Doporučení genetické testace u pacientek s gynekologickým zhoubným nádorem

Súhrn

Cíl studie:
Představit přehled indikací a návrh doporučení ke genetickému vyšetření pacientek s dědičnou predispozicí ke vzniku gynekologických zhoubných nádorů.

Typ studie:
Review.

Název a sídlo pracoviště:
Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Předmět a metoda studie:
Literární přehled a doporučení pro praxi založené na důkazech a klinické zkušenosti.

Závěr:
Ženy s dědičnou dispozicí ke vzniku gynekologických zhoubných nádorů představují jen poměrně malou část populace. Jedná se však o dobře definovaný rizikový faktor, u nějž lze souborem preventivních a profylaktických opatření riziko vzniku nádoru (nebo riziko úmrtí na nádor) minimalizovat. Znalost indikací genetického vyšetření patří mezi základní znalostikaždého gynekologa.

Klíčová slova:
hereditární dispozice, BRCA1, BRCA2, Lynchův syndrom, Peutzův-Jeghersův syndrom

ÚVOD

U většiny solidních nádorů neznáme jednoznačný spouštěcí mechanismus vzniku nádoru. Různé popsané behaviorální (např. kouření), environmentální (např. talek) nebo infekční (HPV, HBV) rizikové faktory sice v různé míře zvyšují riziko vzniku nádoru, nejsou však jediným impulsem pro vznik malignity. Mezi nejzávažnější rizikové faktory patří dědičná dispozice, tj. situace, kdy nádory vznikají u jedinců, kteří od jednoho z rodičů (velmi vzácně od obou) zdědili genetický defekt v některém z genů důležitých pro udržování genomové stability. Takové nádory označujeme jako hereditární (česky nejčastěji označované jako dědičné – dědičný však není nádor, ale dispozice k němu).

Nosičství dědičné dispozice však neznamená, že daný jedinec musí onemocnět. Riziko onemocnění a rizikový orgán se liší u různých genů. Podle míry rizika vzniku nádoru (penetrance genu, tj. pravděpodobnosti, s níž genetický defekt povede ke vzniku nádoru) můžeme rozlišovat vysoce, středně a nízce penetrantní geny. Z klinického pohledu je třeba věnovat pozornost především vysoce penetrantním genům. V gynekologické onkologii se taková genetická dispozice týká karcinomu vaječníků, buď samostatně (hereditary ovarian cancer, HOC), nebo společně s karcinomem prsu v rámci syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků (hereditary breast and ovarian cancer syndrome, HBOC), nebo i v rámci Lynchova syndromu. Genetická dispozice ke vzniku karcinomu endometria je v rámci Lynchova syndromu (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC). Velmi vzácně může vzniknout karcinom děložního hrdla doprovázený ovariálními nádory v rámci Peutzova-Jeghersova syndromu.

PROČ TESTOVAT

Smyslem genetického testování je najít rodiny, v nichž se přenáší dědičná dispozice. V nich najít zdravé jedince, kteří dispozici mají, a u nich v lepším případě zcela zabránit vzniku nádoru, nebo alespoň detekovat nádor v časném stadiu, kdy je šance na vyléčení velmi dobrá (typickými případy jsou karcinom prsu nebo kolorektální karcinom).

Smysl má genetické testování i v případě, že vede k modifikaci léčby (nově léčba PARP1 inhibitory u karcinomu vaječníků a zřejmě i prsu nebo léčba platinovými deriváty u metastatického karcinomu prsu u BRCA pozitivních žen či potenciální rezistence k 5-fluorouracilu u karcinomů tlustého střeva pacientů s Lynchovým syndromem).

METODY TESTOVÁNÍ A HODNOCENÍ VÝSLEDKU

Většina laboratoří dnes nabízí již přímé sekvenování metodami sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS). V některých populacích jsou mutace predisponujících genů tvořeny pouze několika alteracemi. Např. v populaci aškenázských Židů jsou prakticky všechny mutace reprezentovány třemi mutacemi v genu BRCA1 a jednou v genu BRCA2. Podobně na Islandu je detekována prakticky pouze jediná mutace v genu BRCA2. Populace v České republice (ČR) však mezi tyto výjimečné skupiny nepatří. V naší populaci tedy nestačí testovat pouze některé vybrané mutace, ale je třeba provést komplexní analýzu, tzn. přečíst kompletní sekvenci všech zodpovědných genů, a navíc vyšetřit i tzv. velké genomové přestavby (výpadky nebo naopak vsuvky či záměny větších částí genu nebo několika genů, které mohou mít stejný nepříznivý efekt jako malé výpadky, vsuvky nebo záměny jednotlivých nukleotidů, tj. písmen DNA). Taková analýza je technicky i časově velmi náročná.

Vyšetření genů, jejichž defekty disponují ke vzniku zhoubných nádorů, vždy indikuje klinický genetik se zkušeností v oblasti onkogenetiky po pečlivé konzultaci s pacientkou. Seznam laboratoří, které mohou poskytnout kompletní analýzu predisponujících genů, a seznam ordinací klinických genetiků lze nalézt na stránkách Společnosti lékařské genetiky ČLS JEP (www.slg.cz). Každé onkogynekologické centrum by mělo také být schopno takové vyšetření zprostředkovat.

V ČR nabízí několik laboratoří i komerční testování predispozičních genů. Takové vyšetření však může být velmi zavádějící. Pokud je vyšetřeno jen několik specifických mutací (není provedena kompletní analýza predisponujících genů) a vyšetření je negativní, pak tento výsledek nepřináší žádnou informaci, tj. nebylo vyloučeno nosičství dědičné dispozice, protože mutace může být přítomna i mimo vyšetřená místa.

Kromě vlastního laboratorního vyšetření (mutační analýzy) musí být součástí vyšetření i analýza rodokmenu a interpretace výsledku laboratorního vyšetření klinickým genetikem s určením kategorie rizika vyšetřované osoby a jejích rodinných příslušníků a doporučením, jak postupovat v prevenci zhoubných nádorů, event. v případě odhalení dědičné dispozice odeslání pozitivně testovaných jedinců do specializované poradny preventivní onkologie. Nutno říci, že takto komplexně často (vyjma několika specializovaných komplexních onkologických center) péče v ČR poskytována není.

Výsledek kompletní mutační analýzy predisponujících genů (případně včetně analýzy velkých genomových přestaveb) může být trojí:

1. Je nalezena patogenní mutace, tj. taková změna v sekvenci DNA, o níž je známo, že zapříčiňuje vznik zhoubného nádoru (prokázáno vazebnými, popř. i funkčními studiemi). Jediná jasná situace. Výsledek znamená, že vyšetřený jedinec nese dědičnou dispozici ke vzniku zhoubných nádorů a může tuto dispozici přenášet na své potomky. V tomto případě má být pozitivně testovaný jedinec znovu poučen (první poučení je dáno před podpisem informovaného souhlasu s genetickým vyšetřením) o důsledcích pozitivity pro něj a jeho příbuzné. Mělo by mu být nabídnuto testování u příbuzných a zařazení do systému pečlivé dispenzarizace a preventivních zákroků ve specializované poradně.
2. Není nalezena žádná odchylka od normální sekvence. Výsledek automaticky neznamená, že vyšetření je negativní, jelikož se může jednat o dispozici v některém z jiných genů (který třeba dosud nebyl ani identifikován), nebo může jít o dispozici polygenní (kombinaci několika, nebo i několika desítek genetických změn, kdy každá sama o sobě nemusí nic znamenat, ale složí-li se jich více dohromady, znamenají vyšší riziko onemocnění zhoubným nádorem). V takovém případě je třeba stanovit rizika vzniku nádoru(ů) pro vyšetřenou osoby a její rodinné příslušníky tzv. empiricky, tj. podle zkušenosti nebo podle matematických modelů. V případě vysokého rizika (závažné rodinné nebo osobní anamnézy) je nutné zvážit vyšetření dalších nemocných v rodině (k vyloučení tzv. fenokopie – zhoubný nádor může vzniknout v rodině, kde se dědičná dispozice přenáší i u toho, kdo ji nemá) a doporučit opatření stejná jako u pozitivně testovaných.
3. Není nalezena známá patogenní mutace, ale jakási změna v sekvenci DNA, o které se neví, co způsobuje (tzv. unclassified variant). Většinou se jedná pouze o polymorfismy (neškodné změny v rámci interindividuální variability genetické sekvence), neexistují však práce, které by jednoznačně potvrdily, že u nosičů nemá tato varianta vliv na riziko vzniku nádoru, nebo by ozřejmily, že nemá vliv na funkci proteinového produktu. K těmto změnám nepřistupujeme jako ke změnám patologickým, je možná ještě jejich podrobnější klasifikace (vyjádření se k tomu, zda se spíše jedná o polymorfismus, nebo spíše o patogenní změnu) na základě modelů vlivu takových změn na funkci finálního proteinu. Toto hodnocení by měla provést laboratoř.

Na závěr konzultace výsledku laboratorního vyšetření by měl testovaný jedinec obdržet nejen písemně výsledek testování, ale také interpretaci výsledku s doporučeními, a v případě pozitivity i kontakt na specializovanou ambulanci preventivní onkologie. V testovaných rodinách by také měla být pravidelně (jednou za 2–3 roky) aktualizována rodinná anamnéza , tj. výskyt dalších nádorů v rodině. Tato informace může vést v případě známého nosičství k preciznějšímu odhadu rizik vzniku jednotlivých malignit, v případě negativního testování může navést k vyšetření jiných predispozičních genů.

GENETICKÉ SYNDROMY VÝZNAMNÉ PRO ONKOGYNEKOLOGII

Syndrom hereditárního karcinomu prsua vaječníků (hereditary breast and/or ovariancancer, HBOC, HOC)

Mutace genů BRCA1 a BRCA2 jsou zodpovědné za většinu hereditárních karcinomů prsu a vaječníků – asi v 70 % BRCA1, ve 20 % BRCA2 [2]. Hereditární nádory odlišuje od zvýšeného rodinného výskytu karcinomů nejasné etiologie především nízký věk v době stanovení diagnózy (obvykleo 7 až 10 let dříve ve srovnání se sporadickým karcinomem), nádorová duplicita, autozomálně dominantní forma dědičnosti.

Příčinou predispozice k malignímu nádorovému onemocnění je přenos zárodečné mutace inaktivující jednu z alel odpovědného genu. V cílové tkáni vede pak následná genetická změna (např. ztráta) druhé intaktní alely ke kompletní inaktivaci genu zodpovědného za udržení integrity a stability genomu. Poškození BRCA1, 2 genů iniciu-je tumorogenezi například v důsledku genomové nestability spojené se vznikem dalších mutací [14].

Riziko vzniku karcinomu prsu, vaječníků a dalších malignit

Populační frekvence je přibližně 1:800 [15]. Celoživotní riziko karcinomu ovarií v nezatížené ženské populaci je 1,8 %, karcinomu prsu 8–10 %. Nosičky hereditární mutace v genu BRCA1 mají riziko onemocnění karcinomem ovaria a karcinomem prsu výrazně zvýšené. Do věku 80 let onemocní v této skupině karcinomem ovaria 30–60 % žen a karcinomem prsu až 87 % žen [3]. U mutací genu BRCA2 je riziko vzniku karcinomu prsu stejné, celoživotní riziko karcinomu ovaria je nižší (10–30 %) [10].

Kromě těchto dvou dominantních malignit jsou nosičky a nosiči hereditárních mutací v genech BRCA1/2 ohroženi především vznikem karcinomu kolorekta, prostaty, pankreatu, žlučových cest a maligním melanomem, rizika se pohybují v rozsahu 2–4násobku rizika populačního.

Mutační analýza genů BRCA1 a BRCA2 a indikace k vyšetření

Pro indikaci pacientů k mutační analýze genů BRCA1/2 bylo vypracováno národní doporučení [9]. Pro indikaci mutační analýzy je zohledňován věk v době onemocnění, histotyp nádoru a počet příbuzných prvního (rodiče, sourozenci, děti) a dalších stupňů. V současné době se však vede diskuse, zda by spektrum vyšetřovaných osob nemělo být rozšířeno, a to především o pacientky s karcinomem vaječníků bez rodinné anamnézy (jistě do 60 let věku v době diagnózy, možná ale také na všechny pacientky) (tab. 1).

Gynekolog by měl zaměřit svou pozornost především na ženy s karcinomem ovarií (s high-grade serózním nádorem), ženy s duplicitou karcinomu prsu a vaječníků a pacientky z rodin s výskytem více karcinomů prsů a vaječníků v generacích, které následují po sobě (dva karcinomy prsu u příbuzných prvního stupně, z toho alespoň jeden premenopauzální; dva a více karcinomů vaječníků; karcinom prsu a vaječníků u příbuzných prvního stupně).

Zásady gynekologických intervencí u nosiček mutací genů BRCA1/2 byly v nedávné době v časopise Česká gynekologie publikovány [17].

Lynchův syndrom (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)

Geny, jejichž zděděná mutace znamená zvýšené riziko (zpravidla desetkrát a více) vzniku karcinomu v rámci tohoto syndromu (HNPCC), se nazývají geny mismatch repair systému. V jádru buňky mají jejich proteinové produkty za úkol odstraňovat drobné jedno- nebo několikabázové chyby při replikaci DNA. Zařazení chybného nukleotidu do vlákna DNA vede k jeho inkompatibilitě s nukleotidem na druhém, komplementárním vlákně ve dvoušroubovici DNA a vzniku tzv. mis-match, česky nejspíše neshody. Odtud pochází název komplexu těchto genů, tj. geny mismatch repair systému (MMR). Při poruše funkce některého z těchto genů nejsou spontánně vznikající chyby ve struktuře DNA napraveny, a otevírá se tak cesta nádorové transformaci buňky [8].

Tak jako u jiných dominantních nádorových syndromů předpokládá se i zde, že na podkladě zděděné dispozice vzniká 5–10 % všech karcinomů endometria. Naprostá většina těchto pacientek nese mutaci v některém z genů tzv. mismatch repair systému (geny MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), a je tak nosičkou Lynchova syndromu [7].

Riziko vzniku hereditárního karcinomu endometria

U žen s Lynchovým syndromem je riziko vzniku karcinomu endometria stejné jako riziko kolorektálního karcinomu, podle některých autorů dokonce lehce vyšší. Nejčastěji se udává celoživotní riziko v rozmezí 40–60 %. Riziko závisí na genu, v němž se nachází daný dědičný defekt (vyšší riziko u mutací genů MSH2 a MSH6). Riziko kolorektálního karcinomu se u těchto žen pohybuje v rozmezí 30–70 % (riziko u mužů 65–80 %). V rámci Lynchova syndromu je velmi častá nádorová duplicita, tj. výskyt kolorektálního karcinomu a karcinomu endometria (až v 61 %). Důležité je také, že u poloviny těchto žen je první diagnóza gynekologická [6].

Z dalších možných malignit u tohoto syndromu je přítomen především karcinom ovaria (4–12 %); riziko karcinomu žaludku se pohybuje mezi 2 až 13 %. Incidence karcinomu žaludku se v rodinách s Lynchovým syndromem stále snižuje, což odráží zvyšující se životní úroveň a úspěšnou léčbu infekce Helicobacterem pylori (výskyt karcinomu žaludku byl jedním z faktorů, který dělil rodiny do kategorie Lynchova syndromu I a II, toto rozdělení se dnes již nepoužívá). Za velmi citlivý ukazatel dědičné dispozice se považuje karcinom tenkého střeva, který je v běžné populaci velmi raritní (celoživotní riziko u jedince s dispozicí je 4–7 %). Karcinom prsu byl sice v rodinách s Lynchovým syndromem kazuisticky popsán, nespadá však do charakteristického obrazu této heredity a nepatří mezi nádory pro tento syndrom typické.

Pokud jsou u pacientů s HNPCC přítomny seb-aceózní nádory (adenomy, epiteliomy a sebaceózní karcinomy), je tato varianta HNPCC označována jako Muirův-Torreho syndrom. Podobně při výskytu glioblastoma multiforme v kombinaci s kolorektálním karcinomem v rámci HNPCC hovoříme o Turcotově syndromu. Glioblastom u této varianty vzniká v časném věku, nezřídka dříve než ve 20 letech, a je pro něj typická mikrosatelitární instabilita.

Velmi vzácně byl popsán i homozygotní stav mutací v genech MLH1 a MSH2, který vedl ke vzniku hematologických malignit, neuroblastomu a kolorektálního karcinomu v dětském věku. V případě možnosti narození dítěte homozygotního pro tyto mutace lze uvažovat i o prenatální diagnostice [4, 13].

Prognóza pacientek s Lynchovým syndromem

Endometriální karcinomy jsou v této skupině pacientek diagnostikovány v naprosté většině ve stadiu I (78 %), mají endometroidní histologii (92 %), často vyšší grade a lymfovaskulární invazi. Při molekulární analýze nádorů nacházíme mikrosatelitární instabilitu (odlišnou od kolorektálního karcinomu) a mutace tumor supresorového genu PTEN. Prognosticky se karcinomy endometria u žen s mutacemi genů MMR systému neliší od nádorů stejného stadia u žen bez hereditární mutace [5].

Některé studie uvádějí, že kolorektální karcinomy s mikrosatelitární instabilitou mohou být rezistentní k 5-fluorouracilu. V praxi se dnes využívá vyšetření mikrosatelitární instability k posouzení primární senzitivity k chemoterapii obsahující toto agens [4, 12].

Mutační analýza genů MMR systému a indikace k vyšetření

Bylo vypracováno několik indikačních systémů, které zohledňují typ a počet nádorů v rodině, věk v době diagnózy, případně mikrosatelitární instabilitu detekovanou v kolorektálním karcinomu (Amsterdamská kritéria, Amsterdamská kritéria II, Bethesda guidelines, Revised Bethesda guidelines). Pro výběr rodin k provedení mutační analýzy by měla být použita Amsterdamská kritéria II a Revised Bethesda Guidelines (tab. 2). Zárodečná mutace v některém ze zodpovědných genů je zachycena zhruba v 50 % rodin splňujících daná kritéria [13].

Gynekolog by měl zaměřit svou pozornost především na dvě skupiny žen: 1. pacientky s karcinomem endometria diagnostikovaným do 50 let věku a s jedním příbuzným (příbuznou) 1. stupně s kolorektálním karcinomem (pravděpodobnost dědičné dispozice v rámci HNPCC je 23 %); 2. ženy s duplicitou kolorektálního a endometriálního, popřípadě ovariálního karcinomu (pravděpodobnost 18 %) [5].

Zásady sledování nosiček mutací genů MMR byly v nedávné době publikovány v České gynekologii [16].

Peutzův-Jeghersův syndrom

Genetická dispozice ke vzniku nádorů v rámci tohoto syndromu je dána mutací genu STK11 (také nazýván LKB1), jsou však i pacienti s klinickými projevy Peutzova-Jeghersova syndromu (PJS), u nichž mutace genu STK11 není objevena. Předpokládá se, že by u těchto jedinců mohly být přítomny obtížně detekovatelné velké přestavby tohoto genu nebo jeho kompletní delece.

Riziko vzniku karcinomu děložního hrdla a dalších nádorů

Typickými klinickými projevy PJS je výskyt gastrointestinálních hamartomatózních polypů a mukokutánní pigmentace, především v okolí úst. Maligní tumory vznikají do věku 60 let asi u poloviny pacientů. Komplikace v podobě ileu nebo intraintestinálního krvácení mohou však působit i benigní hamartomy. Nejčastějším maligním tumorem je kolorektální karcinom, časté jsou karcinomy pankreatu a prsu [11].

Z gynekologických nádorů jsou to tumory vaječníků, děložního hrdla a endometria, které mají specifický histotyp. V děložním hrdle se vyskytuje minimálně deviovaný mucinózní adenokarcinom (MDA), kdy asi 10 % těchto nádorů vzniká v rámci PJS. Za jeho prekancerózu je považována lobulární endocervikální glandulární hyperplazie. Riziko vzniku MDA se pohybuje u pacientek s Peutzovým-Jeghersovým syndromem mezi 15 a 30 %. Medián věku v době diagnózy je 33 let (medián věku výskytu MDA mimo Peutzův-Jeghersův syndrom je 55 let). Nádor má nepříznivou prognózu [1].

V ovariu vzniká typicky gonadostromální tumor, který je v anglické literatuře označován jako „sex cord tumor with annular tubules“. Tento nádor se zřejmě vyvíjí z prekurzorových buněk s potenciálem diferenciace do Sertoliho buněk i buněk granulózy (někdy, především ve starších pracích, bývá u PJS uváděn vyšší výskyt nádorů z buněk granulózy). Tyto nádory doprovází často také endokrinní příznaky, nejčastěji z hypertestosteronismu. Pětina ovariálních nádorů malignizuje.

Mutační analýza genu STK11 a indikace k vyšetření

Vzhledem k markantním klinickým projevů syndromu v podobě mukokutánní pigmentace a hamartomatózních střevních polypů není většinou genetická testace nutná. Je však technicky možná i v České republice. Ve srovnání s testací genů MMR nebo BRCA1/2 je technicky jednodušší.

Gynekolog by měl zaměřit svou pozornost na pacientky s výskytem atypických gonadostromálních nádorů a vzácného minimálně deviovaného adenokarcinomu, především v nižším věku (tab. 3).

KOHO VYŠETŘIT A JAK POSTUPOVAT PRAKTICKY

Kritéria pro vyšetření dispozice v rámci HBOC, Lynchova syndromu a Peutzova-Jeghersova syndromu uvádějí tabulky 1–3. Gynekolog by měl svou pozornost zaměřit především na:

• mladé pacientky s karcinomem prsu (do 35 až 40 let), endometria (premenopauzální nádory) a ovaria (nádory do věku 60 let);
• pacientky s duplicitním nebo multiplicitním nádorem, především:
• karcinom prsu + karcinom vaječníků,
• karcinom endometria + kolorektální karcinom,
• karcinom vaječníků + endometria/kolorektální karcinom;
• pacientky s výskytem nádorů v rodině (prs, tlusté střevo, vaječníky).

Pro indikaci k vlastnímu molekulárnímu vyšetření je důležitý také histotyp nádoru a věk v době vzniku nádoru. V případě nádorů prsu, vaječníků, tlustého střeva a endometria se dědičná dispozice v případě HBOC a Lynchova syndromu týká jen karcinomů. Vzácně souvisí dědičná dispozice se vznikem nádoru po 60. roce věku, pokud se nejedná o kumulaci nádorů v rodině.

Chcete-li odeslat svou pacientku ke genetickému vyšetření, pak je třeba respektovat několik zásad:

1. vyšetřujeme rodinu – výsledek genetického testování má přinést validní informaci nejen pro vyšetřovaného jedince, ale i pro jeho příbuzné, proto
2. vyšetřujeme v rodině vždy nemocného, a to ideálně nejmladšího nemocného – výše uvedené dispozice se dědí autosomálně dominantně, tzn. že pravděpodobnost přenosu dispozice na potomky (pohlaví nehraje roli) je 50%. Vyšetříme-li zdravého jedince a vyšetření je negativní, pak nevíme, zda v rodině genetická dispozice není, nebo zda ji vyšetřený jedinec pouze nezdědil. Pokud se v rodině dědičná dispozice přenáší, je pravděpodobné, že ji má ten nemocný;
3. čím více informací genetik má, tím lépe může rozhodnout o testování nebo doporučení další péče – pacientka by měla mít veškerou dostupnou dokumentaci vlastního onemocnění a co nejdetailnější popis onemocnění u dalších příbuzných (např. „maminka měla gynekologický nádor“ je nedostatečná informace). Některá centra mají vlastní dotazníky přístupné na internetu, které umožní pacientce předem všechny potřebné informace strukturovaně připravit (např. Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, http://www.vfn.cz/pracoviste/kliniky-a-oddeleni/ustav-biologie-a-lekarske-genetiky/informace-pro-pacienty/);
4. vyšetření musí mít pro pacientku a její rodinu smysl (příklad nevhodné indikace: 75letá žena, jedináček, oba rodiče jedináčci, jiní příbuzní nežijí). Pokud nebude mít vyšetření vliv na způsob léčby, neměla by být pacientka vyšetřena.

Pacientka s podezřením na možné nosičství genetické dispozice ke vzniku zhoubných nádorů by měla být odeslána na pracoviště klinické genetiky (optimální je, pokud s sebou přináší dokumentaci a vyplněné dotazníky). Tam podstoupí genetickou konzultaci, tj.rozbor rodinné historie, výskytu nádorů u příbuzných a rozbor osobní historie. Je-li indikována mutační analýza, bude pacientce po podpisu informovaného souhlasu odebrána žilní krev (1–2 zkumavky). Veškerá další analýza probíhá v laboratoři, další pacientčina účast není pro analýzu nutná.

Za současných podmínek trvá vyšetření obvykle několik měsíců. Má-li výsledek vliv na léčbu (např. nabídka bilaterální mastektomie v případě BRCA pozitivity), pak laboratoře takové vyšetření upřednostní. Zavedení sekvenování nové generace (NGS, next generation sequencing) by mělo vyšetření výrazně zrychlit a umožnit získat výsledek do několika týdnů.

Ve chvíli, kdy je výsledek k dispozici, navštíví pacientka znovu klinického genetika. Je jí sdělen výsledek testování, jeho interpretace a podán návrh na zdravotní péči týkající se rizik vzniku zhoubných nádorů u ní a jejích příbuzných. V případě pozitivity je jí nabídnuto sledování ve specia-lizované poradně.

Nosičství patogenní mutace v některém z predispozičních genů neznamená, že by taková žena nepotřebovala zároveň péči gynekologa. Běžné gynekologické problémy nebo například péči v těhotenství řeší se svým ošetřujícím gynekologem. Role specializované ambulance onkogynekologického centra je konzultační – informuje pacientku o aktuálních rizicích, poskytuje konzultace ke specifickým aspektům života s dědičnou dispozicí (profylaktické operace, těhotenství, antikoncepce, hormonální substituce) a optimálně provádí i expertní onkogynekologický ultrazvuk.

ZÁVĚR

Ženy s dědičnou dispozicí ke vzniku zhoubných nádorů tvoří jen malou část populace. Jedná se však o jedince s velmi závažným rizikovým faktorem, který dokážeme velmi dobře definovat – vyšetřit, a zároveň známe opatření, která mohou rizika vzniku nádoru nebo úmrtí na nádor minimalizovat. Nově se také otevírají možnosti specifické léčby cílené podle genetické dispozice pacientky a s nástupem nových technologií se také genetické vyšetření stává stále dostupnějším

Tím, kdo může nejlépe odhalit možnou přítomnost genetické dispozice v rodině, jsou kromě lékařů onkogynekologických center také (a především) terénní gynekologové.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT 13070 a Univerzitou Karlovou, projekty UNCE 204024 a PRVOUK P27/LF1/1.

Doc. MUDr. Michal Zikán, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: michal.zikan@lf1.cuni.cz