Děložní adenomyóza: patogeneze, diagnostika, symptomatologie a léčba

Súhrn

Cíl studie: Shrnutí současných poznatků o patogenezi, diagnostice, symptomatologii a léčbě adenomyózy.

Typ studie: Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště: Centrum asistované reprodukce ISCARE I.V.F. Praha.

Metodika: Zpracování údajů z literatury a aktuálních studií.

Výsledky: Tento přehledový článek referuje o etiologii, diagnostice a klasifikaci adenomyózy, medikamentózních a chirurgických léčebných možnostech a dopadech adenomyózy na fertilitu.

Závěr: Děložní adenomyóza je charakterizována přítomností endometriálních žlázek v myometriu a obvykle se projevuje pánevní bolestí, abnormálním děložním krvácením nebo neplodností. I když mají adenomyóza a endometrióza mnoho společných vlastností, jsou považovány za odlišné entity. Současné zdokonalení zobrazovacích metod, jako je transvaginální sonografie a magnetická rezonance, ovlivnily diagnostiku adenomyózy. Adenomyóza má negativní dopad na výsledky IVF (in vitro fertilizace).

Klíčová slova:

adenomyóza – neplodnost – patogeneze – in vitro fertilizace

ÚVOD

Před zavedením zobrazovacích metod byla diagnóza adenomyózy stanovena vždy histologicky z preparátu dělohy po hysterektomii. Adenomyóza byla dlouho pokládána za formu endometriózy, která postihuje děložní svalovinu – takzvaná endometriosis interna. V současné době je adenomyóza považována za samostatné onemocnění, i když etiologie, symptomy a vliv na fertilitu jsou podobné jako při endometrióze, a často se obě nemoci vyskytují současně.

Adenomyóza je onemocnění definované přítomností ektopických endometriálních žlázek a stromatu obklopených hyperplastickou svalovinou uvnitř myometria [24]. Klasická histologická definice popisuje adenomyózu jako invazi endometriálních žlázek a/nebo stromatu do myometria o více než 2,5 mm od endomyometriální junkce s okolní hyperplazií hladké svaloviny [8]. S uvedením a vývojem nových zobrazovacích metod se adenomyóza posunula od histologické diagnózy ke klinické entitě. Ultrazvukové vyšetření (UZV) a magnetická rezonance (MR) umožňují detailně vizualizovat architekturu myometria a rozlišovat mezi myometriem vnitřním (= junkční zóna, JZ) a zevním. JZ je na rozdíl od zevního myometria hormonálně dependentní a liší se i co do struktury a funkce. Její tloušťka se pohybuje mezi 5 až 8 mm a obsahuje větší koncentraci buněk hladké svaloviny ve srovnání se zevním myometriem. V pozdní folikulární fázi vznikají v JZ kontrakce ve směru od hrdla děložního k fundu, kdežto v pozdní luteální fázi je tomu naopak [26]. Adenomyóza postihuje okolo 19,5 % žen v reprodukčním věku [5].

ETIOLOGIE A PATOGENEZE

Patogenetické mechanismy vzniku adenomyózy jsou stále nejasné. Existují tři hypotézy, které popisují vznik adenomyózy: 1. invaze endometria, 2. mechanismus tkáňového poškození a reparace (tissue injury and repair, TIAR) a 3. teorie kmenové buňky.

Na základě této teorie dochází k prorůstání a invaginaci bazálního endometria do myometria přes pozměněnou nebo chybějící JZ. Dysregulace některých genů v eutopickém endometriu může vést k ektopické migraci a implantaci. Jedná se převážně o geny regulující apoptózu, reaktivitu na steroidní hormony a remodelaci extracelulární matrix [2].

K fenoménu endometriální invaze může dojít díky traumatizovanému endomyometriálnímu rozhraní – jedná se o tzv. děložní autotraumatizaci [1]. Dochází při ní k chronické proliferaci a zánětlivé reakci v JZ. A proto TIAR mechanismus může při zvýšeném intrauterinním tlaku podporovat migraci fragmentů bazálního endometria do děložní svaloviny. Chronické peristaltické myometriální kontrakce vyvolávají mikrotrauma JZ, výsledkem je začarovaný kruh, kdy dochází k lokální produkci estrogenů, která je zprostředkována cyklooxygenázou 2 (COX-2), což podporuje děložní peristaltiku a další autotraumatizaci [4].

Tato teorie hovoří o možnosti vzniku adenomyózy, stejně jako v případě endometriózy, díky metaplazii z de novo ektopické intramyometriální endometriální tkáně [10].

KLASIFIKACE A DIAGNOSTIKA

Adenomyózu lze histologicky klasifikovat na základě převahy glandulární (endometriální žlázky a/nebo stroma) nebo muskulární složky (hyperplazie hladké svaloviny). V diagnostice hrají největší roli UZV a MR. Přesnost UZV v diagnostice adenomyózy je poměrně vysoká, průměrná senzitivita je 72 % (95% confidence interval [CI] 65–79 %) a specificita 81 % (95% CI 77–85 %) [3]. Výsledek UZV je ale významně ovlivněn zkušenostmi vyšetřujícího. V případě MR je senzitivita 77 % (95% CI 67–85%) a specificita 89 % [26]. Nevýhodou MR je finanční náročnost, předností je fakt, že je výsledek méně ovlivněn schopnostmi vyšetřujícího a je lepší zobrazení JZ. Obvykle rozlišujeme dva základní typy adenomyózy – difuzní a fokální (ostře ohraničenou). Grimbizis et al. [9] navrhl klinický histologický klasifikační systém, který pracuje se čtyřmi kategoriemi adenomyózy – difuzní, fokální, polypoidní adenomyomy a speciální kategorie. V případě difuzní formy se jedná o ztluštění JZ a extenzivní onemocnění zevního myometria (endometriální žlázky a stroma v děložní svalovině). Fokální (nedifuzní) forma se vyskytuje buď ve formě adenomyomů (definované jako výrazně ohraničené adenomyotické hmoty uvnitř myometria) nebo cystické adenomyózy. Polypoidní adenomyomy jsou buď typické, nebo atypické. Mezi speciální kategorii patří adenomyomy endocervikálního typu a retroperitoneální adenomyóza. Kategorizace adenomyózy by měla být vždy prováděna spíše na základě zobrazovacích metod než histologického nálezu. Existují snahy o vytvoření komplexního klasifikačního systému adenomyózy [8], ve kterém by byly zahrnuty tyto potenciálně důležité parametry: postižená oblast (vnitřní nebo zevní myometrium), lokalizace (přední či zadní stěna, fundus), obraz (difuzní nebo fokální), typ (muskulární nebo cystická), objem nebo velikost (méně než jedna třetina, méně než dvě třetiny nebo více než dvě třetiny objemu dělohy či v centimetrech).

SYMPTOMATOLOGIE

Hlavními příznaky adenomyózy jsou pánevní bolest, abnormální děložní krvácení (abnormal uterine bleeding, AUB) a poruchy plodnosti. Na vzniku těchto symptomů se pravděpodobně podílejí abnormity pohlavních steroidních hormonů, zánět, alterovaná buněčná proliferace a neuroangiogeneze [24]. Přibližně 30 % pacientek s adenomyózou je asymptomatických [21]. Bolest se nejčastěji manifestuje jako dysmenorea, dyspareunie nebo chronická pánevní bolest. Je prokázána přímá úměra mezi rozsahem onemocnění a závažností dysmenorey. Pacientky, u kterých je přítomna adenomyóza i děložní myomy, mají 3,4krát vyšší pravděpodobnost, že budou mít silnější dysmenoreu než ženy pouze s myomy [12]. Mechanismus bolesti není jednoznačně vysvětlen, ale hrají v tom důležitou roli prostaglandiny. Děložní hyperperistaltika a zvýšená exprese oxytocinových receptorů u pacientek s adenomyózou mohou přispět k závažnosti dysmenorey [14]. Je popsána statisticky významná korelace mezi hloubkou adenomyózy a intenzitou AUB [16]. Toto krvácení může být následkem zvětšeného děložního objemu, zvýšené vaskularizace, abnormálních děložních kontrakcí a zvýšené produkce estrogenů a prostaglandinů.

Reprodukční aspekt

JZ vzniká z Müllerových vývodů a je více podobná endometriu, jelikož prodělává cyklické změny, na rozdíl od zevního myometria, které je mezenchymálního původu. Dysperistaltika kontrakcí JZ u pacientek s adenomyózou vede k výraznější retrográdní menstruaci a narušení transportu spermií z děložní dutiny do vejcovodů [13]. Vzhledem k narušené myometriální struktuře a pozměněné endometriální funkci lze očekávat negativní dopad adenomyózy na fertilitu. S odkládáním mateřství do vyšších věkových kategorií roste podíl pacientek s adenomyózou, které přicházejí do center asistované reprodukce. Je stále nejasné, zda léze lokalizované ve vnitřním myometriu budou mít stejný dopad na implantaci a fertilitu jako ložiska v zevním myometriu. Ve dvou metaanalýzách je adenomyóza asociována s 30% poklesem pravděpodobnosti otěhotnění [25, 27]. Použití dlouhého protokolu s analogy GnRH (gonadotropin-releasing hormone) se zdá být u pacientek podstupujících IVF prospěšnějším [25]. V případě, že je průměrná tloušťka JZ větší než 7 mm a maximální tloušťka JZ vyšší než 10 mm, je 95,8% pravděpodobnost, že žena po IVF neotěhotní [15]. U pacientek s darovanými oocyty nebyla pozorována nižší implantation rate (IR), ale byl vyšší výskyt spontánních potratů [25]. Chirurgická léčba zvyšuje šanci na spontánní otěhotnění. Po parciální adenomyomekomii je spontánní pregnancy rate (PR) 46,9 % a abortion rate (AR) 26,7 %, zatímco po kompletní adenomyomektomii je spontánní PR 49 % a AR je 16,9 % [9]. Pooperační hormonální suprese zlepšuje výsledky oproti samotné chirurgické léčbě. U difuzní formy adenomyózy je pozorován větší negativní dopad na PR ve srovnání s fokální variantou.

Porodnické výsledky

Na základě recentních studií, které hodnotí nálezy pomocí UZV a/nebo MR před graviditou, je u pacientek s adenomyózou 1,83krát vyšší riziko předčasného porodu a 1,98krát vyšší riziko předčasného odtoku plodové vody [11]. U pacientek s adenomyózou je incidence předčasného porodu 41,7 % (v kontrolní skupině 12,5 %), předčasného odtoku plodové vody 19,4 % (kontrola 4,2 %) a small for gestational age 33,3 % (kontrola 10,4 %) [17]. Výskyt děložní ruptury po adenomyomektomii je okolo 7 % [8].

LÉČBA

Základními terapeutickými modalitami v případě adenomyózy je léčba farmakologická, chirurgická a řešení neplodnosti, a to buď samostatně, nebo kombinovaně. Cílem léčby symptomatické adenomyózy je ulevit pacientce od příznaků, zachování nebo obnovení fertility při minimalizaci nežádoucích účinků.

FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA

Analoga GnRH (GnRHa)

Důvodem pro použití GnRHa v léčbě adenomyózy je přímý antiproliferativní účinek v myometriu působením na GnRH receptory exprimované v adenomyotických lézích spolu se systémovým a lokálním hypoestrogenizujícím efektem díky centrální downregulaci a supresi sekrece gonadotropinů [31]. Adenomyóza je charakterizována hyperestrogenismem díky zvýšené expresi estrogenových receptorů (ER), aktivaci sulfatázy a aromatázy a sníženému lokálnímu katabolismu estrogenů. Tento stav na druhou stranu přispívá k downregulaci progesteronových receptorů a progesteronové rezistenci. Dalšími mechanismy působení GnRHa je indukce apoptózy v adenomyotické tkáni, snížení zánětlivé reakce a angiogeneze. Navíc jsou GnRHa výrazně schopna redukovat expresi syntáz oxidu dusnatého (NOS) a peroxynitritu, čímž dochází k poklesu sérových hladin nitritů a nitrátů [12]. Tyto metabolity oxidu dusnatého jsou při adenomyóze obvykle zvýšené [12]. Použití GnRHa signifikantně redukuje objem dělohy a zmírňuje pánevní bolesti a krvácení. Vedlejším účinkem je hypoestrinní stav, který se může projevovat jako vazomotorický syndrom, snížená minerální kostní denzita, genitální atrofie nebo poruchy nálady.

Progestiny

Norethisteron acetát (NES)

Důvodem pro použití NES je fakt, že progestiny jsou schopny inhibovat estradiolem indukovaný vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) a cytokin SDF-1 (stromal cell-derived factor 1) v lidských endometriálních stromálních buňkách, čímž redukují intenzitu krvácení a bolesti [19]. U pacientek s adenomyózou, které mají střední až silnou pánevní bolest a hypermenoreu, lze použít léčebný režim – 3 týdny NES 5 mg denně + 1 týden pauza.

Danazol

Derivát testosteronu s výraznými antigonadotropními vlastnostmi. Snižuje LH peak a zvyšuje sérové hladiny volného testosteronu. Danazol má přímý efekt na buněčnou proliferaci, inhibuje totiž syntézu DNA a indukuje apoptózu. Omezuje také proliferaci lymfocytů, redukuje monocyty zprostředkovanou endometriální proliferaci v periferní krvi a zvyšuje cytotoxicitu peritoneálních makrofágů [23]. Při systémovém užívání je však vysoká incidence androgenních nežádoucích účinků.

Dienogest (DNG)

Jedná se o derivát nortestosteronu s výraznou selektivitou k progesteronovým receptorům.

Způsobuje mírnou inhibici ovariální funkce s nepatrným hypoestrinním efektem a antiproliferativním působením na endometrium. Zvyšuje počet NK (natural killers) buněk ve žlázových strukturách eutopického endometria. Ve srovnání s analogy GnRH má DNG stejný vliv na pánevní bolest, analoga mají ale větší efekt na abnormální děložní krvácení a redukci děložního objemu [7].

Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel (Levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS)

LNG-IUS je úspěšně používán v léčbě adenomyózy s cílem omezit menstruační krevní ztráty a bolest skrze redukci tloušťky JZ a celkového děložního volumu. Snížení krevních ztrát je připisováno přímému efektu LNG na ložiska adenomyózy s decidualizací a zvýšené apoptóze v endometriálních žlázkách a stromatu. Lokální uvolňování LNG způsobuje atrofii a zmenšování ložisek adenomyózy díky downregulaci estrogenových receptorů. LNG-IUS je efektivní a jednoduchou metodou léčby chronické pánevní bolesti.

Kombinovaná orální kontracepce

Použití kombinované orální kontracepce (combined oral contraceptives, COC) u pacientek s adenomyózou souvisí s indukovanou decidualizací a následnou atrofií endometria s redukcí bolestí a AUB. Pacientky s dysmenoreou a menoragií mají při kontinuálním užívání profit z amenorey. Navíc COC potlačuje expresi aromatázy v eutopickém endometriu a adenomyotických fokusech.

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Hysteroskopie

Podslizniční cysty a krypty lze řešit hysteroskopicky, excize je vhodná před léčbou neplodnosti. Mechanická disekce nůžkami nebo otevření cyst a koagulace malých adenomyotických cyst a krypt v JZ může být provedena pod ultrazvukovou kontrolou.

Ablace endometria

Jedná se o alternativní léčebnou možnost u žen s adenomyózou a AUB a/nebo dysmenoreou, kdy farmakologická léčba není dostatečně účinná. Ablace může být provedena laserem, kličkou nebo jako termoablace či radiofrekvenční ablace. Některé studie potvrdily lepší efekt ablace při kombinaci s LNG-IUS. Hlubší ektopické endometriální žlázky, které nejsou resekovány, mohou pod jizvou perzistovat a případně proliferovat přes oblast ablace nebo resekce a způsobit recidivu dysmenorey. Proto se jeví jako optimální u žen s adenomyózou na závěr ablace zavést LNG-IUS z důvodu léčby reziduálního ektopického endometria.

Cytoreduktivní chirurgie

Cílem dělohu zachovávající chirurgie u adenomyózy je odstranění maxima viditelné adenomyotické tkáně a ochrana děložní stěny s minimálním poškozením funkčního (zdravého) myometria. Při odstranění adenomyotických ložisek je vždy částečně resekována i zdravá tkáň. Radikalita výkonu musí být vyvážena schopností obnovení děložní funkce a je nutné zabránit riziku ruptury těhotné dělohy. V případě lokalizované adenomyózy nebo adenomyomů (ohraničené léze) je možné odstranit ložiska kompletně (adenomyomektomie). Pokud je přítomna difuzní adenomyóza, provádí se cytoreduktivní chirurgie. Ostře nebo tupě preparujeme na hranici léze. Děložní stěna by měla být sešita ve dvou nebo více vrstvách, stěna může být rekonstruována různými technikami (transverzální H incize, U-shaped stehy, překrývání laloků nebo dvoj/trojlaloků). Po sešití by neměl vzniknout dutý mrtvý prostor a finální tloušťka stěny by měla být dostatečně silná – alespoň 9–15 mm, jako prevence ruptury během těhotenství [6].

Radikální operativa

K hysterektomii přistupujeme u pacientek, které jsou rezistentní na farmakologickou léčbu a/nebo už neplánují další graviditu.

LÉČBA NEPLODNÝCH PACIENTEK S ADENOMYÓZOU

Adenomyóza je diagnostikována ve zvýšené míře u pacientek s poruchami plodnosti. Prevalence adenomyózy je mezi ženami podstupujícími asistovanou reprodukci 20–25 %. Dysregulace myometriální struktury a změněná endometriální funkce mají negativní vliv na fertilitu. Nepanuje shoda na optimálním terapeutickém postupu u žen s adenomyózou, které se snaží otěhotnět. Existuje mnoho studií, které hovoří o zlepšení reprodukčních výsledků po léčbě analogy GnRH pravděpodobně na základě podpory endometriální receptivity. Relativně dobré reprodukční výsledky byly popsány po použití GnRHa před chirurgickou léčbou a po chirurgické léčbě adenomyózy. Některé studie prokázaly, že aplikace GnRHa před IVF cykly signifikantně zvyšuje šanci na otěhotnění u neplodných žen s adenomyózou. Jedna studie prokázala, že tzv. několikaměsíční pretreatment GnRHa zlepšuje těhotenské výsledky u pacientek s adenomyózou, které podstupují kryoembryotransfer (KET) po přípravě endometria hormonální substituční léčbou [18]. Recentní retrospektivní studie porovnávala podání GnRHa u čerstvých embryotransferů (ET) a KET [20]. V případě čerstvých ET nejsou žádné rozdíly ve výsledcích u pacientek po 2–3 měsících pretreatmentu goserelinem a u pacientek bez pretreatmentu. Na druhou stranu byla u pacientek podstupujících KET po GnRHa pretreatmentu pozorována vyšší CPR (clinical pregnancy rate) (39,5 %) než u pacientek s čerstvým ET s (30,5 %) nebo bez (25,2 %) GnRHa pretreatmentu. Recentní metaanalýza, která hodnotila vliv adenomyózy na fertilitu a klinické výsledky IVF, prokázala, že GnRHa pretreatment nebo dlouhý protokol mohou zvyšovat CPR u symptomatických i asymptomatických pacientek [25]. Adenomyóza má negativní vliv na IVF výsledky, a to tak, že snižuje pregnancy rate a LBR a zvyšuje abortion rate [23].

ZÁVĚR

Původně histologická diagnóza adenomyózy se stala díky rozvoji zobrazovacích metod samostatnou klinickou jednotkou a není totožná s endometriózou. Vzhledem k nejednoznačné patogenezi zůstává vliv adenomyózy na vznik bolesti, krvácení a neplodnosti nejasný. Pro optimální management onemocnění je vhodný standardizovaný klasifikační systém. Farmakologická léčba hraje důležitou roli u pacientek s difuzní formou adenomyózy, v případě ohraničených lézí je optimálním řešením chirurgická intervence. Adenomyóza má negativní vliv na fertilitu. Před IVF je vhodná medikamentózní nebo chirurgická léčba. Preferován je dlouhý stimulační protokol, popřípadě pretreatment pomocí analogů GnRH.

MUDr. Jan Lacheta

Centrum asistované reprodukce

ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c

170 04 Praha 7

e-mail: jan.lacheta@seznam.cz