Validita onkologické cytodiagnostiky a kolposkopie versus biopsie v prevenci rakoviny cervixu

Súhrn

Cíl studie:
Onkologická cytologie a kolposkopie jsou základními prebioptickými metodami pro odhalování prekaceróz na děložním hrdle. Křivka incidence invazivního karcinomu cervixu se v posledních desetiletích snížila jen nepatrně. Studie má proto zjistit, jaká je validita prebioptických metod a jaká je jejich korelace s biopsií.

Typ studie:
Analýza výsledků vyšetření onkologické cytologie, kolposkopie a biopsie z let 2002 a 2003 a z roku 2009 se statistickým vyhodnocením výsledků.

Název a sídlo pracoviště:
Onkologické centrum, Gynekologická a porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha. Ústav fyziologie, 1. LF UK, Praha. Ústav patologie, OSÚ, Ostrava. ÚPMD, Praha.

Předmět a metoda studie:
Zhodnocení závěrů prebioptických metod, klasické onkologické cytodiagnostiky a expertního kolposkopického vyšetření s biopsií před zahájením Národního screeningu v ČR a v jeho průběhu.

Závěr:
Ze zdravotnické dokumentace 423 žen, které měly lézi na cervixu a které byly ošetřeny v centru gynekologické onkologické prevence na Gynekologické a porodnické klinice 1. LF UK a VFN, jsme získali výsledky klasické onkologické cytologie, kolposkopie a biopsie. Shoda cytodiagnostiky s biopsií byla významně závislá na době, kdy bylo vyšetření provedeno. V letech 2002 a 2003 korelovala cytodiagnostika s biopsií u závažných stupňů prekanceróz, HSIL, ve 40 %. V roce 2009 byla korelace cytologie s biopsií u HSIL v 68 %. Kolposkopická diagnóza prekanceróz se shodovala s biopsií v letech 2002 až 2003 v 90 % a v roce 2009, v období národního screeningu, až v 98 %.

Klíčová slova:
onkologická cytologie, kolposkopie, biopsie, prekancerózy cervixu.

ÚVOD

Onkologická cytologie (PAP stěry, odběr buněk z ekto a endocervixu) a kolposkopická diagnostika jsou dosud na světě základními vyšetřovacími prebioptickými metodami, které umožňují posoudit charakter změn na děložním hrdle. Proto se jich používá ke kontinuálnímu posouzení vývoje změn buněk a tkání cervixu. V pravidelných kontrolách – screeningu – jsou cestou ke snížení incidence invazivního karcinomu cervixu odhalováním prekanceróz, a tím k včasnému a vhodnému ošetření lezí na děložním hrdle. Podle posledních údajů Národního registru ČR byla v roce 2009 incidence karcinomu cervixu 18,6 na 100 000 žen. Gynekologická cytodiagnostika byla zavedena v naší zemi do preventivních prohlídek žen již v 60. letech minulého století. Vyškolení gynekologové – cytologové, kteří stáli u zrodu preventivních prohlídek žen, se stali již v roce 1961 členy Mezinárodní cytologické federace (IAC) a jsou zárukou trvalého snížení incidence invazivního karcinomu cervixu. Kolposkopické vyšetření bylo a je součástí komplexního gynekologického vyšetření ženy, ve kterém byli lékaři, gynekologové, systematicky školeni. Připomínáme jména těch, kteří se o to zasloužili. J. Herold, J. Venta, O. Dvořák, F. Laně, J. Kaňka (bazální kolposkopie). Expertní kolposkopické vyšetření, které zajišťují centra gynekologické onkologické prevence (COP) gynekologem s licencí pro toto vyšetření, je dalším důležitým krokem v systému prevence rakoviny cervixu. Hledání rezerv v diagnostických procesech prekanceróz, které by mohly být přínosem pro ještě účinnější screening, bylo záměrem naší studie.

MATERIÁL A METODA

Ze zdravotnické dokumentace žen, které byly odeslány s lézí na cervixu na Gynekologickou a porodnickou kliniku 1. LF UK a VFN z obvodních zařízení COP, jsme získali závěry expertní kolposkopie a klasické onkologické cytologie a biopsie (punch, LETZ, LEEP, konizace). Pro naši studii jsme zvolili období před zahájením národního screeningu, léta 2002 a 2003, ve kterých bylo evidováno 149 žen. Po zahájení národního screeningu, v roce 2009, bylo vyšetřeno a ošetřeno na klinice 274 pacientek s lézí na cervixu. Onkologická cytologická diagnóza byla podle terminologie Bethesda z roku 2001, abnormální změny buněk lehkého stupně (LSIL), abnormální změny závažného stupně (HSIL). Nezařadili jsme atypie cervikálních buněk na zralém epitelu, dlaždicových buňkách povrchových a intermediálních (ASC-US) a atypie na buňkách nezralých dlaždicových, bazálních a parabazálních (ASC-H) proto, že tyto cytologické kategorie jsou směsí buněk abnormálních a reaktivních (zánětlivých). Kolposkopická vyšetření odpovídají Barcelonské nomenklatuře z roku 2002, která koreluje s hodnocením cytologickým, Bethesda 2001. Méně závažné, lehké změny hodnotí Barcelonská nomenklatura jako LG (low grade léze), HSIL jako HG (high grade léze). Biopsie se opírá o hodnocení R. Richarta, které přijala Mezinárodní cytologická akademie (IAC). CIN 1 odpovídá cytologickému hodnocení LSIL, CIN 2 je již HSIL a CIN 3 je HSIL.

Někteří histopatologové v ČR hodnotí cervikální léze v kategorii dysplazií, lehkých, středních těžkých a carcinoma in situ. I tato starší bioptická nomenklatura je převoditelná na novou bioptickou nomenklaturu CIN.

VÝSLEDKY

Výsledky shrnují tabulky 1 až 9.

1. Cytologie a biopsie 2002–2003 (tab. 1/Ia). LSIL shoda s biopsií (CIN 1) byla v 15 %, HSIL shoda s biopsií (CIN 2 a CIN 3) byla v 40 %.
2. Kolposkopie a biopsie 2002–2003 (tab. 2/Ib). Low grade shoda s CIN 1 v 93 %. High grade shoda s CIN 2 a CIN 3 v 88 %.
3. Cytologie a kolposkopie 2002–2003 (tab. 3/Ic). LSIL shoda s kolposkopií low grade v 26 %, HSIL shoda s high grade v 69 %.
4. Cytologie biopsie v roce 2009 (tab. 4/IIa). LSIL shoda s biopsií CIN 1 v 56 %, HSIL shoda s biopsií CIN 2 a CIN 3 v 68 %.
5. Kolposkopie a biopsie (tab. 5/IIb). Low grade shoda s CIN 1 v 76 %. High grade shoda s CIN 2 a CIN 3 v 90 %.
6. Cytologie a kolposkopie v roce 2009 (tab. 6/IIc). LSIL shoda s kolposkopií, low grade v 43 %, HSIL shoda s kolposkopií, high grade v 90 %.

Tab. 7. (IIIa) ukazuje závislost shody mezi biopsií a cytologií, tab. 8. (IIIb) závislost shody mezi biopsií a kolposkopií, tab. 9 (IIIc) závislost shody mezi cytologií a kolposkopií.

Skupiny v obou časových obdobích se věkem významně nelišily. Průměrný věk sledovaných a vyšetřených žen byl v letech 2002 a 2003 35,4 se směrodatnou odchylkou 11,1. V roce 2009 měla skupina pacientek věkový průměr 36,1. U obou skupin žen je to období nastupujícího vrcholu incidence invazivní cervikalní rakoviny v naší zemi.

DISKUSE

Včasný záchyt atypií a abnormalit screeningem přináší ženám zdravotní benefit prevencí invazivního karcinomu cervixu a státu ekonomickou výhodu proto, že léčení invazivního karcinomu je finančně náročné.

Studie ukázala, že cytodiagnostika měla nižší validitu než expertní kolposkopické vyšetření. Kolposkopie má diagnostické omezení tehdy, když není junkční zóna obou epitelů, dlaždicového a cylindrického, viditelná. Všechny naše sledované ženy byly na klinické pracoviště odeslány pro cervikální lézi, a proto měl gynekolog při kolposkopickém expertním vyšetření úlohu snadnější.

V období 2002 až 2003 zachytila onkologická cytologie nižší stupeň prekanceróz (LSIL) jen v 15 %. V roce 2009 se cytodiagnostická verifikace abnormalit zvýšila u LSIL na 56 %. Akreditace cytologických laboratoří zřejmě přinesla výsledky. Lepší onkocytologické hodnocení abnormalit na děložním hrdle je v kategorii závažných stupňů prekanceróz. V období 2002 a 2003 byla správná cytologická diagnóza ve 40 %, v roce 2009 v 68 %. Ani tyto výsledky nejsou srovnatelné s těmi, které udávají zahraniční pracoviště. Brazílie uvádí senzitivitu klasické onkologické cytodiagnostiky (PAP stěrů) 87,3 %, pro liquid based cytodiagnostiku HSIL až v 99 % [1].

Cytodiagnostika je proces, který se skládá z článků: místa odběru, techniky odběru buněk a jejich nanesení na podložní sklo, okamžité fixace stěru [5, 6]. Za první článek cytodiagnostického řetězu odpovídá gynekolog. Jaký stěr byl do laboratoře zaslán, takový může být výsledek. Cytologická laboratoř představuje druhý článek cytodiagnostického procesu. V ČR máme akreditované laboratoře, jejich práce podléhá kontrole ministerstva zdravotnictví. Třetím článkem je opět gynekolog, který rozhoduje o dobré péči pro pacientku a o adekvátní léčbě cervikálních patologií.

Správným odběrem buněk z cervixu a odborným posouzením adekvátního preparátu může dosáhnout klasická onkologická cytodiagnostika 91% senzitivity [7]. Chyba může nastat na kterémkoliv článku cytodiagnostického a preventivního procesu. O. A. Husain na studii 14 000 žen zjistil, že jen v 0,09 % byla příčinou falešně negativních stěrů laboratorní chyba. Nevhodně připravený stěr buněk je příčinou mylných cytologických diagnóz až v 70 % [3, 6]. V zemích s účinným screeningem cervikálního karcinomu si vychovali ty, kteří stěry buněk z děložního hrdla odebírají, a to nejen proto, aby se v laboratořích odečítal (posuzoval) adekvátní cytologický obraz (PAP stěr), ale také proto, aby se zamezilo opakování odběru pro jeho neodčitatelnost, a tím zvyšování nákladů na screeningový proces.

Ve screeningových vyšetřeních běžné ženské populace je 95 % cytologických stěrů normálních. Celkem 5 % tvoří cytologické obrazy atypické nebo abnormální. Některé z cervikálních atypických a abnormálních lezí (LSIL) mohou regredovat proto, že imunitní systém může HPV virovou infekci překonat, zejména u mladých žen. LSIL léze mohou však také perzistovat. Je proto velmi důležité, aby měla laboratoř dokonale vyplněnou průvodku ke stěru gynekologem, a mohla tak korelovat buněčný stěr s klinickým obrazem [2, 7]. Mezinárodní organizace cytologů přikládají proto obsahu průvodek veliký význam [5, 7]. Relevantní klinická data, jež laboratoři poskytují ti, kteří onkologické stěry odebírají, se tím podílejí na správném ohodnocení buněčného stěru. Za optimální stěr odpovídá v ČR gynekolog, v Holandsku vyškolená porodní asistenta, v Anglii k odběrům erudovaný „family doctor“.

V ČR se předpokládá, že každý gynekolog umí zhotovit adekvátní odběr; 56letá práce s hodnocením cytologických stěrů mne stále přesvědčuje, zejména na onkocytologickém úseku, že až 50 % cytologických stěrů nelze považovat za optimální. Onkologický cytologický stěr musí obsahovat dostatečný počet (3000 až 5000) buněk z oblasti ektocervixu (z povrchu cervixu, z jeho dlaždicového epitelu a z junkční zóny) a z endocervixu (z kanálu děložního hrdla). Buňky pro onkologickou cytodiagnostiku se získávají vhodným instrumentem. Z hrdla kartáčkem (brush technika) a z ektocervixu Ayreho modifikovanou spatulou. Dnes již se běžně používá instrumentu, který je přizpůsoben pro odběr buněk z obou lokalit na cervixu (Červec). Je to instrument pro odběr buněk třetí generace, prezentovaný na cytologickém dnu v Brně. Stěr buněk z endocervixu je velmi důležitou informací pro cytopatologa, zejména u žen v postmenopauze, u kterých se junkční zóna posunuje do endocervixu. Stejnou důležitost má cytologie z endocervixu po konizacích, kdy se také junkční zóna často ocitá v endocervixu. Po operacích na děložním hrdle bývá cervikální kanál zúžen. V těchto situacích se neobejde gynekolog bez separátního odběru jemným kartáčkem (brush technikou). Cytologický onkologický stěr z junkční zóny, z oblasti styku žlázového a dlaždicového epitelu, charakterizované často metaplastickými buňkami zralými a nezralými, je velmi důležitou informací pro cytopatologa. Junkční zóna je místem aktivních přeměn, na kterých začíná malignizace [6, 8]. Gynekolog musí ženu před odběrem onkologického cytologického stěru (PAP stěru) náležitě poučit: 24 hodin před odběrem buněk si nesmí vyšetřovaná žena dělat žádné výplachy, nevkládat si tablety ani lubrikancia, které nejen působí na barvení buněk, ale také celý cytologický obraz znehodnocují. K odběru buněk je vhodné použít poševní zrcadlo typu „Cusco“, které hrdlo lépe fixuje, umožní lepší přehled o celém ektocervixu a ještě uvolní obě ruce odebírajícímu stěr; často se uvolní hlen z cervixu, který se musí vlhkou štětičkou setřít a potom teprve buňky z cervixu odebrat [5]. Lékař by neměl pro snadnější zavádění zrcadel používat žádné gely, které v následném barvení buňky přebarvují bazickými barvivy a důležité struktury jádra buněk nelze pro přebarvení hodnotit.

Z našich laboratorních zkušeností se domníváme, že slabé místo v našem onkocytodiagnostickém procesu je první článek řetězu. Naši gynekologové, jako „dodavatelé cytologických obrazů“, po zrušení cytologické sekce v rámci Gynekologické a porodnické společnosti zůstali stranou cytologického dění. Studie také ukázala, že máme vyšší záchyt závažných stupňů prekanceróz děložního hrdla. Tyto závěry se shodují s výsledky obšírné práce skupiny „Errigton, Roberts“ z roku 2006 [3]. Jejich výsledky jsou však příznivější, než jsou naše. „Predictive value“ pro LSIL je 75,7 %, pro HSIL 91,7 %.

ZÁVĚR

1. Studie ukázala na zvyšující se validitu onkologické cytodiagnostiky (hodnocení PAP stěrů) od let 2002 a 2003 do roku 2009 v ČR.
2. Adekvátní cytologické obrazy jsou základem pro screeningové vyšetření žen. Je důležité akcentovat vzájemnou spolupráci akreditovaných cytologických laboratoří s gynekology – v době chybějící licence pro ty, kteří buňky odebírají a stěry do laboratoře posílají.

Prof. MUDr. Jitka Kobilková, DrSc., F.I.A.C.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

128 00 Praha 2

e-mail: jitka.kobilkova@centrum.cz