Zachování fertility u onkologických pacientek

Súhrn

Zachování fertility u onkologických pacientek neboli onkofertilita je relativně nový trend v současné medicíně. U pacientek s nesplněnou reprodukční funkcí je možnost založení rodiny jeden ze zásadních parametrů kvality života po překonání onkologického onemocnění. Doporučené postupy existují od roku 2013, v roce 2020 vydala guidelines i Evropská společnost lidské reprodukce a embryologie. Zásadním problémem aplikace doporučení do klinické praxe je ale nedostatečná informovanost jak pacientů, tak bohužel i odborníků a také vysoká cena léčby. Od roku 2022 začaly zdravotní pojišťovny ČR částečné hradit fertilitu zachovávající léčbu u onkologických pacientek. Možnosti onkofertility se zakládají na jedné straně na zlepšení výsledků onkologické léčby, na druhé straně na vývoji reprodukčních technologií. Nesmíme rovněž zapomenout na stále se zvyšující věk prvorodiček a naopak na klesající věk výskytu onkologických onemocnění. Díky pokrokům v léčbě přežívá až 80 % onkologických dětských do dospělého věku, avšak chemoterapie, zejména vysoce účinné alkylující látky, jsou asociovány s vysokým rizikem poškození fertility. Tento článek se věnuje moderním celosvětovým trendům v možnostech zachování reprodukční funkce u žen, které podstupují onkologickou léčbu, na základě analýzy anglojazyčné literatury za posledních 5 let.

Klíčová slova:

onkofertilita – zachovaní plodnosti – kryokonzervace oocytů – kryokonzervace embryí – kryokonzervace ovariální tkáně – in vitro maturace oocytů – gonadotropin-releasing hormon analogy

Úvod

Díky vývoji protinádorové léčby evidujeme stále více žen přeživších rakovinu, a tím častěji potkáváme problémy v souvislosti s dlouhodobými následky léčby, zejména poruchy plodnosti. Riziko trvalé amenorey po onkologické léčbě je u žen v reprodukčním věku dle Americké společnosti klinické onkologie (ASCO – American Society of Clinical Oncology) až 70 % [1,2]. Podíl pacientek s předčasným ovariálním selháním (POF – premature ovarian failure) po prodělané chemo/radioterapii v dětství nebo během dospívání je kolem 11 % [3]. Relativní riziko neplodnosti činí 1,30–1,48 u žen po onkologické léčbě ve srovnání se ženami stejného věku [4]. Přesný odhad rizika je dost komplikovaný kvůli heterogenitě pacientek – záleží na věku, druhu onemocnění a druhu léčby.

Moderní trendy v onkofertilitě

Ženy a dívky vyžadující fertilitu zachovávající léčbu jsou velmi různorodým souborem pacientů. Velká skupina jsou ženy reprodukčního věku s gynekologickými zhoubnými nádory. V roce 2020 se rakovina prsu stala celosvětově vedoucím typem malignity s 2,3 miliony nových případů ročně [5]. V ČR se incidence karcinomu prsu v posledních letech drží kolem 133 případů na 100 000 žen neboli kolem 7 200 nových případu ročně, z toho 10,28 % u žen ve věku do 44 let. Druhý nejčastější gynekologický nádor v reprodukčním věku je rakovina děložního čípku s incidencí 13,6 na 100 000 žen, z toho 34,85 % pacientek je ve věku do 44 let. Méně časté jsou nádory vaječníků a dělohy (podíl žen ve věku do 44 let 11,88 % a 3,98 %), dohromady 1 184 žen reprodukčního věku s nově dia­gnostikovaným onkologickým onemocněním za 1 rok [6]. Další velká kategorie pacientů jsou děti s neuroblastomy, s akutní lymfoblastickou leukemií, akutní myeloidní leukemií a také s Hodgkinovými a non-Hodkinovými lymfomy [7]. Velkou skupinu pacientů tvoří dospělé ženy s onkohematologickými onemocněními a s nádory tlustého střeva a jinými onemocněními, která vyžadují chemoterapii.

Přístup k těmto pacientům musí být multioborový a systematický. Vyžaduje spolupráci zejména mezi onkology a lékaři reprodukční medicíny, rovněž andrology, urology, endokrinology a psychology [8]. Konzultace onkologa a lékaře reprodukční medicíny je základ. První krok je na onkolozích, kteří dia­gnostikují onemocnění, provádějí stagingová vyšetření a plánují léčbu. V tomto okamžiku by měla být pacientka informována o riziku poškození pohlavních buněk, o možných reprodukčních problémech do budoucna a o možnostech prevence. Pacientky v této situaci jsou sice více koncentrovány na léčbu základního onemocnění, je však na lékařích, aby je dostatečně informovali i o vedlejších účincích léčby. Zároveň je na onkolozích i volba pacientek, pro něž by mohla být fertilitu zachovávající léčba skutečně přínosná z hlediska pokročilosti a prognózy jejich onemocnění. Při následující konzultaci s lékařem reprodukční medicíny, event. spolu s onkologem by se měly probrat jak medicínské, tak i legislativní aspekty.

Legislativní otázky se musí brát v potaz při rozhodování mezi kryokonzervací embryí a oocytů. Musíme pacientku upozornit, že kryokonzervace blastocyst má sice lepší výsledky, ale má své nevýhody – žena ztrácí svou reprodukční autonomii, embrya jsou majetkem páru. Legislativa je ještě složitější v případě pediatrických pacientů. Pacientky by se také měly dozvědět pravidla dlouhodobého uschování zamrazeného materiálu a podmínky jeho využití. Možnost použití hormonální substituční léčby u hormonálně závislých zhoubných nádorů po onkologické léčbě v následujících kryocyklech je také složitá otázka, o které by žena měla být informována. Podíl žen, které se vracejí a podstupují léčbu neplodnosti, se liší, ale zatím není moc vysoký. Záleží na věku, zdravotním stavu, také se nesmí zapomenout, že pacientky po prodělaném onkologickém onemocnění dost často potkávají psychologické problémy, což může být jedním z důvodů, proč se nevracejí a neplánují těhotenství.

Naše intervence za účelem zachování fertility musí být pro pacientku maximálně účinná a bezpečná, nesmí zvyšovat riziko progrese a relapsu onkologického onemocnění. Metody lze rozdělit na farmakologické, chirurgické a metody asistované reprodukce. Kryokonzervace oocytů a embryí jsou metody první volby, další metody se používají, pokud tyto dvě nejsou dostupné, existuje také kombinace metod. Méně používané, v ně­kte­rých zemích stále považované za experimentální metody jsou kryokonzervace ovariální tkáně s následnou transplantací a odběr nezralých pohlavních buněk s následnou maturací in vitro a kryokonzervací. K farmakologickým metodám patří podání gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analogů, k chirurgické transpozice ovarií před radioléčbou a stínění ozařovaného pole [9].

Nejlépe známou a nejvíce účinnou metodou zachování fertility je kryokonzervace embryí a oocytů. Kontrolovaná ovariální hyperstimulace je doporučená a za dodržení určitých podmínek i bezpečná. Postup je dosti standardní – skládá se z kontrolované hyperstimulace ovulace, punkce a odběru vajíček. Dále buď zamrazení vajíček, nebo fertilizace spermiemi partnera nebo dárce, kultivace do 5. dne a zamrazení blastocyst. Sama o sobě má ale stimulace ovulace u onkologických pacientek určité odlišnosti – je časově omezená a u hormonálně závislých nádorů nesmí výrazně ovlivňovat hladinu pohlavních hormonů v krvi.

V situaci časové tísně se zvažuje tzv. „random start“ a „duostim“ stimulace. Random start znamená, že stimulace v protokolu s antagonisty začíná jakýkoli den cyklu. Studie prokázaly, že kvalita oocytu se neliší od klasické stimulace od folikulární fáze, může se ale lišit délka stimulace a množství použitého gonadotropinu [10]. Stimulace duostim se již nějakou dobu používá u low responce pacientek a také ji můžeme nabídnout onkologickým pacientkám, u nichž očekáváme nižší odpověď. V tom případě, podobně jako u random start stimulace v luteální fázi, se může stimulace prodloužit a vyžádat větší dávky léků, ale počty zralých oocytů se neliší od standardní stimulace od folikulární fáze [11–13].

Guidlines Evropské společnost lidské reprodukce a embryologie (ESHRE – European Society of Human Reproduction and Embryology) doporučují stimulační protokol s antagonisty GnRH na základě velké studie (systematická analýza 33 studií) s vysokým stupněm evidence. Dávka gonadotropinu se používá na základě hodnoty antimüllerického hormonu (AMH) a věku, neliší se od pacientek podstupujících stimulaci ovulace z jiného důvodu. Trigger se může použít jak choriový gonadotropin (hCG – human chorionic gonadotropin), tak i agonista GnRH. Odběr oocytů se provádí standardně, určitá opatření se musí dodržovat při punkcích u pacientek se zhoubnými nádory vaječníků [9]. Následující postup v laboratoři se neliší od pacientek podstupujících social freezing.

Zvláštní kapitolou jsou pacientky s hormonálně závislou rakovinou, nejčastěji s rakovinou prsu. U těchto pacientek se snažíme předejít výrazné elevaci hladin estradiolu a progesteronu v krvi, jež jsou očekávaným vedlejším účinkem hyperstimulace. Za tímto účelem se navrhuje stimulace v protokolu s antagonisty s přidáním inhibitoru aromatázy (letrozol) nebo selektivních modulátorů estrogenových receptorů (tamoxifen). Letrozol se doporučuje v dávce 5 mg/den od 1. dne stimulace, délka užívání letrozolu se v různých studiích liší. Ně­kte­ré doporučují poslední dávku v den aplikace triggeru v případě použití agonisty GnRh. Při použití triggeru hCG se letrozol bere ještě týden po punkci, protože se očekává vzestup hladiny progesteronu [14,15]. Přidání letrozolu ke gonadotropinům neovlivňuje počet zralých oocytů a počet zamrazených blastocyst, ale snižuje hladinu estrogenu ve fázi 2–3krát [16–20]. Podobné výsledky účinnosti a bezpečnosti ukázala i švédská studie publikovaná v roce 2020 [13]. Trigger agonista GnRH je bezpečnější než trigger hCG [14,21,22], navíc u žen s rakovinou prsu podáním depotní formy agonisty GnRH dosáhneme dlouhodobé down regulace vaječníků.

Přehled bezpečnosti a účinnosti této léčby má určitá omezení vzhledem k relativně malému počtu pacientů. Při hodnocení účinnosti se používá pouze počet/kvalita zamrazených oocytů/embryí a téměř se nepoužívají parametry, na něž jsme si zvykli v léčbě neplodnosti – pregnancy rate, on-going pregnancy rate, live birth rate, nemáme dost informací o dětech narozených ve výsledku této léčby [9]. Onkologický fol­low-up u většiny studií nepřesahuje 5 let [13]. V současné době v Nizozemsku probíhá studie bezpečnosti krátkodobých a dlouhodobých výsledků stimulací v protokolech s letrozolem a bez něj (STIM-Trial).

Další dvě metody asistované reprodukce jsou kryokonzervace a následná transplantace ovariální tkáně a in vitro maturace (IVM) nezralých oocytů. Stále nemají široké využití v klinické praxi, jsou drahé a technicky náročné. Obě metody však mají své využití v určitých případech, kdy onkologická léčba musí začít okamžitě a není čas na stimulaci ovulace. Taktéž je to jediná možnost zachovávání fertility u prepubertálních dívek. Pro lepší výsledky se metody mohou kombinovat. Je důležitý pečlivý výběr pacientek, u nichž tyto metody mohou být přínosné. Zásadní gynekologické parametry pro výběr pacientek jsou věk a ovariální rezerva. Kryokonzervace ovariální tkáně se nedoporučuje ve věku > 36 let a AMH < 0,5 ng/l [9].

Ze strany onkologů je důležité zhodnocení celkového zdravotního stavu, závažnosti a prognózy onemocnění. V případě kryokonzervace ovariální tkáně musíme také myslet na možné mikrometastázy nádoru v ní a hodnotit riziko relapsu onkologického onemocnění po transplantaci ovaria. Většina studií se shoduje, že veškeré nádory ovaria a onemocnění nervové soustavy jako meduloblastom a neuroblastom a také leukemie se považují za vysoce rizikové a tato metoda se u nich nedoporučuje [9]. Za relativně bezpečné nádory se považují zhoubné nádory kostí a měkkých tkání, karcinom prsu a lymfomy (Hodgkinův a non-Hodgkinův) [7,23]. Tato rizika se musí sdělit pacientkám, v případě dětských pacientů jejich zákonným zástupcům ještě před zahájením léčby, v rámci úvodní konzultace.

Laparoskopická unilaterální ovariek­tomie/resekce ovaria nevyžaduje odklad léčby a je bezpečná pro pacientku. Poté se tkáň kortexu nakrájí na malé řezy a zamrazí. Zpracování tkáně v laboratoři vyžaduje určitou zkušenost personálu a technické vybavení, kryokonzervace se provádí metodou slow freezing [9]. Vitrifikace se nedoporučuje vzhledem k horšímu průniku kryokonzervancií do heterogenní tkáně. Po ukončení onkologické léčby, když se žena vrací k transplantaci, je nezbytné pečlivé vyšetření tkáně vaječníku k vyloučení přítomnosti zhoubných buněk, s použitím příslušné metody vyšetření pro konkrétní druh nádoru. Následná ortotopická transplantace předpokládá event. možnost spontánní koncepce [24,25], na rozdíl od heterotopické transplantace (do podkoží na přední břišní stěnu nebo na předloktí), která však poskytuje lepší podmínky pro monitoring stavu ovariální tkáně v případě vysokého rizika recidivy malignity. Relativní výhodou kryokonzervace ovariální tkáně je možnost zachování hormonální funkce, což se může použít u mladých dívek s POF po gonadotoxické léčbě k iniciaci menarche a návratu hormonální funkce, i bez zájmu o těhotenství.

Výsledky této léčby se hodnotí v retrospektivních studiích z několika pohledů – procento pacientek, které se vracejí, onkologické riziko, návrat hormonální funkce, těhotenství a porod. V současné době podíl pacientek, které se vracejí, není příliš vysoký (< 10 %) [26,27]. Riziko recidivy se hodnotí spíše jako nízké s ohledem na druhy malignit, u nichž se tato metoda doporučuje. Obnovení hormonální funkce bylo zaznamenáno u 86–95 % pacientek, spontánní koncepce až ve 46 % případů [24].

Metoda IVM nezralých vajíček byla původně navržena pro pacientky s vysokým AMH a velmi vysokým rizikem hyperstimulačního syndromu (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome) [28], později byly indikace rozšířeny na pacientky s normální ovariální rezervou (na základě AMH), ale velmi vysokou hladinou folikulostimulačního hormonu (FSH), s polymorfizmem genu receptoru FSH a FSH rezistencí [29], a nakonec se nabízí i onkologickým pacientkám za účelem zachování fertility [7,30]. Indikační skupinou pacientů jsou především mladé dívky před pubertou, zejména pacientky se zhoubnými nádory, u nichž je riziko mikrometastáz v ovariích příliš vysoké, a tudíž kryokonzervace ovariální tkáně je kontraindikována. Metoda se také může použít u dospělých žen, zejména u pacientek se syndromem polycystických ovarií nebo FSH rezistencí a také v rámci kombinace metod před kryokonzervací ovariální tkáně.

Odběr nezralých oocytů se provádí dvěma způsoby – transvaginální aspirací drobných folikulů jehlou pod kontrolou ultrazvuku nebo odběrem oocytů z ovaria po ovariektomii, při zpracování ovaria v laboratoři a jeho přípravě ke kryokonzervaci [30]. Odběr oocytů se může provádět bez podání jakýchkoli léků, nebo s tzv. primingem, což znamená krátké podání FSH (3–5 dní), nebo jednorázové podání hCG, nebo agonisty GnRH [31].

Kryokonzervace nezralých oocytů má určité výhody a nevýhody. Hlavní nevýhodou je, že maturace nezralých oocytů v laboratoři je velmi složitý proces, který se skládá ze synchronního dozrávání jak jádra, tak i cytoplazmy. V případě asynchronní maturace není oocyt schopen správné fertilizace. Laboratorně maturované oocyty tak mají nižší fertility rate a nižší procento embryí se dostává do stadia blastocysty. Stále probíhají výzkumy ohledně optimálních technik aspirace malých folikulů a složení médií pro IVM [32–34]. Naopak výhodami jsou možnost odběru v jakékoli fázi menstruačního cyklu bez předcházející hormonální stimulace, a tím šetření času a minimalizace hormonální zátěže ženy před punkcí. V současné době nevýhody převažují, ale vývoj technologií reprodukční medicíny stále pokračuje.

Farmakologická ochrana ovarií podáním GnRH agonistů má dlouhou historii, ale výsledky jsou spíše kontroverzní. GnRH agonisté mají vysokou afinitu k receptorům GnRH a nižší citlivost k bio­degradaci, navazují se na receptory a v 1. fázi vyvolávají vyplavení gonadotropinů s následnou blokádou receptoru a značným poklesem hladiny FSH a luteinizačního hormonu (LH), a tím i funkční aktivity vaječníků. Mechanizmus účinku agonistů v ochraně ovarií stále není úplně jasný – existuje řada hypotéz [35].

Předpokládá se, že jsou dvě cesty ztráty oocytů – primární, tj. apoptóza, a sekundární, tj. zbytečná aktivace primordiálních folikulů. Agonisté GnRH by mohly, díky značnému poklesu hladiny gonadotropinu, zabránit ztrátě oocytů kvůli jejich hyperaktivaci. Ale aktivace primordiálních folikulů probíhá každý cyklus nezávisle na účinku gonadotropinu pod vlivem určitých intraovariálních signálů, které zatím nejsou úplně známé. Tím pádem by hypogonadizmus ztrátu oocytů ovlivnit neměl [36]. Při down regulaci je perfuze ovarií nižší, tím se do buněk dostává menší množství toxických látek [37]. Pravděpodobně existují také účinky agonistů na molekulární úrovni, in vitro studie na 260 cumulus-cell oocytech ukázala inhibici apoptózy, která byla vyvolána cyklofosfamidem [38].

Agonisté GnRH mají své využití v léčbě karcinomu prsu již dlouho a velká metaanalýza 12 randomizovaných studií byla zveřejněna v roce 2015 se závěrem, že přidání analogů GnRH v průběhu chemoterapie redukuje pravděpodobnost POF bez ovlivnění onkologických výsledků u žen s karcinomem prsu [39], ale studie hodnotila menstruační cyklus a event. ovulaci, nikoli AMH, FSH a těhotenství. Před pár lety zveřejněné výsledky studie POEMS hodnotily reprodukční potenciál u pacientek s karcinomem prsu a ukázaly benefit užívaní agonistů GnRH [40]. Studie, které hodnotily FSH, AMH a reprodukční výsledky u jiných nádorů než karcinom prsu, ale nepotvrdily pozitivní vliv přidání agonistu na ovariální rezervu při chemoterapii [41].

S ohledem na úspěchy a možnosti současné reprodukční medicíny a na kontroverzní výsledky léčby GnRH může být tato léčba využita pouze, když neexistují jiné možnosti zachování fertility, avšak pacientka by měla být informována o nízké účinnosti. V současném doporučení ESHRE stojí, že se léčba agonisty doporučuje u žen s karcinomem prsu, ale nenahrazuje jiné účinnější metody zachování fertility. U jiných druhů rakoviny se nedoporučuje [42–44].

Chirurgická metoda – transpozice ovarií se vztahuje pouze na ochranu vaječníků před ničivým efektem radiace při ozařování oblasti malé pánve, nejčastěji u zhoubných nádorů děložního čípku a tlustého střeva (kolorekta), může se použít v kombinaci s jednoduchým, ale dost účinným stíněním ozařovaného pole. Při ozařovaní malé pánve dochází i k poškození dělohy zářením s následnou alteraci jejího funkčního potenciálu. Studie věnované chirurgické ochraně ovarií jsou spíše menší, observační a retrospektivní, tudíž chybí výsledky s vysokým stupněm evidence. Úspěšnost prevence POF záleží především na dávce záření a věku pacientky, také na lokalizaci záření a lokalizaci ovaria a na způsobu aplikace záření. Výsledky v různých studiích jsou dost odlišné, zachování ovariální funkce uvádí od 37–86 % do 20–100 %. Příznivým faktorem je mladý věk a brachyterapie, nepříznivým věk > 35 let a kombinace brachyterapie se zevní radioterapií [45,46]. Metoda se nedoporučuje u pacientek s nízkou ovariální rezervou ve věku > 40 let a při podezření na metastázy v ovariální tkáni. V případě zájmu o těhotenství je možná stimulace ovulace a následně transabdominální punkce a odběr oocytů.

Při plánovaní těhotenství po chemo/ /radioterapii se musí zhodnotit také stav dělohy. Po radioterapii oblasti pánve jsou těhotenské komplikací častější než po chemoterapii vzhledem ke zmenšení objemu dělohy, poškození cévního zásobení a fibróze myometria [9]. Obecně ženy po prodělané rakovině mají vyšší riziko předčasného porodu, nízké porodní hmotnosti, poporodního krvácení a ukončení těhotenství císařským řezem [47]. Prenatální péči takových pacientek by se měla věnovat velká perinatální centra [9]. V případě stavu po hysterektomii nebo při značném poškození dělohy je metodou volby surogátní mateřství.

Závěr

Současný vývoj jak onkologické léčby, tak i reprodukčních technologií nabízí lékařům stále nové možnosti. V úzké spolupráci mezi onkology a gynekology bychom je měli maximálně využít. Možnost mít vlastní děti je obrovská motivace a naděje pro mladé ženy, které se ocitly v těžké zdravotní situaci kvůli nečekanému onkologickému onemocnění. Může jim pomoci psychicky a přidat síly v dlouhém a náročném boji s rakovinou. Ně­kte­ré metody jsou již dobře známé a používané, jiné se stále vyvíjí s dost slibnými výsledky. V moderní medicíně by se měla fertilitu zachovávající léčba stát rutinní součástí péče o mladé onkologické pacientky.

Doručeno/Submitted: 24. 5. 2022

Přijato/Accepted: 7. 6. 2022

MUDr. Marina Tomilová

Europe IVF International s. r. o.

Evropská 859/115 (Budova AFI Vokovice)

160 00 Praha 6

tomilova@post.cz