Karcinom vulvy a jeho recidivy – zásady operační léčby

Súhrn

Cíl: Ucelený přehled operační léčby karcinomu vulvy vč. recidivujících forem. Metodika: Přehledová práce podávající základní přehled o patogenezi, dia­gnostice a operační léčbě karcinomu vulvy se zaměřením na možnosti terapie jeho recidiv. Součástí je ilustrativní kazuistika prezentující pacientku s invazivním spinocelulárním karcinomem vulvy s iterativními lokálními recidivami a následným rozvojem nádorové triplicity a vzdáleného metastatického postižení. Závěr: Operační léčba zůstává hlavní modalitou terapie karcinomu vulvy, a to i v případě lokálně pokročilých či recidivujících nálezů. V těchto případech je nezbytností multidisciplinární spolupráce operačních oborů. Důležitou úlohu při včasném odhalování recidiv má disciplinovanost odléčených pacientek s participací na pravidelné dispenzární péči. Případnou alternativou k operačnímu řešení zůstává (chemo) radioterapie, v klinické praxi má pak radioterapie nezastupitelné místo v adjuvantní terapii. Regionální a vzdálené recidivy se vyznačují špatnou prognózou.

Klíčová slova:

operační léčba – chemoradioterapie – lokální recidiva – karcinom vulvy – regionální (tříselná) recidiva – vzdálená recidiva

Úvod

Karcinom vulvy je relativně vzácné onkogynekologické onemocnění vyskytující se zejména v populaci starších žen. Průměrný věk v okamžiku dia­gnózy se pohybuje okolo 69 let. Zhoubné nádory zevních rodidel představují 3–5 % všech gynekologických malignit. V průběhu posledních dekád vykazuje incidence karcinomu vulvy vzrůstající trend. V ČR za rok 2018 činí 4,15/100 000 žen. Mortalita dosahuje hodnoty 1,8/100 000 žen, což je ve srovnání s minulými lety stacionární parametr [1].

Patogeneze

Histopatologicky nejčastějším nádorem je spinocelulární karcinom (SCC – squamous cell carcinoma), který se vyskytuje v 80–90 % případů. Další histotypy dia­gnostikovaných malignit vulvy představují maligní melanom, karcinom Bartholiniho žlázy, invazivní forma Pagetovy choroby a bazocelulární karcinom. Mezi vzácnější formy patří např. sarkomy, případně verukózní karcinom.

V patogenezi spinocelulárního karcinomu pozorujeme dva hlavní mechanizmy. V prvním sehrává dominantní roli lidský papilomavirus (HPV – human papillomavirus) a jím způsobené vulvární intraepiteliální dysplazie LSIL a HSIL, které pozorujeme zejména u mladších pacientek. Nejvyšší riziko představují sérotypy 16, 18. V případě dysplastické léze HSIL je riziko malignizace cca 23 %, typické histotypy jsou warty/bazaloidní subtyp [2]. Mezi další rizikové faktory řadíme obezitu, diabetes mellitus, kouření, imunosupresi a sexuálně přenosné choroby. Invazivní léze pozorujeme ovšem i bez detekovatelné asociace s HPV infekcí. U starších pacientek se častěji vyskytuje asociace s vulvárními dystrofiemi jako lichen sclerosus et atrophicus nebo dVIN (diferencovaná vulvární in­traepiteliální neoplazie), typickým histotypem je keratinizující varianta. Při rozvoji onemocnění může rovněž sehrávat roli genetická predispozice, např. mutace genu pro TP53.

Symptomatologie a dia­gnostika

V klinickém obraze dominuje zejména svědění nebo bolestivost v oblasti genitálu, palpačně nalezená rezistence, změny barvy či tloušťky kůže. V případě pozdních symptomů pozorujeme krvácení, ulcerace, vaginální výtok, obtíže s mikcí či defekací. U každé pacientky, pokud je vysloveno podezření na možný maligní proces v oblasti vulvy, je indikováno provedení punch bio­psie k histologické verifikaci. V případě vícečetného postižení by měla být bio­ptována každá léze separátně s dostatečně podrobným popisem lokalizace.

Terapie

Pro terapii karcinomu vulvy je zlatým standardem operační řešení. U onemocnění s takto nízkou incidencí by terapie měla být směřována dle doporučení odborné společnosti do specializovaných onkogynekologických center, kde je zajištěn dostatečně erudovaný multidisciplinární tým. Vzhledem k interním komorbiditám, které jsou přítomny u většiny dia­gnostikovaných pacientek, je vždy nutno zvažovat rozsah výkonu s ohledem na dosažení maximálního benefitu pro pacientku v kombinaci se snahou zajistit co nejvyšší kvalitu  života.

Operační léčba má dominantní postavení v časných stadiích, ale vždy musí být individuálně zvažována i u pokročilých nálezů, případně u recidivujícího onemocnění [3]. Rozsah operačního výkonu se dle nálezu a interního stavu pacientky pohybuje v širokém rozmezí od radikální excize přes radikální vulvektomii s provedením systematické bilaterální inguinofemorální lymfadenektomie až po totální pánevní exenteraci [4].

Operační terapie prodělala během minulých dekád značný vývoj, a to zejména v přístupu k terapii v časných stadiích onemocnění. Vzhledem ke komplikovanému hojení byl opuštěn koncept radikální vulvektomie s paušálním provedením inguinofemorální lymfadenektomie en bloc. Preferovaným přístupem je u unifokálních nálezů radikální excize. Excizi tumoru provádíme s cílem zajištění volného histologického resekčního okraje ideálně v rozsahu 1 cm, tj. při vedení operačního řezu je dle anatomických souvislostí ideální makroskopický okraj 2 cm. Tato metodika je v případě splnění podmínek kombinována s provedením bio­psie sentinelové uzliny [5,6]. Díky využití tohoto konceptu dochází k další racionální selekci pacientek, které na základě informace o peroperačním vyšetření sentinelové uzliny podstupují bilaterální inguinofemorální lymfadenektomii (v případě nálezu makrometastázy) nebo jsou indikovány pouze k adjuvantní radioterapii bez nutnosti extenze výkonu v regionální svodné lymfatické oblasti (v případě nálezu mi­-krometastázy). U pacientek s negativním nálezem není extenze výkonu indikována, což je asociováno s redukcí rozvoje nežádoucích pooperačních komplikací v podobě dehiscence operační rány, tvorby lymfocyst a lymfedémů.

V terapii lokálně pokročilých nálezů (velikost tumoru > 4 cm či multifokální invazivní postižení) operační přístup již vyžaduje vyšší radikalitu, a tedy provedení radikální modifikované vulvektomie se systematickou inguinofemorální lymfadenektomií (obr. 1, 2).

U případů, kdy v rámci operačního výkonu dochází k rozsáhlému defektu, který již nelze řešit prostou suturou, přichází na řadu rekonstrukční zákrok, který je prováděn ve spolupráci s plastickým chirurgem (obr. 3, 4) [7].

Nejradikálnější operační přístup představuje provedení pánevního exenteračního výkonu. Exenterace příslušného rozsahu je pro svou výraznou radikalitu indikována pouze u přísně selektované skupiny pacientek s pokročilým nálezem postihujícím uretru, močový měchýř, pochvu či anus. Při racionální selekci pacientek s jejich náležitým poučením a souhlasem se jedná vždy o indikaci s kurativním záměrem.

Alternativním přístupem v rámci léčby pokročilého karcinomu vulvy je koncept neoadjuvantní chemoradioterapie s cílem dosáhnout zmenšení rozsahu nádoru a vytvoření podmínek pro méně radikální výkon. Tohoto přístupu je využíváno zejména u interně kompromitovaných pacientek [8,9].

Recidiva karcinomu

I přes poskytnutou léčbu se téměř jedna třetina pacientek potýká s výskytem časné recidivy onemocnění. K rekurenci dochází nejčastěji v průběhu prvních 2 let po ukončení primární terapie [10]. Obecně medián 5letého přežití po primární terapii SCC vulvy dosahuje 50–90 %. V případě výskytu recidivy již nabírá značně nižších hodnot v rozmezí 25–50 % [11]. Recidivy lze na základě jejich lokalizace rozdělit do tří skupin:

• lokální;

• regionální (tříselné);

• vzdálené.

Prognóza je při recidivě ovlivněna zejména přítomností tříselných metastáz v rámci iniciální dia­gnózy, věkem, komorbiditami, histopatologickými charakteristikami primárního tumoru (velikost, lokalizace, hloubka invaze, velikost resekčního okraje, přítomnost lymfovaskulární invaze).

Klinická prezentace recidiv může být značně různorodá v závislosti na lokalizaci či být kompletně bez manifestace. V případě podezření na rekurenci onemocnění je znovu nutno bio­pticky verifikovat všechna suspektní ložiska a doplnit zobrazovací metody k vyloučení regionální (tříselné) recidivy či vzdálené metastázy. Podmínkou je využití zobrazovací metody kombinující pohled na morfologické a metabolické charakteristiky nálezu, tj. PET/CT (pozitronovou emisní tomografii/výpočetní tomografii) nebo PET/MR (pozitronovou emisní tomografii/magnetickou rezonanci).

Lokální recidiva

Incidence lokální recidivy se pohybuje v rozmezí 20–23 % [12]. Více než 50 % všech recidiv je lokálních, a jedná se o tedy nejčastější formu recidivy karcinomu vulvy [13]. Může se vyskytovat samostatně nebo je kombinována s regionální (tříselnou), případně vzdálenou recidivou.

Zlatým standardem pro řešení solitární lokální recidivy je operační terapie. Indikováno je provedení radikální excize (obr. 5, 6). Limitaci výkonu a hojení operačního pole téměř vždy představují změněné anatomické poměry po předchozí operaci a zhoršená trofika tkání, zejména po prodělané adjuvantní radioterapii. V případech rozsáhlé lokální recidivy s postižením přilehlých pánevních orgánů je na zvážení provedení exenteračního výkonu. Vzhledem k extenzivnímu rozsahu výkonu je nutné zvažovat benefit a vliv na kvalitu života pacientky. Nejčastější komplikací operačního řešení bývá dehiscence operační rány, uroinfekce, vaginální striktury či močová inkontinence [14].

Alternativou k operační variantě řešení, zejména u pacientek neozařovaných po primární operaci, je konkomitantní chemoradioterapie. Samostatné využití chemoterapie je využíváno spíše v rámci paliativní léčby.

Regionální (tříselná) recidiva

Zvýšené riziko rozvoje rekurence ve formě regionální recidivy se týká pacientek, u kterých bylo již primárně přítomno postižení v oblasti třísel. Naopak u pacientek s negativním nálezem v oblasti třísel se vyskytuje recidiva pouze v cca 2 % případů [15]. Riziko rozvoje regionální (tříselné) recidivy je sníženo v případě aplikace adjuvantní radioterapie [5].

V případě rekurence ve formě regionální recidivy není prognóza pacientek příznivá. Terapeutický přístup je značnou výzvou – zůstává operační (provedení debulking surgery v oblasti třísel, případně provedení inguinofemorální lymfadenektomie) s využitím adjuvantní radioterapie. Alternativou může být využití samostatné radioterapie, bohužel s ne příliš uspokojivými výsledky [16].

Vzdálená recidiva

Pacientky s nálezem vzdálené recidivy mají velmi špatnou prognózu. V současné době neexistuje standardní terapie pro tyto pacientky [17]. Přístup bývá v drtivé většině paliativní a zaměřený na zlepšení kvality života pacientky. Využíváno je zejména radioterapie, která má i analgetické účinky, čehož využíváme zejména v případě kostních metastáz. Ně­kte­ré studie uvádí snahu o využití chemoterapie při léčbě vzdálených recidiv, bohužel jen s velmi omezeným efektem [18].

Kazuistika

Pacientka ve věku 53 let byla odeslána registrujícím gynekologem do Onkogynekologického centra Fakultní nemocnice Brno ke konzultaci kožní afekce v oblasti zevního genitálu. Biopticky verifikovaná léze vykázala nález VIN III/ca in situ v terénu lichenifikace s následnou indikací simplexní vulvektomie provedené v dubnu 2007. Výkon byl vzhledem k histopatologickému nálezu s volnými resekčními okraji považován za dostačující se zařazením pacientky do dispenzární péče. V roce 2009 byla zjištěna lokální recidiva prekancerózní léze (VIN III). Indikováno bylo provedení radikální reexcize s histologickým potvrzením recidivující high grade dysplazie s volnými resekčními okraji. Pacientka byla nadále sledována v rámci dispenzární péče. V červenci roku 2012 byl u asymp­tomatické pacientky opětovný nález suspektní léze v oblasti zadní komisury poševního introitu. Indikováno bylo provedení bio­psie – v histologickém nálezu spinocelulární karcinom – G2. Vzhledem k verifikovanému invazivnímu karcinomu podstoupila pacientka stagingová vyšetření a po jejich kompletizaci operační řešení v rozsahu radikální excize z oblasti zadní komisury a perinea s připojením bilaterální inguinofemorální lymfydenektomie. Z definitivní histologie byl potvrzen spinocelulární karcinom – G2, volné okraje intaktní (nejmenšího rozsahu proximálně 2 mm, kaudálně 5 mm, stromální invaze < 5 mm), patologem vyšetřeno 44 lymfatických uzlin s negativním nálezem. Doporučeno sledování v ambulanci dispenzární péče. V únoru 2013 se objevilo podezření na první lokální invazivní recidivu v oblasti perinea, po bio­ptickém ověření provedena radikální reexcize s nálezem recidivujícího spinocelulárního karcinomu, G2 v terénu VIN II a po opětovném projednání multidisciplinární komisí indikována zevní radioterapie v celkové dávce 50 Gy, která byla ukončena červnu 2013. V lednu 2014 se manifestuje pozdní pooperační komplikace inguinofemorální bilaterální lymfadenektomie v podobě výrazného lymfedému dolních končetin a podbřišku s indikací lymfodrenáží dolních končetin.

V červnu 2014 se lokálně objevuje suspicium na recidivující vícečetná ložiska prekancerózy a invaze s intimním vztahem k oblasti anu. Po jejich histologickém ověření a se souhlasem pacientky byl indikován multioborový operační výkon s cílem dosažení adekvátní lokální kontroly. Výkon byl indikován ve spolupráci s rekonstrukčním chirurgem, vzhledem k resekční linii s intimním vztahem k anu bylo rekonstrukčním chirurgem doporučeno zajištění přechodné derivace stolice pomocí anus preternaturalis k podpoře optimálního hojení v terénu opakovaně mutilovaném operačními vstupy a radioterapií. Výkon byl realizován v srpnu 2014 v multidisciplinární spolupráci onkogynekologa a břišního a plastického chirurga.

Po rozsáhlém excizním výkonu provedeném onkogynekologem následovala rekonstrukční fáze výkonu s krytím rozsáhlého defektu Limberg laloky z vnitřní strany stehen, břišním chirurgem byla následně založena sigmoideostomie se záměrem jejího navrácení po vyhojení při dalším bezrecidivujícím průběhu. Pooperační období proběhlo v uspokojivém formátu a pacientka byla po 4 týdnech propuštěna do domácí péče s primárně zhojenou operační ránou. I přes popis volných resekčních okrajů po multidisciplinárním výkonu se v dalším průběhu dispenzarizace objevují ještě dvě epizody histologicky potvrzené high grade prekancerózy řešené reexcizí v letech 2015 a 2017. V průběhu dispenzární péče byla pacientka informována o možnosti destomizace, která však nebyla realizována.

V červnu 2020 v rámci dispenzární péče opětovné podezření na recidivu v perianální oblasti, která byla potvrzena v invazivní formě. V rámci standardního follow up bylo kromě objektivního gynekologického vyšetření a vulvoskopie provedeno rovněž ultrazvukové vyšetření, které vyslovilo podezření na malignitu v oblasti děložního těla. Ta byla potvrzena kyretáží s nálezem low grade endometroidního adenokarcinomu. Předoperačním PET/MR vyšetřením byla detekována kromě zvýšené metabolické aktivity v oblasti děložního těla rovněž zvýšená aktivita v oblasti společného ilického svazku vpravo a dále sytící se nodulus v oblasti břišní stěny v úrovni pupku. Oba nálezy byly dávány do kontextu metastatické etiologie. Po pohovoru s pacientkou a jejím souhlasu byla multidisciplinární indikační komisí indikována probatorní laparotomie s následným rozsahem výkonu – abdominální hysterektomie s bilaterální adnexektomií, resekcí omenta (vzhledem k peroperačně potvrzenému nodulu v souladu s PET/MR), exstirpace bulky pánevní uzliny a exstirpace anu s přiléhajícím kožním krytem v oblasti histologicky verifikované invazivní recidivy karcinomu vulvy. Definitivní histologie potvrdila nález low grade endometroidního adenokarcinomu endometria, s infiltrací přesahující polovinu síly myometria a metastaticky postiženou pánevní lymfatickou uzlinou. V oblasti omenta bylo detekováno ložisko s nízce diferencovaným karcinomem, nález neodpovídal ani endometriálnímu, ani spinocelulárnímu karcinomu, z oblasti anu bylo potvrzeno ložisko recidivující invazivní dlaždicobuněčné malignity. Nález byl definitivně uzavřen jako nádorová triplicita s indikací systémové léčby – chemoterapie v režimu paclitaxel/karboplatina jednou týdně v kombinaci s radioterapií sekvenčně po 4. sérii. Zevní radioterapie byla aplikována ve schématu 25 × 1,8 Gy s dokončením v červnu 2021. V průběhu dalších 3 měsíců dochází k prudké progresi onemocnění s detekcí metastatických ložisek v oblasti lymfatických uzlin mediastina, nadklíčku, jater a peritonea. Byla indikována paliativní systémová chemoterapie doxorubicinem v monoterapii, která byla po 2 měsících ukončena pro progresivní zhoršení stavu pacientky s indikací symptomatické terapie, a po dalším měsíci došlo k úmrtí pacientky ve věku 67 let.

Závěr

Operační léčba karcinomu vulvy nadále zůstává hlavní modalitou terapie. Její vývoj prodělal během posledních dekád značný posun. Snaha o snížení radikality ve snaze o zachování kvality života na nejlepší možné úrovni zůstává nadále primárním cílem. Při snaze dosáhnout hlavního cíle ovlivnitelného operatérem (tj. volných resekčních okrajů) je nezbytné, aby každá suspektní léze byla bio­pticky předoperačně verifikována. Nutné je samozřejmě individualizovat rozsah výkonu pro každou jednotlivou pacientku na základě jejího interního stavu a případných komorbidit.

Jelikož se jedná o onemocnění zatížené poměrně vysokou mírou relapsů (což názorně dokumentuje uvedená kazuistika), vždy indikujeme důslednou dispenzární péči. V závislosti na časovém odstupu od primárního výkonu je vždy diskutabilní, zda se jedná o recidivu nemoci nebo onemocnění vznikající de novo.

V závislosti na typu recidivy volíme léčbu. V případě lokální rekurence zajišťuje nejlepší prognózu pacientky operační výkon za předpokladu dosažení volných resekčních okrajů. Rozsah výkonu poměrně často vyžaduje multidisciplinární spolupráci s plastickým chirurgem, který provádí rekonstrukční část výkonu. Dle rozsahu nálezu a terapeutické anamnézy lze doplnit adjuvantní terapii v podobě radioterapie. V případě nemožnosti provedení operačního výkonu, ať už z důvodu pokročilosti nálezu, či přidružených komorbidit, využíváme chemoradioterapii.

Regionální (tříselná) recidiva se vyznačuje výrazně horší prognózou, v indikovaných případech je možné rovněž operační řešení následované případně radioterapií dle předchozí aplikované dávky, v případě inoperability využíváme neoperační léčebný přístup s cílem prodloužení přežití a zlepšení kvality života. Vzdálená recidiva je méně častou formou, se špatnou prognózou, bez jednoznačně standardizované terapie. Každá pacientka s tímto typem recidivy vyžaduje individuální přístup, který je ve většině případů paliativní. Nabízí se možnost využití chemoterapie, která však bývá zatížena nízkou mírou odpovědi na léčbu. Z tohoto pohledu představuje naprosto kruciální výzvu zejména vývoj cílené léčby etablované již v léčebném schématu jiných gynekologických malignit.

ORCID autorů

L. Viktora 0000-0001-6097-8324

L. Minář 0000-0001-9088-5428

M. Felsinger 0000-0002-3826-5675

V. Weinberger 0000-0003-4858-1951

Doručeno/Submitted: 26. 6. 2022

Přijato/Accepted: 7. 9. 2022

doc. MUDr. Luboš Minář, Ph.D.

Onkogynekologické centrum

Gynekologicko-porodnická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 25

625 00 Brno

minar.lubos@fnbrno.cz