Idiopatická granulomatózna mastitída

Idiopathic granulomatous mastitis

Idiopathic granulomatous mastitis mainly affects women of childbearing age, mostly several months to years after breastfeeding. The etiopathogenesis is unknown to this day. Because clinical manifestations can mimic infectious mastitis or inflammatory carcinoma, the diagnostic process is often prolonged. The correct diagnosis is determined only on the basis of histopathological findings. To this day, there is no uniform consensus on the treatment of idiopathic granulomatous mastitis. The chronic nature of the disease as well as the tendency to recurrences despite the benign nature of the disease affects the quality of life of patients. Case reports from the Gynecoly and Obstetrics Clinic in University Hospital in Trenčín also point to an adverse effect on women’s lives.

Keywords:

corticosteroids – granulomatous mastitis – core cut biopsy – immunosuppresants

Autori: V. Ivanička; P. Kaščák
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-pôrodnícka klinika FN Trenčín, Slovensko
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2022; 87(5): 334-337
Kategória:
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2022334

Súhrn

Idiopatická granulomatózna mastitída postihuje predovšetkým ženy vo fertilnom veku, najčastejšie niekoľko mesiacov až rokov po ukončení dojčenia. Etiopatogenéza je do dnešného dňa neznáma. Pretože klinické prejavy môžu napodobňovať infekčné mastitídy alebo inflamatórny karcinóm, diagnostický proces býva často zdĺhavý. Správna diagnóza sa určuje až na základe histopatologického nálezu. Doteraz neexistuje jednotný konsenzus na liečbu idiopatickej granulomatóznej mastitídy. Chronická povaha ochorenia ako aj tendencia ku rekurenciám napriek benígnej povahe ochorenia spôsobuje, že zasahuje do kvality života pacientok. Na nepriaznivý vplyv na život ženy poukazujú aj kazuistiky z Gynekologicko-pôrodníckej kliniky FN v Trenčíne.

Klíčová slova:

kortikosteroidy – imunosupresiva – granulomatózna mastitida – core cut biopsia

Úvod

Prvýkrát opísali v roku 1972 Kessler a Wolloch [1] idiopatickú granulomatóznu mastítídu (IGM) ako zriedkavé benígne zápalové ochorenie s tendenciou ku rekurenciám. Nešpecifická klinická manifestácia, pri ktorej môže napodobňovať iné infekčné mastítídy, ako aj inflamatórny karcinóm prsníka, vedie ku zdĺhavej diagnostike. Od svojho objavenia bolo na svete popísaných stovky prípadov. V Spojených štátoch amerických incidencia ochorenia predstavuje 2,4 na 100 000 žien [2], avšak vo väčšine prípadov sa jednalo o nekavkazskú rasu. Je možné predpokladať, že v Európe je incidencia ešte nižšia [3]. Zriedkavosť IGM vedie k absencii validných dát, tým pádom etiopatogenéza a jednotný terapeutický postup ostáva iba na hypotetickej úrovni. Kým sa vôbec zamyslíme nad vyslovením diagnózy IGM, musíme v zdĺhavom diagnostickom procese vylúčiť ostatné typy mastitíd a predovšetkým malígne procesy na prsníku. Pacientky preto často trpia protrahovaným priebehom ochorenia, kým sa začne správny terapeutický postup [4].

Etiopatogenéza a prevalencia

Väčšina prípadov IGM referovaná v dostupnej literatúre ukazuje, že ochorenie primárne postihuje ženy vo fertilnom veku, najmä s históriou dojčenia. Nástup prvých príznakov ochorenia býva zvyčajne okolo dvoch rokov po ukončení laktácie s vekovým priemerom ženy 30 rokov [5]. Vo výnimočných prípadoch bolo popísané ochorenie aj u mužov alebo žien počas gravidity a dojčenia. Väčšina publikácií naznačuje, že rizikovú skupinu tvoria ženy ázijského, hispánskeho alebo arabského pôvodu [6].

Exaktná etipatogenéza doposiaľ nie je známa, ale v súčasnosti sa favorizuje autoimunitný mechanizmus vzniku ochorenia, pričom možným dôvodom vzniku IGM je zápalová autoimunitná odpoveď na lokálne poškodenie epitelu. Prichádza do úvahy aj teória zápalovej reakcie ako odpovede na extravazát mliečneho sekrétu z duktov [7]. Táto teória je podporená už spomínaným súvisom s dojčením, kedy pri distenzii duktov môže dochádzať ku lokálnym traumám. Do úvahy prichádza aj ruptúra duktov pri hyperprolaktinémii, autoimunitný faktor, event. bakteriálny pôvodca. S IGM sa najčastejšie dávajú do súvislosti korynebaktérie, najmä lipofilný druh Corynebacterium kroppenstedtii (C. kroppenstedtii) [8].

Klinická manifestácia ochorenia

Hlavným príznakom IGM je bolestivá masa. Až u 50 % pacientok sa objaví začervenanie a opuch ako príznaky zápalu postihnutého prsníka. Ďalšími príznakmi sú hyperémia, retrakcia areoly, fistula a ulcerácia. Asi u 37 % žien sú prítomné príznaky abscesu [9]. Lézia sa môže vyskytnúť v ktoromkoľvek kvadrante prsníka, ale je väčšinou prítomná v retroareolárnej oblasti, odkiaľ radiálne prechádza do okolitého tkaniva prsníka. Väčšina lézií sa vyskytuje unilaterálne. Zriedkavejšia bilaterálna forma má väčší sklon k relapsom a vyššiu rezistenciu na liečbu. Retrakcia bradaviek môže klinicky napodobňovať bakteriálne postihnutie alebo karcinóm prsníka. Až u 15 % pacientok je prítomná ipsilaterálna axilárna lymfadenopatia [10]. Nešpecifické príznaky sú často v diagnostickom procese zavádzajúce. Časové obdobie od objavenia sa príznakov do presnej diagnózy môže preto byť až niekoľko mesiacov.

Diagnostika

Histopatológia

Definitívna diagnostika IGM je na základe histopatologického vyšetrenia, ktoré je indikované pri zápaloch prsníka nereagujúcich na antibiotickú (ATB) liečbu. Indikovaná je cielená biopsia pri ultrazvukovom (UZ) náleze náleze abscesov alebo infiltrátov. Zlatým štandardom pre odber histológie je core cut biopsia (CCB), vákuom asistovaná biopsia (VAB) alebo diagnostická excízia, ktorá však ostáva poslednou voľbou, pretože môže viesť ku deformitám prsníka [11]. V histopatologickom obraze je ochorenie charakterizované tvorbou nekrotizujúceho granulómu v kombinácii s lokalizovaným infiltrátom viacjadrových giant cells buniek, epiteloidných histiocytov, lymfocytov a plazmatických buniek. Pri neutrofilných infiltrátoch sa niekedy vyskytujú organizované sterilné mikroabcesy. Zápal, ktorý zasahuje do susedných lobulov môže naznačovať horšiu prognózu ochorenia. Postihnutý parenchým väčšinou vykazuje stratu acinárnych štruktúr a poškodené dukty [12,13].

IGM je neinfekčné ochorenie, aj keď o úlohe korynebaktérií pri vývoji IGM sa stále diskutuje. Taylor et al [8] v roku 2003 v súbore 34 pacientok dokázali izolovať korynebaktérie z vakuol naplnených lipidmi v granulóme. Niektorí autori definujú nález korynebaktérií v IGM léziách ako indikátor podskupiny ochorenia s názvom „cystická neutrofilná granulomatózna mastitída“ kvôli histopatologickému prejavu granulomatózneho a neutrofilného zápalu. Iní lekári interpretovali nález korynebaktérií v IGM léziách ako kontaminant normálnou flórou kože [14].

V rámci diferenciálnej diagnostiky je dôležité prvotne odlíšiť IGM od inflamatórneho karcinómu prsníka.

Zobrazovacie metódy

Radiologické nálezy pri IGM sa v mnohých charakteristikách prekrývajú s nálezmi ako pri malígnych tumoroch prsníka. Z toho dôvodu ostávajú zobrazovacie metódy nešpecifickou diagnostickou metódou a definitívnu diagnózu stanovujeme až na základe histopatológie. Najčastejším UZ nálezom sú viacpočetné hypoechogénne masy s nepravidelnými výbežkami [11]. V pokročilom štádiu ochorenia už môžu byť prítomné tekutinové kolekcie a komôrky za prítomnosti povrchových fistúl. Na dopplerovom zobrazení je prítomná hypervaskularizácia a v 15–55 % reaktívne zväčšené lymfatické uzliny v axile [8,15].

Najbežnejší mamografický (MMG) nález je jednostranná fokálna alebo regionálna asymetria denzity. Lézie boli mamograficky zistené u 15 zo 45 žien. Táto nízka záchytnosť je pravdepodobne kvôli nadmerne denznej žľaze prsníkov u mladších žien [8]. Nálezy na magnetickej rezonancii (MR) sú tiež variabilné a nemala by sa indikovať za účelom diferenciálnej diagnostiky.

Liečba

Vzhľadom k tomu, že IGM najčastejšie imituje „klasické“ mastitídy, väčšina pacientok dostáva prvotne ATB terapiu, ktorá nebýva podložená empirickými poznatkami o bakteriálnej povahe ochorenia. IGM podľa definície predstavuje neinfekčné ochorenie, čo má za následok zlyhanie antibiotickej terapie.

V súčasnosti neexistuje konsenzus na optimálnu liečbu pacientov s IGM. Preferovaný je multidisciplinárny prístup s úpravou liečby u každého pacienta osobitne podľa priebehu ochorenia. Najčastejšími spôsobmi liečby sú observácia, ATB terapia v spojení s chirurgickou intervenciou, ktorá je však sporná a musí byť zvážená prísne individuálne. Aplikuje sa aj kortikosteroidná alebo imunosupresívna liečba.

Približne polovica prípadov IGM má tendenciu spontánne regredovať bez akejkoľvek intervencie. Lai et al zaznamenali úspešný konzervatívny manažment so spontánnou regresiou ochorenia počas 2 rokov u 50 % pacientok. Ostatné pacientky popisovali zlepšenie stavu a ostávajú v sledovaní v 6–12 mesačných intervaloch [16,17]. Observácia je vhodná pri menších, unifokálnych léziách, pri ľahkom priebehu ochorenia, ale aj u pacientov zle tolerujúcich kortikosteroidnú liečbu.

Chirurgická liečba v prípade IGM bez klinického alebo rádiologického nálezu tekutinovej kolekcie alebo abscesu ostáva kontroverzná. Má primárne zahŕňať drenáž abscesov, široké excízie, v krajnom prípade mastektómiu. Nežiaduce účinky neindikovanej chirurgickej intervencie môžu mať horší vplyv na kvalitu života pacientky ako primárne ochorenie [11]. V niektorých štúdiách je IGM primárne liečená chirurgicky v zmysle excízie s cieľom kompletnej extirpácie fokusu ochorenia s lemom okolitého zdravého tkaniva prsníka. Tento typ chirurgickej intervencie je vhodný u pacientov s nekomplikovanými léziami, kde je predpoklad kompletnej extirpácie postihnutého tkaniva bez nutnosti adjuvantnej terapie [18,19]. Chirurgická liečba by mala byť uprednostnená u pacientok netolerujúcich medikamentóznu liečbu.

Primárnou liečbou pri symptomatických IGM však ostáva kortikosteroidná medikamentózna liečba. V štúdii z roku 1980 De-Herthogh et al [20] odporúčali liečbu vysokými dávkami prednizolónu 30 mg/deň minimálne počas 2 mesiacov. Vo väčšine prípadov došlo ku regresii lézie, ale aj k rôznym vedľajším účinkom, ako je prírastok hmotnosti, hyperglykémia a zvýšené riziko Cushingovho syndrómu. Napriek týmto vedľajším účinkom sa tento prístup stal štandardom v liečbe IGM.

V štúdii Freeman et al [9] navrhli režim nižšej dávky 16 mg prednizolónu 2-krát denne počas 2 týždňov s pomalým znižovaním dávky počas 2 mesiacov. Podľa ich údajov dve z troch pacientok zlyhali v liečbe a trpeli nepriaznivými účinkami kortikosteroidov. Nedávna nemecká štúdia demonštrovala úspešnosť vysokodávkovej terapie prednizolónom až do 1 mg/kg/deň. U 13 pacientok s diagnostikovaným IGM na danej liečbe nebola vykonaná žiadna chirurgická intervencia. Podávanie kortikosteroidov sa pohybovalo od 2 do 6 mesiacov a bola hlásená miera recidívy 15 % [21].

Liečba imunosupresívami ako metotrexát a azatioprín je ďalšou z terapeutických možností najmä pri zlyhaní kortikosteroidnej liečby [11]. Otázna ostáva vhodnosť podávania imunomodulancií u žien vo fertilnom veku [22]. V štádiu výskumu ostáva naďalej kombinovaná liečba steroid+metotrexát alebo steroid+bromokriptín.

Kazuistiky

Kazuistika 1

Pacientka, 31 rokov, bola odoslaná na mamologickú ambulanciu Gynekologicko-pôrodníckej kliniky FN v Trenčíne (GPK FNTN) s anamnézou 3 týždne trvajúcich bolestí ľavého prsníka. Anamnesticky spontánny pôrod pred 2 rokmi, ukončenie laktácie pred 18 mesiacmi.

V úvode ťažkostí mala jednorazovo subfebrílie. Ambulantne bola pacientka preliečená dvoma cyklami ATB (Augmentin, Rovamycine). Keďže nedošlo k úprave klinického stavu, pacientka bola odoslaná na našu kliniku. Objektívne bola prítomná indurácia s jemným začervenaním kože supraareolárne s palpačnou bolestivosťou. Ultrazvukovým vyšetrením sa zobrazila preaxilárna a axilárna lymfadenopatia vľavo, abscesová kolekcia centrálne a paraareolárne na rozhraní laterálnych kvadrantov veľkosti 22 mm v hĺbke 20 mm.

Bola odporučená zmena antibiotickej terapie (Zinnat, následne Doxyhexal). Po liečbe nedošlo k zlepšeniu klinického stavu, preto bola indikovaná chirurgická intervencia – incízia a evakuácia abscesu v celkovej anestézii. Na diagnózu IGM sme primárne nemysleli.

Po operačnom zákroku bol ordinovaný Biseptol. Po prepustení pokračovala dispenzarizácia na mamologickej ambulancii pre sekundárne hojenie operačnej rany. Kultivácia z ložiska bola negatívna. U pacientky nedošlo k subjektívnemu zlepšeniu stavu. Následným MR prsníkov bolo vyslovené podozrenie na granulomatóznu mastitídu. Pacientka bola odoslaná na špecializované pracovisko, kde bola histopatologicky potvrdená diagnóza. Od začiatku príznakov do stanovenia definitívnej diagnózy prešli 3 mesiace. Indikovaná bola liečba Colchicum-Dispert s pokračovaním dispenzarizácie. Stav pacientky sa však zatiaľ ani pri uvedenej liečbe nezmenil.

Kazuistika 2

Pacientka, 33 rokov, bola odoslaná na mamologickú ambulanciu GPK FNTN pre 10 dní trvajúce začervenanie a bolestivosť ľavého prsníka. Anamnesticky spontánny pôrod pred 2 rokmi, dojčila 6 týždňov. Ambulantne bola pacientka liečená dvojkombináciou ATB terapie (Entizol, Sumamed). Predtým bola liečená Amoksiklavom v monoterapii. U pacientky nedošlo k úprave klinického stavu. Na našej klinike bolo objektívne pri areole prítomné výrazné začervenanie prsníka a bolestivá indurácia. Ultrazvukovým vyšetrením sa zobrazila abscesová kolekcia 25-krát 20 mm, ktorá bola ambulantne incidovaná a evakuovaná. Na diagnózu IGM sme primárne nemysleli a pokračovali sme v antibiotickej liečbe Biseptolom. Subjektívne u pacientky došlo k úprave klinického stavu, čo korelovalo aj s UZ nálezom. Mesiac od evakuácie abscesového ložiska sa opätovne objavili ťažkosti v zmysle secernácie z rany na prsníku a na UZ vyšetrení bolo opakovane prítomné abscesové ložisko. Bolo doplnené MR a MMG prsníkov s vyslovením podozrenia na granulomatóznu mastitídu. Pacientka bola odoslaná na špecializované pracovisko, kde bola histopatologicky verifikovaná granulomatózna mastitída. Indikovaná bola liečba Colchicum-Dispert. Od začiatku príznakov do stanovenia definitívnej diagnózy prešli tri mesiace. Z dôvodu incipientnej gravidity pacientky bolo nutné liečbu prerušiť. Stav pacientky je stabilizovaný, toho času bez známok exacerbácie ochorenia. V pláne je ďalšia kontrola po pôrode a ukončení dojčenia.

Kazuistika 3

Pacientka, 39 rokov, bola vyšetrená na mamologickej ambulancii GPK FNTN pre hrčku na pravom prsníku. Anamnesticky pred mesiacom porodila. Pri prvom vyšetrení stále dojčila. Objektívne bola prítomná mierne bolestivá indurácia, bez fluktuácie, veľkosti 30 × 40 mm, koža mierne začervenaná, axila bez hmatnej lymfadenopatie. Ultrazvukovým vyšetrením sa v mieste rezistencie zobrazilo abscesové ložisko veľkosti 25 × 13 mm. Navrhovanú chirurgickú intervenciu pacientka odmietla. Indikovaná bola ATB (Augmentin). Subjektívne nedošlo u pacientky k úprave klinického stavu. V odstupe 10 dní bolo doplnené kontrolné UZ vyšetrenie s vyslovením podozrenia na IGM. Pacientka bola odoslaná na špecializované pracovisko, kde bola z biopsie potvrdená IGM. V kultivácii z abscesového ložiska bol masívne prítomný Staphylococcus aureus. Od začiatku príznakov do stanovenia defintívnej diagnózy prešiel 1 mesiac. Po dohovore s pacientkou bola zastavená laktácia a zahájená liečba Colchicum-Dispert. V priebehu 3 mesiacov došlo k úprave klinického stavu pacientky, aj k regresii objektívneho nálezu na prsníku. Tekutinová kolekcia na UZ už nebola prítomná. U pacientky pokračuje dispenzarizácia, aktuálne bez liečby.

Záver

Idiopatická granulomatózná mastitída je zriedkavé ochorenie s chronickým priebehom a častými sklonmi ku rekurencii. Aj keď je to benígne ochorenie, môže výrazne znižovať kvalitu života. Celosvetovo neexistuje dostatočne veľká vzorka pacientok, aby sa dokázal stanoviť jednoznačný adekvátny diagnostický a terapeutický postup. Neexistuje paušálna terapia a treba ku každej pacientke pristupovať individuálne na základe jej subjektívnych ťažkostí, klinického a rádiologického nálezu, čo potvrdzujú aj prezentované kazuistiky z nášho pracoviska. Každá pacientka pri podobnom objektívnom náleze odlišne reagovala na podanú liečbu. Spoločným znakom všetkých troch pacientok bola nedávna alebo práve prebiehajúca laktácia a nereagovanie ochorenia na antibiotickú terapiu. U daných pacientok naďalej prebieha dispenzarizácia. Z doterajších poznatkov sa dá usúdiť, že IGM najlepšie reaguje na medikamentóznu liečbu. Chirurgickú terapiu je vhodné redukovať na minimum, aby sme pacientku ešte viac nepoškodili a nemutilovali.

ORCID autorov

P. Kaščák 0000-0002-4142-5561

Doručené/Submitted: 21. 10. 2021

Prijaté/Accepted: 7. 6. 2022

MUDr. Vincent Ivanička

Gynekologicko-pôrodnícka klinika

FN Trenčín

Legionárska 594/28

911 01 Trenčín

Slovensko

vincentivanicka@gmail.com

Zdroje

1. Kessler E, Wolloch Y. Granulomatous mastitis: a lesion clinically simulating carcinoma. Am J Clin Pathol 1972; 58 (6): 642–646. doi: 10.1093/ajcp/58.6.642.

2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Idiopathic granulomatous mastitis in Hispanic women – Indiana, 2006–2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58 (47): 1317–1321.

3. Huyser M, Kierab J, Myers S et al. Review of idiopathic granulomatous mastitis in the Southwest Native American population. Presentation at The American Society of Breast Surgeons. Orlando: 19th Annual Meeting 2018.

4. Lei X, Chen K, Zhu L et al. Treatments for idiopathic granulomatous mastitis: systematic review and meta-analysis. Breastfeed Med 2017; 12 (7): 415–421. doi: 10.1089/bfm.2017.0030.

5. Johnstone KJ, Robson J, Cherian SG et al. Cystic neutrophilic granulomatous mastitis associated with Corynebacterium including Corynebacterium kroppenstedtii. Pathology 2017; 49 (4): 405–412. doi: 10.1016/j.pathol.2017.01. 006.

6. Patel RA, Strickland P, Sankara IR et al. Idiopathic granulomatous mastitis: case reports and review of literature. J Gen Intern Med 2010; 25 (3): 270–273. doi: 10.1007/s11606-009-12 07-2.

7. Sheybani F, Sarvghad MR, Naderi HR et al. Treatment for and clinical characteristics of granulomatous mastitis. Obstet Gynecol 2015; 125 (4): 801–807. doi: 10.1007/s11606-009-1207-2.

8. Taylor GB, Paviour SD, Musaad S et al. A clinicopathological review of 34 cases of inflammatory breast disease showing an association between corynebacteria infection and granulomatous mastitis. Pathology 2003; 35 (2): 109−119.

9. Freeman CM, Xia BT, Wilson GC et al. Idiopathic granulomatous mastitis: a diagnostic and therapeutic challenge. Am J of Surg 2017; 214 (4): 701–706. doi: 10.1016/j.amjsurg.2017.07.002.

10. Calis H, Karabeyoglu SM. Follow-up of granulomatous mastitis with monitoring versus surgery. Breast Dis 2017; 37 (2): 69–72. doi: 10.3233/BD-160259.

11. Lauková T, Bystrická N. Idiopatická granulomatózna mastitída. Onkológia (Bratislava) 2018; 13 (6): 420–424.

12. Özel L, Ünal A, Ünal E et al. Granulomatous mastitis: is it an autoimmune disease? Diagnostic and therapeutic dilemmas. Surg Today 2012; 42 (8): 729–733. doi: 10.1007/s00595-011-0046-z.

13. Illman JE, Terra S, Clapp AJ et al. Granulomatous diseases of the breast and axilla: radiological findings with pathological correlation. Insights Imaging 2018; 9 (1): 59–71. doi: 10.1007/s13244-017-0587-9.

14. Dobinson H, Anderson T, Chambers S et al. Antimicrobial treatment options for granulomatous mastitis caused by Corynebacterium species. J Clin Microbiol 2015; 53 (9): 2895–2899. doi: 10.1128/JCM.00760-15.

15. Aghajanzadeh M, Hassanzadeh R, Sefat SA et al. Granulomatous mastitis: presentations, diagnosis, treatment and outcome in 206 patients from the north of Iran. Breast 2015; 24 (4): 456–460. doi: 10.1016/j.breast.2015.04. 003.

16. Al-Khaffaf B, Knox F, Bundred NJ. Idiopathic granulomatous mastitis: a 25-years experience. J Am Coll Surg 2008; 206 (2): 269–273. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2007.07.041.

17. Lai E, Chan WC, Ma TK et al. The role of conservative treatment in idiopathic granulomatous mastitis. Breast J 2005; 11 (6): 454–456. doi: 10.1111/j.1075-122X.2005.00127.x.

18. Wilson JP, Massoll N, Marshall J et al. Idiopathic granulomatous mastitis: in search of therapeutic paradigm. Am J Surg 2007; 73 (8): 798–802.

19. Kuba S, Yamaguchi J, Ohtani H et al. Vacuum-assisted biopsy and steroid therapy for granulomatous lobular mastitis: report of three cases. Surg Today 2009; 39 (8): 695–699. doi: 10.1007/s00595-008-3891-7.

20. DeHertogh DA, Rossof AH, Harris AA et al. Prednisone management of granulomatous mastitis. N Engl J Med 1980; 303 (14): 799–800. doi: 10.1056/NEJM198010023031 406.

21. Keller K, Meisel C, Petzold A et al. Granulomatöse Mastitis – möglicher diagnostischer und therapeutischer Ablauf anhand von Fallbeispielen. Senologie 2018; 15: e23. doi: 10.1055/ s-0038-1651735.

22. Wong S, Poon RW, Chen JH et al. Corynebacterium kroppenstedtii is an emerging cause of mastitis especially in patients with psychiatric illness on antipsychotic medication. Open Forum Infect Dis 2017; 4 (2): ofx096. doi: 10.1093/ofid/ofx096.