anu i cervixu, u 14 % (190 z 1363) byla prokázána jen anální HPV infekce a 14 % (191 z 1363) mělo jen cervikální infekci. Kalkulace rizika ukázala, že ženy s cervikální HPV infekcí měly více než 3krát zvýšenou pravděpodobnost současné anální HPV infekce (OR, 3,3; 95 % CI, 2,5–4,4) [17].

Ženy s negativním análním i cervikálním HPV testem byly nejstarší s průměrným věkem 40,9 roku, a naopak ženy se současnou HPV anální a cervikální infekcí byly nejmladší s průměrným věkem 29,2 roku. Zatímco prevalence cervikální HPV infekce plynule klesala od nejmladších žen až do věku 50 let, prevalence anální infekce byla stejná ve všech věkových skupinách [17]. Většina definovaných rizikových faktorů (časné koitarché, vyšší počet sexuálních partnerů, infekce jinými sexuálně přenosnými chorobami a abúzus alkoholu) s výjimkou anamnézy análního koitu měla vliv pouze na výskyt cervikální HPV infekce a žádný na přítomnost anální HPV infekce.

U 178 žen se souběžnou cervikální a anální HPV infekcí byl úplný soulad v infekci identickým genotypem zjištěn u 46 žen (26 %), částečná shoda (tj. v některých, ale ne ve všech genotypech) byla prokázána u 95 žen (53 %). Zcela odlišné genotypy byly zjištěny jen u 24 (14 %) vzorků. Skupina se souběžnou infekcí měla v průměru 2,1 genotypů (p < 0,0001). Vysoká shoda virů v různých lokalitách predikuje možnost stejného zdroje infekce. Společná infekce anu i cervixu může být způsobena infekcí s vyšší virovou náloží, která usnadňuje přenos infekce [17]. Provozování análního sexu proto nemusí mít zásadní vliv na prevalenci anální HPV infekce. Infekce se pravděpodobně přenáší prsty či ústy [38], úlohu pravděpodobně hraje i pouhá anatomická blízkost cervixu a anu [24].

ZÁVĚR

Všechny informace o průběhu anální HPV infekce nejsou dosud zcela objasněny. Důvodem je především nízká incidence análního karcinomu, ale i signifikantně rychlejší clearance anální HPV infekce ve srovnání s infekcí v dolním genitálním traktu. Úzká spojitost mezi přítomností anální HPV infekce a nálezem prekancerózy nebo karcinomu děložního hrdla nabízí předpoklad, že snížením jejich frekvence primární prevencí by mohlo dojít také k poklesu incidence anální HPV infekce a análního karcinomu.

MUDr. Borek Sehnal

Gynekologicko-porodnická klinika

FN Bulovka

Budínova 2

180 00 Praha 8

e-mail: boreksehnal@seznam.cz