Léčba noční polyurie desmopresinem

Súhrn

Při léčbě noční polyurie využíváme jak režimová opatření, tak i medikamentózní léčbu.

Základem medikamentózní terapie je léčba desmopresinem. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu s vysokou afinitou k V2 receptorům a antidiuretickým účinkem. V současné době je jediným registrovaným preparátem pro léčbu antidiuretiky. Oproti antidiuretickému hormonu nemá desmopresin žádnou relevantní afinitu k V1 receptorům, a tedy ani žádný hypertenzní účinek.

Po užití desmopresinu v době před usnutím je během spánku snížena tvorba moči, a proto je prodloužen čas do nucení na močení a počet nykturií. Klinický efekt ve smyslu snížení objemu vytvořené moči a zvýšené osmolality moči trvá přibližně 8–12 hodin. Desmopresin se k léčbě noční polyurie aplikuje perorálně jednu hodinu před spaním. Optimální dávku desmopresinu je třeba vytitrovat, léčba se zahajuje dávkou 60 µg preparátu v tzv. MELT formě (fast melting oral formulation – rychle rozpustná tabletová forma) a může se podle klinického účinku po týdnu zvyšovat do maximální doporučené dávky 240 µg. Pacienti léčení desmopresinem by měli snížit příjem tekutin 1 hodinu před aplikací a 8 hodin po aplikaci desmopresinu.

Celkový počet nežádoucích účinků spojených s podáváním desmopresinu byl v provedených klinických studiích vyšší než u placeba, nežádoucí účinky byly většinou mírného stupně. Nejčastěji udávané nežádoucí účinky v krátkodobých a dlouhodobých studiích byly bolesti hlavy, nauzea, průjem, bolesti břicha, závratě, pocit sucha v ústech a hyponatrémie. Hyponatrémie byla v klinických studiích pozorována především u pacientů ve věku vyšším než 65 let, proto by léčba desmopresinem neměla být u těchto pacientů zahájena bez monitorování hladiny natria a všichni pacienti by měli být také poučeni o prodromech hyponatrémie – bolestech hlavy, nauzee a insomnii.

Podle Evidence Based Medicine je úroveň evidence pro léčbu nykturií způsobených noční polyurií desmopresinem 1b a stupeň doporučení léčby je A.

Klíčová slova:
noční polyurie – léčba – desmopresin

ÚVOD

Při léčbě noční polyurie využíváme režimová opatření, a zejména medikamentózní léčbu. Kromě toho se vždy snažíme o co nejefektivnější léčbu případných onemocnění, která mohou noční polyurii způsobovat nebo ovlivňovat.

Z režimových opatření se snažíme o úpravu příjmu tekutin, kdy doporučujeme jen minimální příjem tekutin 2 hodiny před spánkem.

Základem terapie noční polyurie je medikamentózní léčba desmopresinem, která se v současné době již opírá vysoký stupeň doporučení podle pravidel EBM a stala se součástí doporučených postupů odborných společností zabývajících se touto problematikou [15].

MECHANISMUS ÚČINKU ANTIDIURETICKÉHO HORMONU

Antidiuretický hormon (ADH) vazopresin hraje klíčovou roli při udržování homeostázy organismu pomocí ovlivňování metabolismu vody. Jde o peptidický hormon o délce 9 aminokyselin (oligopeptid). V nejběžnější formě má sekvenci Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-amid (ale vyskytuje se i forma s lysinem na pozici 8 místo argininu). Název antidiuretický hormon je odvozen ze skutečnosti, že působí proti diuréze. Synonymum vazopresin odkazuje na mechanismus tohoto účinku, tedy na schopnost vyvolávat konstrikci periferních arteriol a kapilár v ledvinách [6].

ADH vylučují peptidergní neurony situované v hypotalamu. Nevylučují však tento hormon do přilehlé tkáně, ale vysílají k tomu určené axony směrem do níže uložené neurohypofýzy a z ní pak probíhá vylučování hormonu do krevních kapilár [16].

ADH se váže na s G proteinem spřažené vazopresinové receptory několika typů: V1 (V1a a V1b) a V2 receptory (V2). Při vazbě na V2 receptory ve stěně sběrných kanálků dochází k zvýšené resorpci vody, a tedy ke koncentraci moči. Z molekulárně biologického hlediska je tento proces zajištěn stimulací váčků s akvaporinovými kanály, které jsou aktivovány zvýšením vnitrobuněčné koncentrace cAMP po navázání ADH na receptory V2 [4]. Zajímavé je i působení na V1 receptory. V1a se nachází na vnitřním povrchu některých cév, hlavně v oblasti močového měchýře a kůže. ADH je zde schopen vyvolat vazokonstrikci, ale přesná fyziologická role tohoto působení je neznámá. V1b receptory se nacházejí na buňkách produkujících adenokortikotropní hormon (ACTH) v předním laloku hypofýzy a zdá se, že ADH má tak i roli v tělesné odpovědi na stres [4].

DESMOPRESIN

Desmopresin acetát je syntetickým analogem ADH s vysokou afinitou k V2 receptorům a antidiuretickým účinkem. Je jediným registrovaným preparátem pro léčbu antidiuretiky. Oproti ADH nemá desmopresin žádnou relevantní afinitu k V1 receptorům, a tedy ani žádný hypertenzní účinek. Desmopresin může být podán intravenózně, ve formě nosního spreje, v tabletách nebo v tzv. MELT formě (fast melting oral formulation – rychle rozpustná tabletová forma). Při intranazální nebo perorální aplikaci je desmopresin rychle absorbován a poté je ledvinami z 55 % vyloučen jako nemetabolizovaný [8]. Desmopresin se přes 30 let užívá pro léčbu diabetes insipidus a noční enurézy a nedávno byl ve většině evropských zemí registrován pro léčbu noční polyurie u dospělých pacientů mužského i ženského pohlaví. Po jeho užití v době před usnutím je během spánku snížena tvorba moči, a proto je prodloužen čas do nucení na močení a počet nykturií [9, 13]. Klinický efekt ve smyslu snížení objemu vytvořené moči a zvýšené osmolality moči trvá přibližně 8–12 hodin [13].

ÚČINNOST LÉČBY DESMOPRESINEM

Většina klinických studií, která hodnotila účinnost desmopresinu, byla provedena při perorální aplikaci preparátu. Ve studiích stanovujících adekvátní dávkování se zjistilo, že perorální aplikace 0,2 mg desmopresinu snižuje noční objem moči více než 0,1 mg a že 0,4 mg nemá ve srovnání s dávkou 0,2 mg žádné další zvýšení účinku ve smyslu zvýšení noční diurézy [1]. V pilotních studiích byla dávka desmopresinu u pacientů titrována individuálně podle klinické odpovědi na léčbu. Zjistilo se, že desmopresin signifikantně snižuje noční diurézu o 0,6–0,8 ml/min (tj. o 40 %), snižuje množství nykturií o 0,8–1,3 (tj. o 40 %) a prodlužuje čas do prvního nočního močení o 1,6 hodiny [5, 12].

Zjistilo se, že klinický účinek desmopresinu byl více vyjádřen u pacientů se závažnějším stupněm noční polyurie a normální kapacitou dolních močových cest. Celková denní diuréza zůstala během léčby beze změn [12]. Účinek léčby byl stabilní během celé doby sledování, které obvykle trvalo 10–12 měsíců. Po vysazení terapie byl pozorován kompletní ústup účinku až na hodnoty před zahájením terapie [11]. Při užívání desmopresinu se signifikantně větší množství pacientů ráno po aplikaci cítilo více odpočatých [17].

Celkový přehled účinnosti léčby noční polyurie desmopresinem zobrazuje tabulka 1.

BEZPEČNOST LÉČBY DESMOPRESINEM

Celkový počet nežádoucích účinků spojených s podáváním desmopresinu byl v provedených klinických studiích vyšší než u placeba, nežádoucí účinky byly většinou mírného stupně. Nejčastěji udávané nežádoucí účinky v krátkodobých(do 3 týdnů) a dlouhodobých (do 12 měsíců) studiích byly bolesti hlavy, nauzea, průjem, bolesti břicha, závratě, pocit sucha v ústech a hyponatrémie. Výskyt těchto nežádoucích účinků byl srovnatelný s jejich výskytem z indikace polyurie jiné než noční. V dlouhodobých studiích se výskyt otoků pohyboval kolem 2 % a výskyt hypertenze kolem 5 % pacientů [11].

Hyponatrémie (hladina sérového natria nižší než 130 mmol/l) byla v klinických studiích pozorována především u pacientů starších než 65 let, a ve stejných věkových skupinách se vyskytovala méně často u mužů než u žen [9]. Hyponatrémie různého stupně, nikoli nutně spojená s klinickými symptomy, se časně po zahájení terapie vyskytuje přibližně u 5–7,6 % pacientů [15, 18]. Riziko výskytu hyponatrémie stoupá s věkem, nízkou hladinou natria při zahájení terapie a vyšším poměrem diurézy a tělesné hmotnosti pacienta [15]. U pacienta mladšího než 65 let je riziko výskytu hyponatrémie 1 %, zatímco u pacienta staršího než 65 let riziko stoupá na 8 % u pacientů s normální hladinou natria při zahájení terapie a na 75 % u pacientů se sníženou hladinou natria při zahájení terapie [15].

Z těchto důvodů by léčba desmopresinem neměla být u pacientů ve vyšším věku než 65 let zahájena bez monitorování hladiny natria. U těchto pacientů by měla být hladina natria sledována 3., 7. a 30. den po zahájení terapie nebo zvýšení dávky a dále po 3–6 měsících [3]. Všichni pacienti by měli být také poučeni o prodromech hyponatrémie – bolestech hlavy, nauzee a insomnii.

PRAKTICKÉ ASPEKTY LÉČBY NYKTURIE

Základem léčby je restrikce příjmu tekutin po 19. hodině (respektive alespoň 2 hodiny před usnutím) a léčba desmopresinem. V současné době jsou k dispozici tablety desmopresinu 60 μg a 120 μg pro sublingvální podávání. Vkládají se pod jazyk, nechávají se rozpustit. Výhodou je to, že se nemusí zapíjet vodou, což pomáhá dodržet restrikci tekutin, a tím zlepšit účinnost. Tato léková forma již nahradila dříve užívané běžné tablety s obsahem 0,1 mg a 0,2 mg desmopresinu. Léčba se zahajuje zpravidla dávkou 60 μg, podle potřeby ji lze v týdenních intervalech zvyšovat až na 240 μg jednou denně před usnutím. 

Desmopresin nepodáváme u pacientů starších než 65 let se zjištěnou hyponatrémií. U pacientů stejného věku s normonatrémií kontrolujeme sérové hladinu iontů 3, 7 a 30 dnů po začátku léčby a po každém zvýšení dávky. U dlouhodobě léčených pacientů se doporučují laboratorní kontroly po půl roce. Pokud se objeví příznaky retence vody nebo hyponatrémie (bolesti hlavy, pocity na zvracení, zvracení, přírůstek hmotnosti atd.), je třeba léčbu ihned přerušit. Nejlepší prevencí vzniku hyponatrémie je respektovat doporučení restrikce tekutin 1 hodinu před podáním a 8 hodin po podání desmopresinu přibližně na 0,2 l. 

Preskripce desmopresinu v současné době není vázána odborností předepisujícího lékaře.

ZÁVĚR

Podle Evidence Based Medicine je úroveň evidence pro léčbu nykturií způsobených noční polyurií desmopresinem 1b a stupeň doporučení léčby je A.

Desmopresin se k léčbě noční polyurie aplikuje perorálně jednu hodinu před spaním. Optimální dávku desmopresinu je třeba vytitrovat, léčba je zahajována dávkou 60 μg a může se podle klinického účinku po týdnu zvyšovat do maximální doporučené dávky 240 μg. Pacienti léčení desmopresinem by měli snížit příjem tekutin 1 hodinu před aplikací a 8 hodin po aplikaci desmopresinu. U pacientů ve vyšším věku než 65 let by neměl být desmopresin aplikován v případě zjištění hyponatrémie před zahájením terapie. U ostatních pacientů tohoto věku je možné terapii zahájit při pečlivém sledování natrémie ve stanovených intervalech.

Doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D.

primář Urologického oddělení

Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59, Praha 4

e-mail: roman.zachoval@ftn.cz