Fertilitu zachovávající léčba borderline tumoru ovaria – kazuistika

Súhrn

Boderline tumory vaječníků jsou nádory s nízkým stupněm malignity. Častěji než invazivní nádory postihují mladší ženy, které si často přejí těhotenství. Fertilitu zachovávající operační řešení je možné, není spojeno s horší prognózou celkového přežití, ale je spojeno s vyšším rizikem onemocnění na ponechaném ovariu.

Klíčová slova:
borderline tumor ovaria, fertilitu zachovávající léčba, prognóza

ÚVOD

Ovariální borderline tumory (hraniční malignity, atypicky proliferující, nádory s nejistou biologickou povahou) tvoří skupinu ovariálních epiteliálních nádorů s nižším stupněm malignity než invazivní ovariální nádory [5, 8]. Představují poměrně širokou, z pohledu biologického chování heterogenní skupinu, od nádorů s minimálním maligním potenciálem až po nádory s invazivními implantáty s poměrně vysokým rizikem malignizace. Nejčastěji se vyskytují histopatologické varianty serózní papilární (55 %) a mucinózní (40 %), ostatní epiteliální varianty borderline nádorů endometroidní, z jasných buněk, z přechodného epitelu a smíšené epiteliální nádory jsou vzácné. Patogeneze nejčastější varianty serózního papilárního nádoru je schematicky zachycena na obr. 1. V současnosti se považují za prekurzor low grade serózních karcinomů a jejich histopatologické odlišení zejména v peroperační biopsii je v mnoha případech velice obtížné [6]. V histologickém obraze se odlišují od maligních ovariálních karcinomů chybějící invazí stromatu ovaria či tuby. Jak borderline nádory serózní (BST), tak mucinózní (BMT) mají poměrně vysokou schopnost zakládat implantáty na peritoneu, které jsou histopatology děleny na implantáty neinvazivní a invazivní.

Borderline ovariální nádory tvoří 10 % ze všech epiteliálních nádorů, 60 % jsou nádory benigní a 30 % maligní karcinomy [6]. Průměrný věk pa-cientek se serózními borderline nádory je 50 let, ale často postihují ženy ve fertilním věku, plánující těhotenství. U mucinózních nádorů je věk pa-cientek mírně vyšší a vyskytují se zejménav 4. a 5. deceniu života. Prognóza BST i BMT v I. stadiu, kdy jsou nádory ohraničeny na ovarium, je velice dobrá a dlouhodobé přežití je 99 %. Tato prognóza klesá v případě neinvazivních implantátů na 95–98 % a invazivních implantátů na 65–70 % [3, 4, 7]. To vede v současnosti k diskusi o překlasifikování skupiny s invazivními implantáty do skupiny low grade (LG) karcinomů. Druhým úskalím je oboustranný výskyt, který lze očekávat u BST v 30–40 % u BMT v 5–6 % [1, 6]. Z těchto důvodů v léčbě borderline tumorů ovaria (BT) je často aktuální otázka zachování fertility pacientek v mladším věku.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

V září 2011 byla 29letá pacientka přijata pro akutní zhoršení bolestí břicha při cystickém tumoru ovaria vpravo v regionální nemocnici. U registrujícího gynekologa byla sledována pro sonograficky zjištěnou rezistenci, bez zjištěné neovaskularizace v oblasti ovarií a elevaci CA 125. Dne 30. 6. 2011 jí bylo provedeno i CT, které ukazuje v oblasti levých adnex cystoidní útvar 41×44×39 mm, v oblasti pravých adnex nehomogenní ložisko 61×32×54 mm, lymfadenopatie nebyla nalezena, v malé pánvi byl potvrzen výpotek. Pacientka byla objednána na základě těchto vyšetření na 17. 10. 2011 k laparoskopické verifikaci nálezu.

Z rodinné anamnézy je zajímavá diagnóza Castelmanovy choroby u sestry a u babičky z otcovy strany, ca ledvin, prsu a děložního hrdla. V osobní anamnéze je zdravá, sledovaná pouze pro alergie (Xyzal) a migrenózní cefaleu bez medikace. Z gynekologické anamnézy: antikoncepce Belara, jinak bezvýznamná, bez vážnějších onemocnění. Je vdaná, nebyla nikdy těhotná, povoláním je zdravotní sestra.

Dne 15. 9. 2011 přichází k registrujícímu gynekologovi se symptomy bolesti v oblasti malé pánve. Okamžitě je doporučena do regionální nemocnice a přijata je 19. 9. 2011. Při přijetí byl zjištěn výpotek (menší množství) a elevace Ca 125 – 168 IU/l, UZ vyšetření nebylo v překladové zprávě popsáno. Pro akutní bolesti s podezřením na torzi adnex cystického ovaria v diferenciální diagnostice se uvažuje o endometrióze. Laparoskopie byla provedena 20. 9. 2011, v malé pánvi byly nalezeny četné adheze, do nich byla zavzata i obě ovaria. Pro velmi suspektní nález exofytických exkrescencí na pravém ovariu byla odebrána biopsie, od dalšího operačního řešení se ustoupilo. Peritoneum bylo bez známek nádorového postižení v oblasti Douglasu i vezikouterinní pliky. Provedena byla fotodokumentace. V histologii vychází proliferující mucinózní tumor ovaria – hraničního biologického chování.

Dne 30. 9. 2011 byla pacientka referována na konziliární vyšetření na onkogynekologickou ambulanci FN Motol. Při vstupním vyšetření byla v oblasti vpichu pravého portu zjištěna rezistence 2 cm, indikována časná reoperace. Bylo vyžádáno II. čtení histologie a do indikací pozvána s předoperačním vyšetřením, kontrolní CA 125, po operaci v regionální nemocnici, bylo 258 IU/l. Dne 7. 10. 2011. indikační vizita – nuligravida, plánována konzervativní fertilitu zachovávající operace (AE l. dx., omentektomie a apendektomie) s vytětím kanálu po pravostranném portu. Operace plánována z otevřeného přístupu. Kontrolní expertní UZ popisuje v oblasti pravostranných adnex tumor 57×45×77 s nízkorezistenčními toky, převážně solidní struktury, cystická složka s papilacemi. V oblasti pravostranného portu solidní tumor 21 × 14 mm bez výraznější perfuze. Pacientka si velmi přála graviditu a konzervativní fertilitu zachovávající postup. Dne 13. 11. 2011 byla provedena operace: adnexectomia bilat., deperitonealisatio vesicae urinae et cavum Douglasi et corporis uteri, omentectomia infracolica, appendectomia, sampling lymphonodorum, FS, resectio tumoris parietis abdominis.

Peroperační nález byl následující: tumorózně změněná obě ovaria, infiltrovaný apendix, susp. infiltrace omenta, tumorózní infiltrace na střevních kličkách, na peritoneu v CD a na rektu, postižena plika vezikouterinní a seróza dělohy. Játra hladká, palpačně zvětšené pánevní uzliny vpravo. Z peroperační histologie pravostranných adnex – serózní boderline tumor, invazivní implantáty pliky vezikouterinní, v exstirpovaných zvětšených uzlinách pouze reaktivní změny. S ohledem na silnou touhu pacientky po těhotenství bylo peroperačně svoláno onkogynekologické konzilium – rozhodnutí přednosty bylo dokončit deperitonealizaci, provést oboustrannou adnexektomii, s ohledem na postižení a nemožnost zachování části nepostiženého ovaria, apendektomii, debulking implantátů a LAP event. LASP odložit až podle definitivní histologie při potvrzení invazivního karcinomu. Operace byla dokončena s nulovým reziduem, v oblasti pánve zůstala deserózovaná děloha.

V definitivní histologii: Borderline tumor ovarii l. dx. spíše serózního typu (papilárního, místy cysto-papilárního uspořádání) s rozsáhlým postižením dutiny břišní invazivními implantáty na druhostranném ovariu, peritoneu pánve, močového měchýře, dělohy, Douglasova prostoru, omenta, stěny rekta a apendixu bez známek angioinvaze. Metastáza v místě portu po předešlé LSK.

Po operaci se pacientka hojila bez komplikací a 8. pooperační den byla propuštěna do domácí péče. Onkogynekologické konzilium se konalo 21. 10. 2011 – klientka byla plně poučena – silná touha těhotenství – o možnosti radikalizace operace i v případě příznivého nálezu klinického a negativitě event. sekond look operace (6 měsíců po nynější operaci) a poté o zařazení do IVF programu donorského vejce. Při propuštění jí byla nasazena cyklická substituční hormonální léčba Estrofem-Duphaston. Jiná léčba nebyla indikována.

V dubnu 2012 pacientka přichází k plánované laparoskopické revizi s možností radikální operace v případě nepříznivého nálezu, subjektivně se cítí dobře a obtíže nemá (CA 125 v normě 5,2, na UZ normální nález).

Provedena open laparoskopie s adheziolýzou – dutina břišní byla pouze s jemnými adhezemi, bez známek diseminace. Perzistence či progrese neprokázána. Po propuštění je pacientka dispenzarizovaná v onkogynekologické ambulanci FNM. V březnu 2013 (16 měsíců po konzervativní operaci a 11 měsíců po negativní LSK), po domluvě s pacientkou, byla na onkologickém semináři řešena možnost případného těhotenství. Následně byla pacientka zařazena do IVF programu ve FNM s dárcovským oocytem.

Na podzim 2013 přichází ke kontrole v 8. týdnu gravidity po úspěšném IVF cyklu s kryotransferem a s donorským oocytem – těhotenství probíhá bez komplikací, při expertním UZ plod nejeví žádné známky patologie a konečně 27. 6. 2014 se v Plzni císařským řezem v termínu pacientce narodila zdravá holčička s porodní váhou 3580 g a délkou 51 cm. Při kontrole po šestinedělí 22. 8. 2014 pacientka kojí, cítí se dobře, je bez komplikací zhojena, malá pánev je bez patologického nálezu. S pacientkou je probírána možnost dalšího těhotenství, které by si přála, ale z onkogynekologického hlediska jej nepovažujeme za optimální, do další kontroly si vše rozmyslí. Kontroly jsou dále plánovány každé čtyři měsíce.

DISKUSE

Ovariální borderline tumory, zejména BST, ale i BMT, se vyskytují často u žen v reprodukčním věku [1, 2, 4, 5, 7]. Tato problematika je stále aktuálnější s narůstajícím věkem prvorodiček, ale i s prodlužujícím se obdobím, kdy ženy plánují těhotenství. Proto je na ně třeba pomýšlet v diferenciální diagnostice při zjištění rezistence v oblasti adnex nebo bolestí a tlaku v podbřišku, ale i v informovaném předoperačním souhlase. Nejčastějším prvním příznakem bývá zvětšující se objem břicha, bolest a tlak, u mucinózních nádorů sterilita, zejména MBT někdy dosahují velkých rozměrů. Při ultrazvukovém vyšetření nacházíme cystický nebo cysticko-solidní útvar většinou na jednom výjimečně na obou vaječnících. V některých případech zjišťujeme elevaci CA 125, ale většinou dosahuje nižších hodnot než u invazivních ovariálních karcinomů (hodnoty se zvyšují s rozsahem onemocnění). U mucinózních BT může být elevace CA 19-9. Ultrazvukový obraz vychází z anatomického typu růstu daného tumoru a z histologického typu.

Z retrospektivních studií vyplývá, že většina borderline ovariálních tumorů se projeví nespecifickými obtížemi, i když s rozšířením dostupnosti ultrasonografie přibývá asymptomatických cystických rezistencí náhodně zjištěných. UZ vyšetření je dnes nejspolehlivější metoda v diferenciální diagnostice, v dopplerovské flowmetrii hledáme známky neovaskularizace, snížení hodnot pulzatilního a rezistenčního indexu a intracystické proliferace. Ostatní zobrazovací metody CT, NMR mají menší výpovědní hodnotu a ani v tomto konkrétním případě CT vyšetření nebylo přínosem. Diskutovat ale musíme o významu expertního ultrazvukového vyšetření, neboť v tomto případě byl jeho závěr u registrujícího gynekologa zavádějící.

Bohužel žádné z dostupných vyšetření nemá dostatečnou senzitivitu a specifiku, aby mohlo být použito jako skríningové nebo určilo diagnózu bez chirurgického výkonu. Peroperační vyšetření FS (zmrazeným řezem) je důležitou součástí našeho rozhodování, ale i to má své úskalí a vyžaduje poměrně velké zkušenosti histopatologa. Bohužel v definitivní histologii se můžeme setkat s rozpaky a nepřesnou diagnózou jako v našem kazuistickém případě. Proto je vhodné při rozpacích tyto histologie konzultovat se zkušenějšími patology onkogynekologických center.

Z hlediska posuzování možnosti konzervativní terapie je důležitý i fakt, že BT recidivují s delším odstupem od primární diagnózy nebo vznikají na ponechaném ovariu de novo a není výjimkou recidiva nebo vznik nového nádoru v ponechaném ovariu i po více než 10 letech. Alagkiozidis z Brooklynu uvádí případ ženy, u níž došlo k recidivě 25 let po radikální operaci pro serózní borderlie tumor s neinvazivními implantáty a následnou chemoterapií. Byl to pravděpodobně nejdelší zdokumentovaný případ [1].

Recidivy jsou častější při přítomnosti invazivních implantátů. I v případě recidivy je metodou léčby opět co možná největší cytoredukce. Pooperační reziduum je nejdůležitější prognostický údaj. Chemoterapie, radioterapie i hormonální léčba mají velmi omezenou účinnost a nepřesahují 30 % odpovědí. Bohužel v řadě případů znamená recidiva ztrátu fertility. Mucinózní borderline nádory jsou častěji objemné rezistence, histologicky rozlišujeme častější intersticiální (85–90 %) a endocervikální (mülleriánský mucinózní tumor). Nádory ohraničené pouze na ovarium obou nejčastějších histologických typů (BST a BMT) mají téměř 100% prognózu a neliší se přežitím od zdravé populace [3]. Zcela jinak je tomu v případě diseminovaných forem BMT, kdy musíme pátrat po původu z gastrointestinálního traktu. Nejčastěji to bývá z apendixu, a proto apendektomie musí být součástí každé operace u všech mucinózních nádorů. Zvláštní klinickou jednotkou vyskytující se u pokročilých mucinózních BT je pseudomyxoma peritonei – přítomnost hlenovitých nebo želatinových hmot v peritoneální dutině. Apendektomie a snaha o kompletní debulking všech nádorových hmot je jedinou možnou terapeutickou modalitou. Dnes je příklon k tomu, že ve velké většina diseminovaných BMT má původ v gastrointerstinálním traktu.

Léčba BT je v první řadě chirurgická. Standardní operací u nádorů ohraničených na jedno ovarium je jednostranná adnexektomie, apendektomie, omentektomie a případně biopsie z peritonea. U žen neplánujících těhotenství je připojena hysterektomie. Probatorní resekce druhostranného makroskopicky nesuspektního ovaria není indikována. V případě implantátů u BST je nutná snaha o jejich kompletní odstranění. Peroperačně je obtížné určit hranice mezi neinvazivním a invazivním implantátem. Na reziduu po chirurgické léčbě závisí prognóza nemoci u dané pacienty. Neinvazivní implantáty většinou spontánně regredují, invazivní implantáty ale výjimečně. Laparoskopie je metodou, kterou se většina těchto cystických rezistencí ve fertilním věku řeší. Zásadou je, aby se ve všech případech minimalizovalo riziko diseminace a ruptury ohraničených rezistencí s ohledem na poměrně velkou implantační schopnost BT. U objemných suspektních a diseminovaných nádorů je řadou pracovišť preferován abdominální přístup, při kterém je snáze odstranitelný tumor bez porušení povrchu rezistence a bezpečnější kompletní debulking. Za konzervativní, a tudíž fertilitu zachovávající je považována operace s jednostrannou adnexektomií a i v případě oboustranného postižení je možno akceptovat parciální resekci méně postiženého ovaria. Bohužel některé nálezy na druhostranném ovariu neumožňují zachovat bezpečně část ovaria a je nutno provést bilaterální adnexektomii jako v naší kazuistice. Ponecháním dělohy s následnou substituční hormonální terapií lze pomocí donorského vejce dosáhnout úspěšného těhotenství. Tento náš případ je toho dokladem. Provedení lymf-adenektomie je vhodné pouze u recidiv s jasnou diseminací, kdy ve více než dvou třetinách případů již v definitivní histologii nalezneme LG karcinom [8]. Přesto je provádění lymfadenektomií stále kontroverzní. Riziko recidiv nebo spíše nových onemocnění je vyšší po konzervativní léčbě než po radikální operaci, i když výsledky dlouhodobého přežití se u obou postupů statisticky neliší. Stejně tak neexistuje shoda, jak postupovat u rizikových žen po porodu. Radikalizace a snížení rizika recidivy se zdá logickým postupem, záleží ale i na rozhodnutí poučené ženy.

Jiná než chirurgická léčba je málo účinná, protože velký podíl buněk BT se nachází ve fázi G0 dělení a chemoterapie působí jen na proliferující buňky. Pokud je podávána pooperační chemoterapie (častěji v případě recidiv s pooperačním reziduem), je tato chemoterapie založena na kombinacích, jejichž základem jsou preparáty platiny.

V našem případě je několik zásadních otázek pro diskusi i praxi. Význam expertního ultrazvuku ve všech nerozhodných případech je neoddiskutovatelný a přínos dalších zobrazovacích metod minimální. Další otázkou je, proč u ženy po CT vyšetření byla plánována LSK verifikace až za téměř čtyři měsíce. Přestože LSK je u žen ve fertilním věku jasně indikovanou metodou pro ovariální rezistence, je i z našeho případu jasné, že neodstranění celého nádoru v endobagu je rizikový faktor diseminace. V našem případě je dokonce z peroperační LSK 20. 9. 2011 fotograficky dokumentováno nepostižení peritoneálních povrchů, za 23 dnů již je masivní diseminace v oblasti malé pánve. Frekvence metastáz po LS výkonech v portech se liší v publikovaných údajích. V tomto případě stejně jako v pánvi intraperitoneálně i v portu prokázal tento BST vysoký implantační potenciál. Druhé čtení i definitivní histologie jasně ukazují na vhodnost druhého čtení u většiny malignit. Borderline nádory ovarií patří k nejsložitějším pro histopatology. I současná diskuse o eventuálním zařazení BT s invazivními implantáty do skupiny LG karcinomů to dosvědčuje. Malá frekvence (10 %) ze všech ovariálních epiteliálních nádorů neumožňuje malým regionálním patologickým ústavům získat zkušenosti s touto diagnózou. V některých případech je doplňována i DNA ploidita pro předpověď biologických vlastností. Jak dokazuje i náš případ, je možno využít dnešního pokroku v IVF technologiích a pomoci donorského oocytu umožnit těhotenství a úspěšně jej donosit. Samozřejmostí musí být důkladné poučení a plná informovanost ženy, jak o onkologických rizicích, tak i o následné péči včetně možnosti fertility. Jednodušší rozhodování je u žen po ukončení reprodukce.

Zkratky

BT – borderline tumor

BST – borderline serózní tumor

BMT – borderline mucinózní tumor

FNM – Fakultní nemocnice Motol

IVF – in vitro fertilizace

LAP – pánevní lymfadenektomie

LASP – suprapelvická lymfadenektomie

LG – low grade

LSK – laparoskopie

BMT – borderline mucinózní nádor

BST – borderline serózní nádor

MUDr. Martina Železná Teyschlová

Gynekologicko porodnické oddělení

Nemocnice Boskovice s.r.o.

Otakara Kubína 179

680 01 Boskovice

e-mail: martina.t@email.cz