Dělohu zachovávající operace adenomyózy a její vliv na reprodukční výsledky

Uterus sparing surgery in adenomyosis and its impact on reproductive outcomes

Objective: The purpose of this study was to evaluate the appropriate surgical treatment of adenomyosis and its impact on reproductive outcomes. Conclusion: Patients with adenomyosis and fibroids may show a lower pregnancy rate and higher miscarriage rate than healthy individuals. However, there is no standard protocol for their optimal treatment, particularly in pregnancy-seeking or infertile women. Myomectomy is generally a commonly performed procedure that preserves fertility. On the other hand, the role of surgery in extensive uterine adenomyosis remains controversial, because adenomyosis often involves the whole uterus diffusely. It is almost impossible to remove all pathological tissue from the surrounding myometrium. Therefore, this procedure is called debulking/cytoreductive surgery. However, adenomyomectomy has also become a more common type of surgical intervention in recent years.

Keywords:

adenomyomectomy – cytoreductive procedure – myoma

Autori: K. Hlinecká ¹ ; Z. Lisá ¹ ; B. Boudová ^1,2 ; A. Richtárová ¹ ; Michal Mára ¹ ; D. Kužel ¹ ; Michael Fanta ¹
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze ¹; Gynekologicko-porodnické oddělení, Oblastní nemocnice Trutnov a. s. ²
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2022; 87(4): 282-288
Kategória:
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2022282

Súhrn

Cíl: Shrnutí operačních metod cytoredukční resekce adenomyózy a jejich reprodukční výsledky. Závěr: U pacientek s adenomyózou se čím dál častěji setkáváme s infertilitou a vyšší mírou potratů než u zdravých žen. Neexistuje však žádný standardizovaný protokol pro jejich optimální léčbu, zejména u žen plánujících graviditu nebo u neplodných žen. Oproti dlouhodobě úspěšně prováděné operační léčbě myomatózy je role chirurgického zákroku u rozsáhlé děložní adenomyózy stále kontroverzní. Adenomyóza se často projevuje difuzním postižením děložní svaloviny, tudíž je kompletní odstranění patologické tkáně (v porovnání s myomektomií) prakticky nemožné. V literatuře se tedy tento operační výkon označuje jako debulking či cytoredukční. V posledních letech se ale i adenomyomektomie zařadila mezi častěji prováděné operační zákroky.

Klíčová slova:

adenomyomektomie – cytoredukční operace – myom

Úvod

Adenomyóza (AD) je mnohdy opomíjené onemocnění dělohy, i když její závažnost může mít negativní vliv na případnou reprodukční schopnost ženy. AD byla popisována zejména během 4. a 5. dekády života, tedy spíše po plodném období života, kdy ji bylo možné zvládnout prodlouženou hormonální terapií (orální nebo nitroděložní) nebo hysterektomií [1,2]. Později se zjistilo, že i u žen ve fertilním věku může být prevalence AD až 20 % [3]. Od dřívějšího označení „endometrióza“ dělohy se již ustupuje, jelikož etiopatogeneze těchto dvou modalit je nejspíše různá [4]. V současnosti existují v podstatě dvě hlavní teorie etiopatogeneze: invaginace a metaplazie. García-Solares et al tyto dvě teorie shrnuli v přehledovém článku v roce 2018 [5]. Teorie invaginace byla z velké části založena na teorii poškození a opravy tkáně (TIAR – tissue injury and repair) navržené Leyendeckerem et al [6–8]. Tato teorie je založena na dvou hlavních poznatcích – děloha se skládá ze dvou fylogeneticky odlišných částí nazývaných archimetra a neometra [9]. Archimetru tvoří endometrium, junkční zóna a stratum subvasculare, tato část vykazuje vysokou cyklickou expresi receptorů steroidních hormonů. Oproti tomu neometra vykazuje expresi těchto receptorů konstantně. Leyendeckerův model TIAR popisuje mikrotraumatizace na rozhraní endometria-myometria způsobuné poškozením tkáně, což má za následek indukovanou upregulaci cyklooxygenázy-2 (COX-2) a zvýšenou produkci prostaglandinu E2 (PGE2), což indukuje zvýšenou lokální produkci estrogenu. Zvýšené hladiny tohoto hormonu vedou k tvorbě oxytocinu/receptorů oxytocinu (OT/OTR), které následně zvyšují peristaltiku dělohy, angiogenezi a proliferaci. Hyperperistaltika dělohy má za následek invaginaci endometria, a nakonec tvorbu adenomyotických lézí [7,8,10,11].

Rizikovým faktorem je tedy předchozí prodělaný operační zákrok dělohy, parita ženy, kouření či opakované aborty v anamnéze. Hlavními příznaky jsou hypermenorea, pánevní bolesti, dysmenorea. Ve fertilním věku je u žen prokázána nižší pravděpodobnost otěhotnění (pregnancy rate) a vyšší riziko potratu (abortion rate). Přibližně 30 % pacientek je asymptomatických [12]. Prevalence mezi ženami podstupujícími asistovanou reprodukci je okolo 20–25 % [13]. Dle rozsahu postižení stěny děložní, lokalizace a histologické konfirmace nálezu rozlišujeme dvě základní formy – difuzní a fokální [14].

Diagnostika je založena na expertním ultrasonografickém vyšetření. Při nejasnosti nálezu může být doplněna magnetická rezonance (MR). V roce 2015 byla definována sonografická klasifikace adenomyózy (MUSA statement – the Morphological Uterus Sonographic Assesment). Hlavními znaky jsou: globálně zvětšená děloha, asymetrická šíře stěn myometria (přední vs. zadní stěna děložní, samozřejmě jen tehdy, není-li adenomyózou prostoupena celá děloha), přítomnost intramyometrálních cyst, echogenních subendometriálních linií, hyperechogenních ostrůvků, přítomnost paralelních stínů (Venetian blind appereance of uterus). V případě fokální formy je > 25 % okolního myometria normálního vzhledu. Pokud je léze jasně ohraničená vůči okolnímu hypertrofickému myometriu, označujeme nález jako adenomyom. Naopak difuzní forma adenomyózy téměř postrádá okolní zdravé myometrium (< 25 %) (obr. 1, 2). Vzhledem k velmi nejasnému vymezení hranic je její exaktní změření velmi nepřesné až nemožné. AD může být sonograficky klasifikována jako cystická či non-cystická forma. Vyznačuje se přítomností intramyometrálních cyst o rozměrech ≥ 2 mm. Na ultrazvukovém obraze jsou obvykle ohraničeny echogenním lemem s anechogenním či hypoechogenním obsahem (low level). V případě nálezu difuzní a fokální formy v různých částech dělohy označujeme nález jako smíšená forma AD (mixed-type adenomyosis) [15]. Další skórovací systém popisující závažnost adenomyózy popsali Lazzeri et al v roce 2018. Je s otázkou, zda tento složitější hodnoticí systém může být implementován do běžné klinické praxe [16]. Správně diagnostikovaná a popsaná forma adenomyózy je velmi důležitá. Léčebnou metodou 1. volby je medikamentózní terapie progestiny, intrauterinní kontracepce (IUD – intrauterine device) s levonorgestrelem, GnRH agonisty či podání kombinované kontracepce [17]. V případě selhání a přání zachování reprodukce referujeme pacientku k dělohu zachovávajícímu výkonu – adenomyomektomii [18]. Definitivní, radikální řešení ve smyslu hysterektomie by mělo být vyhrazeno pro ženy, u nichž selhala konzervativní terapie nebo již nemají reprodukční plány [2].

Obr. 1, 2. Ultrasonografický snímek pacientky s typickým obrazem difuzní adenomyózy
zadní stěny děložní.<br>
Fig. 1, 2. Ultrasonographic image of a patient with a typical pattern of diffuse adenomyosis
of the posterior uterine wall. — Obr. 1, 2. Ultrasonografický snímek pacientky s typickým obrazem difuzní adenomyózy zadní stěny děložní.
Fig. 1, 2. Ultrasonographic image of a patient with a typical pattern of diffuse adenomyosis of the posterior uterine wall.

Chirurgické techniky adenomyomektomie – vliv na fertilitu

První záznamy chirurgické léčby adenomyózy sahají až do roku 1952 [19]. O způsobu provedení cytoredukční resekce adenomyózy se rozhodujeme na základě výsledku zobrazovacích metod. Především objem léze nás primárně informuje, zda k operaci zvolíme primárně laparoskopický či laparotomický přístup. Všeobecně je laparoskopická resekce adenomyózy prováděna jako radikální excize adenomyotické patologické tkáně s pečlivou dvou- a vícevrstvou (počet vrstev podle hloubky defektu) suturou děložního svalstva a serózy 1–0 vstřebatelnými polyglaktinovými stehy (Vicryl; Ethicon Inc., Sommerville, NJ, USA). V závažných případech vykazujících difuzní infiltraci děložní stěny od endometria po serózu musí být provedena laparotomie k dosažení co největší cytoredukce.

„V-shape“ resekce

V minulosti se prováděla tzv. resekce ve tvaru V. Část tkáně adenomyomu zůstávala na jedné nebo obou stranách řezu [20]. Vzniklý defekt byl sešit pokračujícím stehem. Při tomto způsobu operace docházelo k časné recidivě onemocnění v důsledku ponechané adenomyomatózní tkáně. Taktéž nedošlo k výraznému ovlivnění dysmenorey a menoragie.

Technika „H-incize“

Po širokém otevření děložní stěny ve tvaru H je tkáň adenomyomu odstraněna pomocí elektrochirurgického skalpelu nebo nůžek. Uzavření defektu je provedeno v jedné nebo dvou vrstvách [21].

Tentýž autor publikoval roku 2010 článek hodnotící fertilní výsledky žen, které podstoupily adenomyomektomii touto technikou. Retrospektivně sledoval 41 žen, 31 z nich se pokusilo otěhotnět – 12 z nich (38,7 %) otěhotnělo, 5 (16,1 %) potratilo a 7 (22,5%) úspěšně porodilo [22].

Osadova „triple-flap method“

Při této metodě je na začátku operace subserózně aplikován vazokonstrikční prostředek (v našich podmínkách aplikujeme 4 ml 4% Supracainu – Zentiva, k.s., Praha, Česká republika, smíchaný s 16 ml normálního fyziologického roztoku) ke snížení intraoperačního krvácení, poté je radikálně proveden sagitální středový řez s otevřením dutiny děložní, ponecháváme 1 cm tkáně subendometriálně a 1 cm subserózně. Následně je děloha zrekonstruována pomocí vzájemného překrytí jednotlivých serózních laloků (overlapping defektu) [18,23]. Excize patologické tkáně musí být prováděna s ohledem na vejcovody, zejména v případě plánované gravidity [24]. V roce 2011 Osada et al publikovali studii hodnotící vliv této cytoredukční operace na budoucí fertilitu ženy. Provedli 104 adenomyomektomií u žen s průměrným věkem 38 let. Graviditu plánovalo 26 žen (26 %), 16 z nich otěhotnělo (pregnancy rate 61 %), dvě ženy potratily a 14 z nich porodilo (delivery rate 87,5 %) [18].

„Double-flap method“

Při této metodě provádíme incizi v místě největšího postižení dělohy až k dutině děložní. Adenomyotická tkáň je odstraňována pomocí nůžek. Endometriální dutina je sešita s použitím 2–0 vikrylu. Jedna strana serózní chlopně je použita k přiklopení subendometriálně do druhého flapu. Druhá serózní chlopeň takto překryje první chlopeň, čímž se vytvoří dostatečná šíře myometria [25].

„Four-petal method“

Tato metoda byla popsána v roce 2020. Incize dělohy je vedena do tvaru kříže v místě největšího postižení dělohy (obr. 3). Resekce adenomyózy je postupně prováděna ve všech kvadrantech, přičemž je ponecháno 10 mm tkáně subendometriálně a 5 mm subserózně. Takto postupujeme i ve zbývajících třech chlopních. Uzavření defektu provádíme přišitím serózních chlopní k subendometriální tkáni, čímž zajistíme adekvátní tloušťku myometria a snížíme riziko pooperačního krvácení (obr. 4).

Obr. 3. Peroperační snímek laparoskopicky prováděné adenomyomektomie
metodou four-petal.<br>
Fig. 3. Perioperative image of laparoscopically performed adenomyomectomy by
four-petal method. — Obr. 3. Peroperační snímek laparoskopicky prováděné adenomyomektomie metodou four-petal.
Fig. 3. Perioperative image of laparoscopically performed adenomyomectomy by four-petal method.

Obr. 4. Peroperační snímek uzavření defektu přišitím serózních chlopní k subendometriální
tkáni.<br>
Fig. 4. Perioperative image of defect closure by suturing serous valves to subendometrial
tissue. — Obr. 4. Peroperační snímek uzavření defektu přišitím serózních chlopní k subendometriální tkáni.
Fig. 4. Perioperative image of defect closure by suturing serous valves to subendometrial tissue.

Diskuze

Adenomyomektomie se řadí k radikálním, fertilitu zachovávajícím výkonům. Indikace zákroku patří do rukou zkušeného reprodukčního chirurga, a to zejména v případě selhání konzervativní medikamentózní terapie a neúspěšně léčené infertility.

Vzhledem k současnému trendu odsouvání reprodukce, a tudíž i zvýšenému výskytu adenomyózy v pozdějším věku jsou pacientky s AD čím dál častěji referovány z center asistované reprodukce k tomuto výkonu. AD může být asociována s nálezem endometriózy (taktéž estrogen-dependentní), ale i myomatózy [26].

Etiopatogeneze adenomyózy není zcela jasně definována. V roce 2019 se Inoue et al pokusili definovat genomické rysy adenomyózy provedením sekvenování nové generace. Byla popsána opakující se mutace KRAS v 37,1 % případů. Podle této studie je mutace KRAS častější u pacientů s adenomyózou a/nebo endometriózou. Tyto společné molekulární znaky mohou vysvětlit jejich občasnou koincidenci. Genové mutace mohou snižovat účinnost dienogestu (DNG), a to prostřednictvím down regulace progesteronových receptorů. Tato zjištění by teoreticky mohla vést ke geneticky vedené, cílené léčbě [27].

V literatuře se také často uvádí korelace mezi sérovou hladinou CA 125 a aktivitou adenomyózy. CA 125 je velmi nespecifický marker, který jistě neslouží k diagnostice, nicméně dle některých autorů může být nápomocný k odlišení od myomatózy. V diferenciální diagnostice adenomyózy a myomu se zdá, že mezní hodnota odpovídá hladině 19 U/ml [28,29]. Úroveň CA 125 může být u adenomyózy i neočekávaně vysoká. Kazuistika z roku 2020 uvádí hodnotu přes 1 000 IU/l. Vysoká hladina zde pozitivně korelovala s velikostí léze adenomyózy [30].

Pacientky léčené kombinací adenomyomektomie a GnRHa, u nichž byl zároveň zaznamenán pokles hladiny CA 125, měly lepší pooperační klinické výsledky než ty, u kterých ke snížení nedošlo. Pooperační sérová hladina CA 125 tedy může pomoci předpovědět pravděpodobnost obnovy plodnosti a taktéž predikovat zlepšení dysmenorey [31].

Souhrnně řečeno – čím větší pokles CA 125 zaznamenáme, tím by mohlo být obnovení plodnosti a zlepšení dysmenorey pravděpodobnější [31].

Je dobře známo, že nejen onemocnění dělohy, ale i další faktory výrazně ovlivňují fertilitu ženy. Pokročilý věk je v poslední době velmi zásadní faktor, kdy pravděpodobnost otěhotnění u žen > 40 let je výrazně snížena. Okolo 42 let klesá ke 2 % a ve 45 letech se téměř blíží k nule. Pokud žena > 43 let podstoupí cyklus in vitro fertilizaci (IVF), je porodnost živého potomka < 5 %. Pro tyto ženy je jistě další možnost využití darovaného oocytu [32]. Vliv samotné adenomyózy na fertilitu ženy není i přes dostupná data prokázán. Metaanalýza z roku 2018 zahrnuje 16 studií shrnujících reprodukční výsledky žen. Pacientky s AD měly o 28 % nižší pravděpodobnost gravidity v porovnání se zdravou populací. Šest studií hodnotilo reprodukční výsledky žen po adenomyomektomii. Pregnancy rate po spontánní koncepci byl velmi nízký (18,2 %). Studie se zabývala taktéž vlivem užívání GnRH analog na budoucí fertilitu. Při jejich užívání 24 týdnů po cytoredukční operaci byla míra spontánního těhotenství vyšší (40,7 vs. 15,0 %; p = 0,002) [33].

Přehled literatury zabývající se cytoredukční resekcí adenomyózy na reprodukční výsledky žen je shrnut v tab. 1.

Přehled literatury zabývající se reprodukčními výsledky žen po cytoredukční resekci adenomyózy.<br>
Tab. 1. A review of the literature dealing with the reproductive outcomes of women after cytoreductive resection of
adenomyosis. — Tab. 1. Přehled literatury zabývající se reprodukčními výsledky žen po cytoredukční resekci adenomyózy.
Tab. 1. A review of the literature dealing with the reproductive outcomes of women after cytoreductive resection of adenomyosis.

Samotným operačním zákrokem péče o pacientku nekončí. Riziko ruptury dělohy u žen po adenomyomektomii je během následné gravidity poměrně vysoké. Tyto pacientky by měly být pod pečlivým dohledem v průběhu těhotenství, nejlépe v péči perinatologického centra. Dle dostupné literatury dosahuje riziko ruptury až 6 % [34]. Na riziko má jistě vliv rozsah a velikost defektu po exstirpaci adenomyotické tkáně, metoda rekonstrukce dělohy, pooperační infekce a také zkušenost operatéra v oblasti reprodukční chirurgie [35]. Pro porovnání – vaginální porod u žen po císařském řezu zvyšuje riziko ruptury v oblasti jizvy na 0,27–0,7 % [36,37]. Jiné studie uvádí výrazně nižší riziko ruptury i u pacientek po myomektomii v porovnání s adenomyomektomií (0,26 vs. > 1 %). Frekvence ruptury u neoperované dělohy je přitom pouze 0,005 %. První publikovaná ruptura dělohy byla popsána u dvojčetného těhotenství po laparoskopicky provedené adenomyomektomii [38]. V roce 2016 publikovali Otsubo et al studii hodnotící sílu myometria po adenomyomektomiii pomocí ultrazvuku či MR. Z výsledků vyplývá korelace mezi tloušťkou myometria a rizikem ruptury. Optimální tloušťka svaloviny před graviditou by měla být mezi 9 a 15 mm, čímž snížíme riziko ruptury [39]. Pooperačně je tedy důležité sonografické zhodnocení kompaktnosti myometria. Toto vyšetření provádíme 4–6 týdnů po operaci (obr. 5) [40].

Obr. 5. Sonografický snímek hodnotící kompaktnost myometria 4 týdny po operaci.<br>
Fig. 5. Sonographic image evaluating myometrial compactness 4 weeks after surgery. — Obr. 5. Sonografický snímek hodnotící kompaktnost myometria 4 týdny po operaci.
Fig. 5. Sonographic image evaluating myometrial compactness 4 weeks after surgery.

Ruptura dělohy může být leckdy nepředvídatelná. Klinické následky pro plod i matku mohou být fatální.

Závěr

Adenomyóza je v posledních letech velmi diskutované téma. U pacientek s AD se čím dál častěji setkáváme s infertilitou a vyšší mírou potratů než u zdravých žen. Neexistuje však žádný standardizovaný protokol pro jejich optimální léčbu, zejména u žen plánujících graviditu nebo u neplodných žen. Adenomyomektomie se řadí k radikálním fertilitu zachovávajícím výkonům, které zcela jistě patří na vyšší pracoviště zabývající se reprodukční chirurgií. Zatím není zcela jasné, zda a jak různé operační techniky (double-flap, tripple-flap, four petal method) ovlivňují fertilitu a reprodukční výsledky žen. Z hlediska plánování reprodukce u žen s AD je velmi důležitá mezioborová spolupráce mezi pracovišti zaměřenými na reprodukční chirurgii a centry asistované reprodukce.

ORCID autorů

K. Hlinecká 0000-0002-8452-8333

Z. Lisá 0000-0003-4961-7063

B. Boudová 0000-0003-0444-7160

A. Richtárová 0000-0001-7635-4858

M. Mára 0000-0001-8222-3141

D. Kužel 0000-0003-4262-9766

M. Fanta 0000-0002-8759-2533

Doručeno/Submitted: 20. 1. 2022

Přijato/Accepted: 17. 2. 2022

MUDr. Kristýna Hlinecká

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN v Praze

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

Kristyna.Hlinecka2@vfn.cz

Zdroje

1. Tan J, Moriarty S, Taskin O et al. Reproductive outcomes after fertility-sparing surgery for focal and diffuse adenomyosis: a systematic review. J Minim Invasive Gynecol 2018; 25 (4): 608–621. doi: 10.1016/j.jmig.2017.12.020.

2. Vimercati A, Scioscia M, Lorusso F et al. Do uterine fibroids affect IVF outcomes? Reprod Biomed Online 2007; 15 (6): 686–691. doi: 10.1016/s1472-6483 (10) 60536-6.

3. Devlieger R, D’Hooghe T, Timmerman D. Uterine adenomyosis in the infertility clinic. Hum Reprod Update 2003; 9 (2): 139–147. doi: 10.1093/humupd/dmg010.

4. Kissler S, Hamscho N, Zangos S et al. Uterotubal transport disorder in adenomyosis and endometriosis – a cause for infertility. BJOG 2006; 113 (8): 902–908. doi: 10.1111/ j.1471-0528. 2006.00970.x.

5. García-Solares J, Donnez J, Donnez O et al. Pathogenesis of uterine adenomyosis: invagination or metaplasia? Fertil Steril 2018; 109 (3): 371–379. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.12.030.

6. Leyendecker G, Bilgicyildirim A, Inacker M et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study. Arch Gynecol Obstet 2015; 291 (4): 917–932. doi: 10.1007/s00404-014-3437-8.

7. Leyendecker G, Wildt L. A new concept of endometriosis and adenomyosis: tissue injury and repair (TIAR). Horm Mol Biol Clin Investig 2011; 5 (2): 125–142. doi: 10.1515/HMBCI.2011.002.

8. Leyendecker G, Wildt L, Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet 2009; 280 (4): 529–538. doi: 10.1007/s00404-009-1191-0.

9. Leyendecker G, Kunz G, Noe M et al. Endometriosis: a dysfunction and disease of the archimetra. Hum Reprod Update 1998; 4 (5): 752–762. doi: 10.1093/humupd/4.5.752.

10. Kunz G, Noe M, Herbertz M et al. Uterine peristalsis during the follicular phase of the menstrual cycle: effects of oestrogen, antioestrogen and oxytocin. Hum Reprod Update 1998; 4 (5): 647–654. doi: 10.1093/humupd/4.5.647.

11. Guo SW, Mao X, Ma Q et al. Dysmenorrhea and its severity are associated with increased uterine contractility and overexpression of oxytocin receptor (OTR) in women with symptomatic adenomyosis. Fertil Steril 2013; 99 (1): 231–240. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.038.

12. Peric H, Fraser IS. The symptomatology of adenomyosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006; 20 (4): 547–555. doi: 10.1016/ j.bpobgyn.2006.01.006.

13. Lacheta J. Uterine adenomyosis: pathogenesis, diagnostics, symptomatology and treatment. Ceska Gynekol 2019; 84 (3): 240–246.

14. Gilks CB, Clement PB, Hart WR et al. Uterine adenomyomas excluding atypical polypoid adenomyomas and adenomyomas of endocervical type: a clinicopathologic study of 30 cases of an underemphasized lesion that may cause diagnostic problems with brief consideration of adenomyomas of other female genital tract sites. Int J Gynecol Pathol 2000; 19 (3): 195–205. doi: 10.1097/00004347-200007000-00001.

15. Van den Bosch T, Dueholm M, Leone FP et al. Terms, definitions and measurements to describe sonographic features of myometrium and uterine masses: a consensus opinion from the Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) group. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46 (3): 284–298. doi: 10.1002/uog.14806.

16. Lazzeri L, Morosetti G, Centini G et al. A sonographic classification of adenomyosis: interobserver reproducibility in the evaluation of type and degree of the myometrial involvement. Fertil Steril 2018; 110 (6): 1154.e3–1161.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.06.031.

17. Oliveira MA, Crispi CP Jr, Brollo LC et al. Surgery in adenomyosis. Arch Gynecol Obstet 2018; 297 (3): 581–589. doi: 10.1007/s004 04-017-4603-6.

18. Osada H, Silber S, Kakinuma T et al. Surgical procedure to conserve the uterus for future pregnancy in patients suffering from massive adenomyosis. Reprod Biomed Online 2011; 22 (1): 94–99. doi: 10.1016/j.rbmo.2010.09.014.

19. Van Praagh I. Conservative surgical treatment for adenomyosis uteri in young women: local excision and metroplasty. Can Med Assoc J 1965; 93 (22): 1174–1175.

20. Sun AJ, Luo M, Wang W et al. Characteristics and efficacy of modified adenomyomectomy in the treatment of uterine adenomyoma. Chin Med J (Engl) 2011; 124 (9): 1322–1326

21. Fujishita A, Masuzaki H, Khan KN et al. Modified reduction surgery for adenomyosis. A preliminary report of the transverse H incision technique. Gynecol Obstet Invest 2004; 57 (3): 132–138. doi: 10.1159/000075830.

22. Fujishita A, Hiraki K, Kitajima M et al. Shikyusenkinsho to shikyu no onzon-chiryo. Uterine adenomyosis and uterine preservation treatment. J Obstet Gynecol Prac (Tokyo) 2010; 59: 769–776.

23. Zhu L, Chen S, Che X et al. Comparisons of the efficacy and recurrence of adenomyomectomy for severe uterine diffuse adenomyosis via laparotomy versus laparoscopy: a long-term result in a single institution. J Pain Res 2019; 12: 1917–1924. doi: 10.2147/JPR.S205561.

24. Huang X, Huang Q, Chen S et al. Efficacy of laparoscopic adenomyomectomy using double-flap method for diffuse uterine adenomyosis. BMC Womens Health 2015; 15: 24. doi: 10.1186/s12905-015-0182-5.

25. Kim JK, Shin CS, Ko YB et al. Laparoscopic assisted adenomyomectomy using double flap method. Obstet Gynecol Sci 2014; 57 (2): 128–135. doi: 10.5468/ogs.2014.57.2.128.

26. Molitor JJ. Adenomyosis: a clinical and pathologic appraisal. Trans Pac Coast Obstet Gynecol Soc 1970; 38: 159–168.

27. Inoue S, Hirota Y, Ueno T et al. Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations. Nat Commun 2019; 10 (1): 5785. doi: 10.1038/s41467-019-13708-y.

28. Zhou Y, Wu B, Li H. The value of serum CA125 assays in the diagnosis of uterine adenomyosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1996; 31 (10): 590–593.

29. Kil K, Chung JE, Pak HJ et al. Usefulness of CA125 in the differential diagnosis of uterine adenomyosis and myoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 185: 131–135. doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.12.008.

30. Abdelazim IA, AbuFaza M, Hamed ME et al. Severe adenomyosis with unexpectedly high CA-125: report of a rare case. Prz Menopauzalny 2020; 19 (3): 144–146. doi: 10.5114/pm. 2020.99610.

31. Huang BS, Seow KM, Tsui KH et al. Fertility outcome of infertile women with adenomyosis treated with the combination of a conservative microsurgical technique and GnRH agonist: long-term follow-up in a series of nine patients. Taiwan J Obstet Gynecol 2012; 51 (2): 212–216. doi: 10.1016/j.tjog.2012.04.008.

32. Fernandez AM, Drakopoulos P, Rosetti J et al. IVF in women aged 43 years and older: a 20- -year experience. Reprod Biomed Online 2021; 42 (4): 768–773. doi: 10.1016/j.rbmo.2020.12. 002.

33. Rocha TP, Andres MP, Borrelli GM et al. Fertility-sparing treatment of adenomyosis in patients with infertility: a systematic review of current options. Reprod Sci 2018; 25 (4): 480–486. doi: 10.1177/1933719118756754.

34. Morimatsu Y, Matsubara S, Higashiyama N et al. Uterine rupture during pregnancy soon after a laparoscopic adenomyomectomy. Reprod Med Biol 2007; (3): 175–177. doi: 10.1111/ j.1447-0578.2007.00182.x.

35. Osada H. Uterine adenomyosis and adenomyoma: the surgical approach. Fertil Steril 2018; 109 (3): 406–417. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2018.01.032.

36. Ofir K, Sheiner E, Levy A et al. Uterine rupture: risk factors and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 2003; 189 (4): 1042–1046. doi: 10.1067/s0002-9378 (03) 01052-4.

37. Guise JM, McDonagh MS, Osterweil P et al. Systematic review of the incidence and consequences of uterine rupture in women with previous caesarean section. BMJ 2004; 329 (7456): 19–25. doi: 10.1136/bmj.329.74 56.19.

38. Wada SI, Kudo M, Minakami H. Spontaneous uterine rupture of a twin pregnancy after a laparoscopic adenomyomectomy: a case report. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13 (2): 166–168. doi: 10.1016/j.jmig.2005.12.002.

39. Otsubo Y, Nishida M, Arai Y et al. Association of uterine wall thickness with pregnancy outcome following uterine-sparing surgery for diffuse uterine adenomyosis. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2016; 56 (1): 88–91. doi: 10.1111/ajo.12419.

40. Kuo HH, Weng CH, Jaiswal A et al. Performing laparoscopic adenomyomectomy with the four-petal method. Fertil Steril 2020; 114 (6): 1352–1354. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.032.