Zpráva z kongresu EULAR 2008

9. výroční kongres Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), který proběhl ve dnech 11.–14. června 2008 v Paříži, svým bohatým odborným programem a ohromujícím počtem více než 14 000 účastníků z celého světa opět potvrdil své postavení předního revmatologického fóra pokrývajícího celé spektrum revmatických onemocnění. V průběhu kongresu bylo prezentováno téměř 300 ústních sdělení a 3 500 abstrakt. Představujeme Vám výběr zajímavostí z odborného programu. Jednotlivá abstrakta byla již tradičně publikována ve zvláštní příloze časopisu Annals of the Rheumatic Diseases a jsou také přístupná zdarma na internetové stránce http://www.abstracts2view.com/eular/.

Základní výzkum

Nedílnou součástí kongresů EULAR se staly také pravidelné bloky zabývající se základním a z něho vycházejícím výzkumem (Translational/Basic science sessions). V těchto blocích jsou kombinovány přehledné přednášky pozvaných nejpřednějších specialistů s vybranými abstrakty zabývajícími se bazálním výzkumem a se vztahem k probírané problematice. Tyto bloky tak představují ideální příležitost ke zopakovaní nejdůležitějších objevů v posledních 1–2 letech na různých úrovních.

Na prvním místě nelze nezmínit objevy z oblasti genetiky, kde technické možnosti detekce genových variant a jejich asociace s nemocí či jejími jednotlivými projevy pokračují dříve nepředstavitelným tempem. Skenování celého genomu se stává poměrně rutinní záležitostí a např. u revmatoidní artritidy již bylo provedeno 3 skupinami v USA, Velké Británii a Švédsku. Problémem však může být nedostatečný počet zkoumaných subjektů a jejich heterogenita. Proto byla provedena kombinovaná analýza všech těchto 3 populací dohromady, která vedle dříve poznaného vztahu k HLA DR a PTPN22 molekulám, potvrdila asociaci s TRAF-1 a C5, ale nalezla také řadu nových kandidátů, mezi které patří např. CD40, PTPN2, IL2RA a IRF5.

Po objevu vztahu genu IL-23R k idiopatickým zánětlivým střevním onemocněním se ukázalo, že tento fakt platí i pro ankylozující spondylitidu a psoriatickou artritidu a vysvětluje minimálně 30% náchylnosti k těmto chorobám. IL-23 a jeho receptor se významným způsobem podílejí na tvorbě a diferenciaci Th17 buněk, jejichž prozánětlivé vlastnosti jsou momentálně předmětem nejintenzivnějšího výzkumu a samozřejmě se začínají objevovat i zprávy o úspěšném terapeutickém zásahu jejich blokováním. Th17 buňky se vyvíjejí z CD4+ paměťových T lymfocytů a jsou charakterizovány expresí RORχt, IL-23R a CCR6. Nemají CXCR3, tedy receptor, který je většinou užíván především Th1 buňkami. Význam nově popsané exprese CCR6 na Th17 podtrhuje již dříve zjištěný fakt vysokého obsahu CCL20 v synoviální tkáni a kloubní tekutině nemocných s RA. CCL20 je ligandem pro CCR6. Problematika Th17 buněk v patogenezi lidského autoimunitního onemocnění bude určitě předmětem dalšího intenzivního výzkumu, který ovšem není jednoduchý, protože se ukazuje, že nelze vztahovat chování a funkci Th17 buněk zjištěných u myších modelů na lidská onemocnění. Faktory vedoucí k tvorbě Th17 buněk u myší jsou zřejmě značně odlišné ve srovnání s lidskou populací.

Další buňkou, která je v posledních letech znovu v popředí pozornosti, je plazmatická buňka (PB). Plazmatické buňky tvoří protilátky, včetně patogenních autoprotilátek spjatých s mechanismem choroby. Nejsou to však běžné plazmatické buňky periferní krve, ale dlouho žijící PB, které přežívají mnoho let či celý živost v místech k tomu speciálně uzpůsobených. Počet těchto míst je omezený a nová plazmatická buňka, aby se stala dlouho žijící, musí takové místo najít a případně nahradit zaniklou starou PB nebo „vytlačit“ tu stávající. Tyto dlouho žijící PB jsou ovšem vysoce rezistentní, včetně toho, že zůstávají neovlivněné terapií pomocí většiny imunosupresivních léků, které používáme. Svědčí o tom např. skutečnost, že většinou se nám nepodaří žádnou z našich užívaných terapií významně snížit nebo zastavit produkci autoprotilátek. Proto se zdá vysoce důležité pozorování skupiny z Erlangenu v Německu, kteří použili proteazomový inhibitor bortezomib k léčbě myšího modelu systémového lupusu erythematodes. Tato léčba vedla k extrémní redukci patogenních anti-DNA protilátek a významně vylepšila přežití zvířat. Léčba měla nejen preventivní charakter, pokud byla zahájena před vývojem příznaků, ale také i kurativní efekt u již vyjádřené nemoci. Podkladem tohoto léčebného účinku byla dramatická redukce PB, včetně těch dlouho žijících. Bortezomib se tak stává horkým kandidátem na využití v léčbě autoprotilátkově zprostředkovaných onemocnění jako jsou např. systémový lupus erythematodes, autoimunní hemolytická anemie, autoimunní trombocytopenie či myasthenia gravis.

Revmatoidní artritida

Aplikace biologických léčiv je v současnosti standardní metodou léčby revmatoidní artritidy (RA) refrakterní ke standardním chorobu modifikujícím léčivům (DMARDs). V současné době se v klinické praxi běžně používají tři inhibitory TNF-α: infliximab, adalimumab a etanercept. Nedávno byly pro léčbu RA registrovány preparáty ovlivňující B-lymfocyty – rituximab a přípravek blokující kostimulační signál T-lymfocytů – abatacept. Farmaceutickými firmami je v současné době vyvíjena řada dalších molekul s účelem najít účinnější, bezpečnější a technologicky levnější preparáty.

Na EULARu v Paříži byly představeny nové preparáty blokující TNF-α. Golimumab, plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α, vykázal dobrou klinickou účinnost a toleranci u pacientů refrakterních k léčbě metotrexátem (MTX) i k předchozí anti-TNF léčbě. Golimumab je podáván subkutánně v intervalech 4 týdnů. Levnější technologii výroby by mohl přinést certolizumab pegol (CZP), pegylovaný Fab fragment anti-TNF-α. Výsledky III. fáze klinického zkoušení ukázaly významné zlepšení klinické aktivity a zpomalení rentgenové progrese nemocných s RA. Léčba byla navíc dobře tolerovaná s nízkým výskytem nežádoucích projevů. Jako doplněk standardní nebo biologické terapie byl ve fázi I/II představen virový vektor obsahující fúzovaný gen domény Fc IgG1 s genem pro humánní receptor TNF (rAAV2-TNFR:Fc). Lokální injekce virového vektoru může být prospěšná zejména pro pacienty s perzistentní synovitidou jednoho nebo několika málo kloubů. Intra-artikulární podání preparátu 127 nemocným s RA bylo provázeno dobrou tolerancí a bezpečností. Nicméně přípravek ovlivňoval výrazněji subjektivní příznaky, než klinicky prokázanou artritidu.

Zhodnoceny byly také výsledky inhibice dalších cytokinů. Blokování IL-1 pomocí antagonisty jeho receptoru (anakinra) vykazuje slabší léčebný efekt než inhibice TNF-α, proto byla vyvinuta monoklonální protilátka proti IL-1R – AMG 108. Výsledkem jednorázového podání zdravým dobrovolníkům byl dobrý bezpečnostní profil, srovnatelné nežádoucí projevy s placebem a obdobná farmakokinetická a lepší farmakodynamická data v porovnání s anakinrou. Dobré výsledky má inhibitor receptoru pro IL-6 – tocilizumab, který je aplikován ve formě intravenózní infuze v intervalu týdnů. Analýzou dvou mezinárodních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií OPTION a TOWARD byla na více než 1000 pacientech prokázána dobrá klinická účinnost tocilizumabu u nemocných refrakterních ke standardní terapii DMARDs. Účinek léčby byl časný. Významnější počet pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě tocilizumabem ve srovnání s kontrolní skupinou byl patrný již 4. týden po zahájení léčby (7,1 vs. 0,7 %). V průběhu studie bylo pozorováno další zlepšování účinku a 24. týden bylo v klinické remisi výrazně více nemocných léčených tocilizumabem (29,7 vs. 2,7 %, p < 0,0001). Subanalýzou těchto studií byla zjištěna srovnatelná klinická účinnost, bezpečnost i tolerance u jedinců starších 65 let v porovnání s jedinci mladšími. Ve studii RADIATE byl tocilizumab účinný i u nemocných po selhání léčby anti TNF-α a to bez ohledu na celkový počet a na poslední podávaný preparát. Po 24. týdnech léčby dosáhlo remise 30 % nemocných léčených kombinací tocilizumabu v dávce 8 mg/kg s metotrexátem ve srovnání s 1,6 % nemocných v kontrolní skupině.

Dále byla představena první data o bezpečnosti preparátu baminercept. Jedná se o inhibitor lymfotoxinu beta (LTbeta), cytokinu tvořeného lymfocyty, který hraje důležitou roli během vývoje germinálních center v revmatické synoviální tkáni. Subkutánní aplikace baminerceptu opicím kmene cynomolgus po dobu 6 měsíců byla provázena zvýšením subpopulace T- a B-lymfocytů, atrofií lymfoidní tkáně a nepřítomností nežádoucích projevů. Výsledky II. fáze klinického zkoušení prokázaly dobrou toleranci bez výskytu závažných infekcí nebo nežádoucích projevů spojených s léčbou. Mezi nejčastější nežádoucí projev baminerceptu patřila cefalea (19 vs. 9 %). Baminercept vykazoval dobrou klinickou účinnost a může představovat potencionálně zajímavý preparát pro léčbu.

V terapii zaměřené na blokování B-lymfocytů došlo k pokroku v technologii výroby. Byly vyvinuty humanizované a plně humánní protilátky proti CD20, které by měly mít menší imunogenicitu. Na EULARu byly představeny první výsledky podání humanizované monoklonální protilátky ocrelizumabu nemocným s aktivní RA. Jednorázová infuze ocrelizumabu byla dobře tolerována, vedla k periferní depleci B-lymfocytů a 24týdenní data ukazují na významné snížení klinické aktivity RA. Fáze I/II klinického zkoušení ukázala dobrý bezpečnostní profil preparátu TRU-015. Jedná se o polypeptid s menší velikostí než standardní protilátky, který váže a blokuje CD20 molekulu a navozuje také periferní depleci B-lymfocytů. Další léčebnou strategií jak modulovat funkci B-lymfocytů představuje Briobacept (BR3-Fc, homodimerický fúzní glykoprotein tvořený Fc doménou humánního imunoglobulinu a extracelulární doménou receptoru pro BAFF (BR3). Preparát měl při subkutánní aplikaci po 4 týdnech dobrý bezpečnostní profil i po opakovaném podání, nicméně jeho klinickou účinnost u RA je třeba prokázat na větším souboru pacientů.

Ze skupiny tzv. malých molekul byly prezentovány výsledky dvou studií II. fáze klinického zkoušení inhibitoru MAP-kinázy p38 - VX-702. MAP kinázy (mitogenem-aktivované protein kinázy) se účastní na regulaci nitrobuněčných procesů. Preparát VX-702 vykázal v průběhu 12 týdnů dobrou toleranci a relativně časnou účinnost. Ve studii nebyl pozorován významně vyšší výskyt nežádoucích projevů. Došlo k malému, na dávce závislému, prodloužení intervalu QTc. První fází klinického zkoušení prošel úspěšně preparát ARRY-162 – nový inhibitor intracelulární signální dráhy MAPKK (MEK kináza), která odpovídá za přenos signálu růstových faktorů a produkci cytokinů. Perorální podání preparátu ARRY-162 zdravým dobrovolníkům i pacientům s RA po dobu 28 dnů bylo dobře tolerováno a významně tlumilo „ex vivo“ produkci klinicky relevantních cytokinů např. IL-1, TNF a IL-6. První fází klinického zkoušení prochází také selektivní inhibitor Janus kinázy JAK1&2 - INCB018424. Byly prezentovány první výsledky studie v níž byl přípravek podán 8 jedincům. Účinek léčby byl pozorován již první týden a z 6 pacientů s aktivní RA dosáhla za 28 dní remise polovina. Celkově došlo po 28 dnech k významnému poklesu aktivity nemoci ze vstupního DAS28 6,0 ± 0,32 na 3,29 ± 0,99. Léčba preparátem INCB018424 byla dobře snášena bez závažnějších nežádoucích účinků. Na experimentálním modelu artritidy byl prokázán výborný účinek perorálně podávaného preparátu RDEA119, který tlumí aktivitu kinázy regulující extracelulární signály (erk). Na zvířecím modelu vykazovala tato malá molekula při hodnocení artritického skóre srovnatelný nebo ještě lepší účinek v porovnání s etanerceptem.

Výhodou malých molekul je možnost perorální aplikace a relativně dobrý bezpečnostní profil. Moderní technologické postupy umožňují zlepšovat vlastnosti již zavedených biologických léků a levnější vývoj malých molekul, které mohou cíleně ovlivnit patogenetické mechanismy RA.

Nejen produkty molekulární genetiky, ale i samotné její metody si postupně nalézají cestu do klinické praxe. DNA microarray (nebo také DNA chip) je technika užívaná v molekulární biologii umožňující vyšetřit až tisíce různých genů zároveň a určit jejich vztah s určitým onemocněním nebo s klinickým fenotypem. ARTchip je DNA microarray chip umožňující zároveň vyšetřovat 71 genových polymorfismů (změny DNA, které mohou ovlivňovat funkci genů) u 45 genů vybraných s ohledem na předpokládanou roli při rozvoji onemocnění RA. Balsa a spol. vyvinuli modely umožňující na základě kombinace klinických informací (věk, pohlaví, kouření cigaret, přítomnost revmatoidního faktoru a antiCCP protilátek, vyšetření reaktantů akutní fáze a kloubní index) s výsledkem genetického vyšetření předvídat disabilitu a pravděpodobnost dosažení remise u jednotlivých nemocných. Celkem bylo pomocí této techniky vyšetřeno 548 nemocných s chronickou RA (375 při vývoji modelu a 173 při jeho validizaci) a autoři prokázali dobrou prediktivní schopnost svých modelů.

Spondylartritidy

Novinky byly zaznamenány jak v diagnostice, tak i v léčbě spondylartritid (SpA) a ankylozující spondylitidy (AS).

V diagnostice časných SpA byla představena celotělová MRI (WB MRI: whole body magnetic resonance imaging), která byla dosud využívána především v onkologii a angiologii. WB MRI v podobě T1-váženého spin echo zobrazení a v podobě STIR obrazu v koronární i sagitální rovině umožňuje zobrazit aktivitu nejen v oblasti axiálního skeletu, ale i na přední stěně hrudníku, v oblasti kyčlí a dále u entezí. V procesu validizace této metody v diagnostice SpA bude potřeba provést srovnávací studii porovnávající specificitu i senzitivitu pro zachycení zánětu v oblasti sakroiliakálních kloubů, a to pomocí konvenční a celotělové MRI. WB MRI by se v budoucnu mohla stát metodou, která by pomáhala objektivizovat celkovou aktivitu onemocnění u nemocných se SpA. Byly také prezentovány práce, které rozdílně hodnotily vztah zánětlivých lézí na páteři zobrazených na MRI k následnému vývoji syndezmofytů. Zatímco práce Maksymowyche a spol. zjistila souvislost mezi zánětem v oblasti obratlových rohů na MRI a následujícím vývojem přemosťujících syndezmofytů, studie van der Heijde a spol. naopak prokázala, že obraz zánětu v oblasti vertebrální jednotky (vertebral unit -VU) na MRI jen okrajově přispívá k vývoji nových syndezmofytů v oblasti této VU, nemá ale vliv na růst syndezmofytů již existujících.

V terapii AS byla představena nová, plně humánní protilátka anti-TNFα (golimumab), která byla podávána po dobu 24 týdnů u 356 pacientů s AS, a to subkutánně v dávce 50 nebo 100 mg jedenkrát za 4 týdny. Bylo zjištěno, že golimumab příznivě ovlivňuje symptomy i funkční postižení u pacientů s AS, přičemž nebyly zjištěny větší rozdíly v účinnosti a bezpečnosti obou dávkovacích režimů. Pozornost byla věnována i léčbě komplikací systémových zánětlivých onemocnění, mimo jiné i léčbě AA amyloidózy, kde se nadějným jeví především nový lék eprodisát. Je to vůbec první preparát, u kterého byla dokončena fáze III klinického zkoušení v léčbě sekundární AA amyloidózy. Působí jako inhibitor interakce mezi glykosaminoglykany a amyloidovými fibrilami a stává se tak slibným terapeutickým přínosem v léčbě této závažné komplikace.

Psoriatická artritida

Problémem hodnocení aktivity a sledování průběhu psoriatické artritidy (PsA) je chybění jednoduchého ukazatele aktivity v numerickém vyjádření jako obdoba indexu DAS28 u revmatoidní artritidy (RA). Touto otázkou se zabývalo několik posterů, z nichž některé stojí za bližší pozornost.

Skupina autorů z Univerzitní kliniky ve Vídni spolu s centrem inovativní terapie kalifornské univerzity v San Diegu se pokusila validizovat index aktivity, který byl vyvinut pro hodnocení reaktivní artritidy – DAREA (Disease activity index for the assessment of reactive arthritis). Tento index hodnotí počet oteklých (ze 66) a bolestivých (ze 68) kloubů, globální hodnocení aktivity pacientem, hodnocení bolesti pacientem (3bodová škála) a hodnotu CRP. Výsledný index je součtem uvedených hodnot.

Autoři použili originální index DAREA a jeho 3 modifikace: všechny zahrnují počet oteklých a bolestivých kloubů (66/68) a hodnotu CRP, modifikace 1 k tomu: hodnocení aktivity pacientem a lékařem (VAS 10,0), modifikace 2 navíc ještě hodnocení bolesti pacientem (VAS 10,0) a modifikace 3: ke společným parametrům globální hodnocení aktivity pacientem a hodnocení bolesti pacientem. Ke studii použili pacienty s PsA ze studie s infliximabem (IMPACT II). V průřezové studii prokázali významnou korelaci všech těchto indexů s klinickými parametry (globální hodnocení pacientem a lékařem, úroveň bolesti), funkčními parametry (SF-36) a s hodnotou CRP. V intervenční, longitudinální části studie prokázali i korelaci s rentgenovou progresí a výbornou citlivost ke změně při léčbě hodnocenou velikostí efektu („effect. size“ – ES), který byl > 0,8. Tyto výsledky byly potvrzeny i na pacientech s PsA z observační databáze pacientů univerzitní kliniky ve Vídni.

Význam těchto zjištění spočívá v tom, že všechny použité parametry indexu DAREA jsou sledovány i v české databázi psoriatických artritid ATTRA. Bude tedy možno zpětně tyto indexy stanovit a ověřit uvedená zjištění i na populaci českých pacientů s psoriatickou artritidou.

V poslední době byla publikována nová klasifikační kritéria CASPAR (ClASification of Psoriatic ARthritis), která byla validizována pro etablovanou diagnózu PsA. Otázkou zůstává jejich schopnost detekovat časná stadia psoriatické artritidy (ePsA).

Touto otázkou se zabývala studie italských autorů, jejíž výsledky byly prezentovány jako poster. Kritéria CASPAR byla aplikována na 78 pacientů z 8 ambulantních revmatologických pracovišť s trváním symptomů < 52 týdnů. Diagnóza PsA byla stanovena experty s dlouhodobou zkušeností v diagnostice a léčbě PsA. Jako kontrolní skupina sloužilo celkem 68 pacientů s jinými diagnózami (revmatoidní artritida, reaktivní artritida, enteropatická artritida, ankylozující spondylitida a polymyalgie revmatica). Kritériím CASPAR vyhovělo 71 ze 78 pacientů s PsA (senzitivita 91%) a 2 pacienti z kontrolní skupiny (specificita 97,1 %). Zdá se tedy, že tato kritéria bude možné použít i pro pacienty s časnou formou onemocnění.

V rámci sledování vztahů mezi různými klinickými parametry psoriatické artritidy ve studii ADEPT (adalimumab 40mg sc. po 2 týdnech vs. placebo) byl hodnocen i vztah mezi odpovědí kožního syndromu na léčbu adalimumabem a rentgenovou progresí (Londýn, Toronto, Seattle, Rochester). Zajímavým zjištěním bylo, že odpověď kožního syndromu na léčbu adalimumabem dle PASI 50 (tj. 50 % zlepšení kožního syndromu) byla spojena s 22násobným snížením rizika rentgenové progrese a byla tak lepším prediktorem rentgenové progrese než odpověď kloubního syndromu dle ACR20.

Systémový lupus erythematodes

Problematice biologické terapie u SLE je v posledních letech věnována značná pozornost. V současné době probíhají např. výzkumné studie hodnotící efekt i bezpečnost léčby SLE pomocí rituximabu, ataciceptu, abetimu a v poslední době zejména belimumabu, což je plně humánní monoklonální protilátka proti Blys (stimulátor B lymfocytů; cytokin ze superrodiny tumor nekrotizujících faktorů indukující proliferaci B lymfocytů a sekreci imunoglobulinů). Právě studie s belimumabem poskytují již vcelku rozsáhlá několikaletá data o této terapii, přičemž získané závěry ji hodnotí jako efektivní a vcelku bezpečnou.

Byly prezentovány výsledky tříleté studie s belimumabem u aktivního SLE, která hodnotila efekt na úsporu dávky glukokortikoidů. Celkem 449 nemocných se SLE bylo léčeno 1 rok v zaslepené a následné 2 roky v otevřené fázi. V průběhu sledování bylo u nemocných léčených belimumabem dosaženo signifikantního snížení dávky glukokortikoidů pod 7,5 mg prednisolonu denně. V tříletém pozorování podle stejného schématu terapie byly hodnoceny změny ve spektru autoprotilátek. Bylo prokázáno statisticky významné snížení hodnot titrů autoprotilátek, imunoglobulinů a normalizace složek komplementu, a to zejména v prvých 8–24 týdnech, přičemž dosažené zlepšené hodnoty přervávaly i po celou další dobu terapie. Při srovnání bezpečnostního profilu tříletého podávání belilumabu u 937 pacientů s kontrolní skupinou 117 pacientů léčených placebem byla prokázána velice dobrá tolerance terapie belimumabem v kombinaci se standardní imunosupresivní terapií SLE. Incidence výskytu nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků, infekcí, závažných infekcí a malignit byla u placeba i belimumabu při celkové délce aplikace 100 pacientoroků srovnatelná.

Kromě biologické terapie SLE byla diskutována též problematika léčby lupusové nefritidy. Nehledě na značné pokroky v léčbě, zůstává lupusová nefritida jednou z hlavních příčin mortality pacientů s aktivním SLE. Nefritida a její léčba je spojena se vznikem kardiovaskulárního onemocnění a poruchami reprodukce. Proto jsou v poslední době prováděny lékové studie se zaměřením na navození remise onemocnění při snaze o co nejmenší gonadální toxicitu.

Starší studie potvrdily dlouhodobý přínos režimů obsahující cyklofosfamid (CFA) v monoterapii nebo v kombinaci s azathioprinem a ukázaly, že většina pacientů vyžaduje dlouhodobou imunosupresivní terapii k zabránění rizika relapsu onemocnění. Novější studie s i.v. podávaným CFA v měsíčních intervalech naznačovaly, že genetický polymorfismus vedoucí ke zvýšení účinných hladin aktivních CFA metabolitů u jednotlivých pacientů vede k zachování renálních funkcí, ale i ke zvýšení gonadální toxicity, a že přidání bolusu metylprednisonu k i.v. CFA sníží počet selhání této léčby. Toxicita byla snížena zavedením sekvenční terapie použitím CFA k navození remise a následně použitím jiného imunosupresivního léku. Tato indukční terapie nabízí perspektivu nižší toxicity a v některých studiích vedla k vyššímu počtu pacientů s časnou remisí.

Indukční terapie mykofenolátem mofetilem (MMF), který inhibuje proliferaci T a B buněk a expresi adhesních molekul, nabízí ve srovnání s CFA výhody malé gonadální toxicity a snížení rizika vaskulárního a glomerulárního poškození. Nevýhodou jsou nepředvídatelné sérové hladiny aktivní části kyseliny mykofenolové, neschopnost jednoduchého měření její hladiny v klinické praxi a málo ověřená účinnost u lupusových pacientů s těžkým renálním poškozením. Kontrolované studie naznačily vysoký počet pacientů dosahujících remisi po 6 měsících terapie, ale pouze menšina z nich dosáhla kompletní remise. Recentní rozsáhlé studie nepotvrdily lepší účinnost MMF ve srovnání s i.v. CFA při navození částečné nebo kompletní remise, provedené subanalýzy prokázaly lepší výsledky léčby MMF u pacientů afrického původu a u Hispánců. V jedné studii byl prokázán protektivní účinek krátkodobé (5–7měsíční) terapie i.v. CFA s následným podáváním MMF na ovariální funkci u premenopauzálních žen se SLE ve srovnání s dlouhodobou aplikací i.v. CFA. Celková podaná dávka CFA byla ve skupině pacientek s dlouhodobým podáním až 2,5x vyšší a nemocné měly až 12x vyšší riziko vzniku amenorrhey.

Další práce se zabývaly stanovením možných prognostických ukazatelů aktivity lupusové nefritidy. Byla prokázána dobrá korelace mezi zvýšením hladiny anti-C1q protilátek a se zvýšením sérové hladiny IL-15 u pacientů s akutní LN nebo její exacerbací. Několik prací se zabývalo neuropsychiatrickým postižením u pacientů se SLE (NPSLE). NPSLE je důležitou a celkem častou manifestací SLE a může se projevovat závažnými a často dramatickými klinickými příznaky jako jsou epileptické záchvaty, psychóza nebo cévní mozkové příhody (CMP). Kognitivní dysfunkce bývá často podceňována jak lékařem, tak pacientem, přestože se jedná o poměrně častý projev SLE s odhadovanou prevalencí 26–81 %. Psychiatrické onemocnění může být u nemocných se SLE vyvoláno přímo CNS postižením, infekcí, jiným současným onemocněním nebo nežádoucími účinky léků, reakcí na psychosociální chronické zátěžové faktory nebo souběžným primárním psychiatrickým onemocněním. Byla prokázána souvislost vyšší aktivity SLE s přítomností anti-Sm a dsDNA protilátek a s NPSLE manifestací. V japonské studii, která se snažila stanovit vztah mezi anti-NR2 v cerebrospinálním moku a difusním neuropsychiatrickým postižením u SLE bylo potvrzeno, že anti-NR2 je součástí antineuronálních protilátek. Též bylo potvrzeno, že s rozvojem difuzní NPSLE koreluje přítomnost anti-NR2 v cerebrospinálním moku, ale ne v séru nemocných.

Systémová sklerodermie

Systémové sklerodermii (SSc) bylo věnováno kolem 130 ústních a plakátových sdělení, která dokázala, že tato záludná choroba je stále studována z různých aspektů. V oblasti výzkumu patogeneze SSc byla zajímavá práce, která se zabývala defektní vaskulogenenezí u SSc. Ta zřejmě souvisí s apoptotickým fenotypem endoteliálních progenitorových buněk v kostní dřeni. Autoři vycházeli z předpokladu, že endoteliální progenitorové CD133+ buňky jsou výrazně snížené jak v periferní krvi, tak v kostní dřeni a omezeně se diferencují ve zralé endoteliální buňky. Další studie prokázaly, že apoptóza endoteliálních buněk je rozhodujícím dějem v patogeneze poškození endotelu při SSc. U skupiny 10 nemocných se SSc a zdravých jedinců výzkumníci měřili pomocí průtokové cytometrie počet progenitorových buněk, zralých endoteliálních buněk a apoptotických buněk annexin V+. Klonogenní schopnost hematopoetických progenitorových buněk byla měřena pomocí laboratorní metody určující schopnost tvorby jednotek kolonií ganulocytů/makrofágů. Ke zjištění, zda apoptotický fenotyp byl vyvolán defektní vaskularizací kostní dřeně byla měřena denzita mikrovaskulatury a imunohistochemicky exprese vaskulárního endoteliálního faktoru v kostní dřeni. Dále byla zkoumána souvislost apoptotického fenoménu progenitorových buněk s přítomností antiendoteliálních autoprotilátek. Autoři zjistili, že není rozdílu v tvorbě kolonií granulocytů/makrofágů ve sklerodermické a normální kostní dřeni. U nemocných se SSc bylo zjištěno vyšší procento annexin V+ pozitivní CD133+ buněk ve srovnání se zdravými kontrolami (p = 0,001) a ještě vyšší procento KDR+ buněk. Denzita mikrovaskulatury kostní dřeně se významně nelišila. Vypočtený index vaskulárního endoteliálního faktoru byl vyšší u SSc; byly zjištěny autoprotilátky proti endoteliím a ty korelovaly s výskytem apoptotických progenitorových buněk. Autoři jako první prokázali, že u SSc apoptotickým jevům dochází nejen v endotelu, ale také v kostní dřeni. Došli k závěru, že tyto nálezy podporují hypotézu o patogenetické roli antiendoteliálních protilátek tím, že ovlivňují činnost progenitorových buněk z kostní dřeně při poškození endotelu na periferii.

Z metodologických příspěvků upoutala pozornost práce, která testovala nové zařízení na měření elasticity kůže u nemocných SSc. Autoři vycházeli z předpokladu, že nemáme k dispozici objektivní nástroj. Dosud se běžně užívá modifikované Rodnanovo kožní skóre, které je zatížené značnou subjektivní chybou. U 16 nemocných se SSc a 71 zdravých jedinců bylo zkoušeno originální zařízení, které měří elasticitu kůže pomocí torze. Jedná se o přenosný přístroj, který jemně rotuje kůži po dobu 15 s. Místa měření byla stejná jako u Rodnanova skóre, které bylo stanoveno současně. U nemocných se SSc byly ve srovnání se zdravými jedinci zjištěny významné rozdíly v kožní elasticitě na hřbetu ruky a předloktí. Nebyla zjištěna žádná korelace mezi lokalizovaným a celkovým Rodnanovým skóre a naměřeným hodnotami pomocí nového přístroje. Měření pomocí tohoto přenosného torzního zařízení se může stát spolehlivou neinvazivní metodou hodnocení postižení kůže u SSc.

V oblasti terapie SSc stojí za pozornost práce hodnotící účinek sildenafilu na hojení ulcerací na prstech u nemocných se SSc. V pilotní studii byl sledován účinek tohoto inhibitoru fosfodiesterázy-5 na akrální ulcerace, angiografické změny a snášenlivost tohoto léku. Do hodnocení bylo zařazeno 17 nemocných se SSc, kteří nereagovali na/nebo nesnášeli léčbu iloprostem. Sildenafil byl podáván v dávce 25 mg s postupným zvýšením na 3 x 50 mg po dobu 6 měsíců. Změny velikosti ulcerací byly hodnoceny pomocí fotografických snímků. Klinické hodnocení dokončilo 9 nemocných; příčiny předčasného ukončení byly: nežádoucí účinky, nespolupráce, neúčinnost a progrese choroby. Z 9 nemocných, kteří dokončili hodnocení 8 jedinců dosáhlo částečné remise a jeden úplné. U některých nemocných došlo k hojení ulcerací, ale současně ke vzniku nového vředu. Nejčastější vedlejší účinky byly edém a pokles tlaku vždy byly přechodného charakteru. Závěrem autoři konstatovali, že léčebná odpověď byla jen částečná, ale jednalo se o negativně vybranou skupinu. Je třeba provést rozsáhlejší hodnocení s dalšími podskupinami nemocných.

Osteoartróza

Z metodologických prací zaujala studie Pelletiera a spol., kteří prezentovali novou technologii kvantitativní MRI pro hodnocení objemu a šířky chrupavky kyčelních kloubů. Je založena na přístroji 1,5 T a používání 3D technologie k hodnocení kontur hlavice femuru a acetabula. Tato technologie prokázala výbornou validitu a reprodukovatelnost. Byla již také použita v klinické studii vlivu dvou různých nesteroidních antirevmatik (licofenolon a naproxen) na progresi osteoartrózy (OA). Až 80 % pacientů s OA užívá nesteroidní antirevmatika (NSA). Nově zkoušeným NSA je Naproxcinod. Jde o první klinicky zkoušený preparát ze třídy CINOD. Tyto léky mají duální mechanismus účinku – kromě inhibice cyklooxygenázy uvolňují NO, který má příznivé, vasodilační účinky. V klinické dvojslepé studii byl ve 2 různých dávkách Naproxcinod účinnější než placebo a při srovnání s naproxenem vyvolával méně často hypertenzi. Může být vhodným lékem pro pacienty, kteří vyžadují léčbu NSA a mají hypertenzi. Na významnou hepatotoxicitu NSA, která bývá na rozdíl od kardiovaskulární a renální toxicity NSA podceňována, poukázal Singh a spol. Analyzoval údaje o 1,6 milionu pacientů s 3 miliony pacient / roků z databáze pojišťovny v Kalifornii. Výskyt závažné hepatotoxicity se zvýšil z 22,9 / 100 000 pac. / roků v roce 1995 na 142,4 / 100 000 pacient / roků v roce 2005. Stejná epidemiologická skupina zkoumala také postavení piroxikamu v léčbě revmatoidních onemocnění. Piroxikam byl kritizován pro vyšší GIT toxicitu než ostatní NSA. V této kohortové studii se to však nepotvrdilo a naopak přežívání na léčbě bylo delší, než u některých NSA s krátkým poločasem. Diskutovaným způsobem léčby u OA je intraartikulární aplikace kyseliny hyaluronové. Zatímco v lokalizaci gonartrózy jsou publikovány pozitivní randomizované, dvojslepé studie, v ostatních lokalizacích OA je situace méně jasná. Richette a spol. prezentovali dvojslepou studii se sonograficky řízenou aplikací i.a. vysokomolekulární hyaluronové kyseliny do kyčelních kloubů, která však nebyla účinnější než placebo. Otevřené, pozitivní studie byly prezentovány v lokalizaci OA na I. CMC kloubu a u omartrózy. Z nových preparátů zkoušených u OA zaujala práce s tapentadolem. Jde o nový centrálně působící lék opioidního charakteru, který má dvojí mechanismus účinku. Vazbou na receptor patří mezi opioidy, ale kromě toho inhibuje zpětné vychytávání nonadrenalinu. V dvojslepé studii byl stejně účinný jako oxykodon, při nižším výskytu nežádoucích účinků, především nevolnosti. Silné opioidy jsou dnes alternativou léčby u OA a proto může mít tapentadol i v této indikaci perspektivu.

Mechanismus vzniku bolesti u OA je složitý a komplexní. Má pravděpodobně i neuropatickou složku. Antidepresivum duloxetin byl úspěšně zkoušen u neuropatické bolesti jiné etiologie a u fibromyalgie. V dvojslepé studii u OA byl duloxetin 60 a 120 mg denně účinnější než placebo.

Osteoporóza

Z hlediska potenciální využitelnosti v běžné revmatologické praxi zaujaly výstupy velkých klinických studií se zoledronátem v nových indikacích. Kyselina zoledronová je aminobisfosfonát 3. generace s vysokým inhibičním potenciálem kostní resorpce, který je již roky využíván onkology v léčbě kostních komplikací maligních onemocnění. Na kongresu byly prezentovány výsledky jednoroční mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě-slepé klinické studie porovnávající účinnost a bezpečnost podávání risedronátu (v denní dávce 5 mg perorálně) a zoledronátu (v dávce 5 mg v intravenózní infuzi jednou ročně) v léčbě a prevenci glukokortikoidy indukované osteoporózy. Podle délky trvání léčby kortikoidy (v dávce ≥ 7,5 mg prednisonu či jeho ekvivalentu) byli nemocní rozděleni do terapeutické (≥ 3 měsíce) a preventivní skupiny (≤ 3 měsíce). Vzestup BMD v oblasti bederní páteře i proximálního femuru po roce léčby byl signifikantně vyšší u pacientů léčených zoledronátem ve srovnání s nemocnými léčenými risedronátem, a to v preventivní i terapeutické skupině. Výskyt vedlejších účinků byl v obou skupinách stejný s výjimkou prvních tří dnů po infuzi, kdy byl v zoledronátové skupině zaznamenán očekávaný výskyt příznaků syndromu akutní fáze (flu-like syndrom). Výsledky studie jsou přínosné přinejmenším ze dvou aspektů. Podání účinné antiresorpční léčby jednou ročně v intravenózní infuzi může napomoci k řešení známého problému nízké adherence k léčbě perorálními bisfosfonáty. Možnost prevence poklesu kostní hmoty a rozvoje glukokortikoidy indukované osteoporózy (GIOP) u nemocných nově indikovaných k léčbě kortikoidy ve vyšších dávkách je podnětem k zamyšlení nad aktualizací současných doporučených postupů pro prevenci a léčbu GIOP. Vícero sdělení bylo věnováno problematice osteoporózy navozené androgen deprivační léčbou mužů s karcinomem prostaty. Klinicky zaměření lékaři také shledali zajímavou úvahu na téma: jak postupovat, utrpí-li nemocná postmenopauzální osteoporózou na antiresorpční terapii novou klinickou frakturu. Velká pozornost výzkumníků i farmaceutického průmyslu je upřena na studium regulace osteoformace. Významnou, ne-li ústřední, roli v řízení osteoblastogenezy hraje Wnt/ß-cateninová signální cesta, její modulátor sclerostin a její antagonisté – secreted frizzled related proteins (sFRP), Dickkopf 1 (Dkk-1). Sclerostin je produktem SOST genu. Mutace tohoto genu jsou spojeny s osteosklerózou, vzácným van Buchemovým syndromem. V experimentu na zvířatech lze manipulací s jednotlivými složkami celého složitého regulačního systému ovlivnit kostní formaci. Pokroky byly učiněny i na poli poznání mechanismů, kterými se kost přizpůsobuje mechanické zátěži. Jemné předivo sítě osteocytů a jejich rozvětvených, navzájem se dotýkajících výběžků, umístěné v lakunách a kanálcích vyplněných tekutinou vytváří jednotný mechanosenzorický orgán. Mechanická zátěž kosti je tak transformována v chemické signály, které osteocyty pravděpodobně vysílají k osteoblastům i osteoklastům a řídí tak kostní remodelaci. Mikropoškození kosti narušují fyziologický tok intersticiální tekutiny tímto systémem a vedou k apoptóze osteocytů. Apoptotické osteocyty atrahují osteoklasty a poškozená oblast kostní tkáně je resorbována. Následnou aktivitou osteoblastů, které produkují novou kostní tkáň, je cyklus kostní remodelace dovršen.

Pediatrická revmatologie

Účinnost a bezpečnost rituximabu u pacientů s těžkou juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) byla prokázána ve studii Denisové a spol., ve které bylo léčeno celkem 33 pacientů (16 chlapců a 17 dívek). Dvacet čtyři dětí mělo systémovou formu nemoci a 9 polyartikulární JIA, refrakterní na imunosupresivní léčbu včetně perorálně nebo parenterálně podávaných glukokortikoidů. Celkem u 24 nemocných selhala TNF-α blokující léčba, u 1 dívky dokonce anti TNF-α a anti IL1. Průměrný věk pacientů byl 6,98 ± 3,6 let a průměrná délka trvání choroby 3,61 ± 2,4 let. Průměrná dávka rituximabu byla 375 mg, infuze byly podávány v týdnech 0, 2 a 6 nebo 4 dávky v týdenních intervalech. Pokles aktivity nemoci byl pozorován již po 6–8 týdnech (pokles počtu oteklých kloubů z 10,5 ± 2,2 na 1,6 ± 0,7 v 6. týdnu, p < 0,001; pokles počtu kloubů s omezenou funkcí z 15,07 ± 4,68 na 3,5 ±2,0 v týdnu 24, p < 0,001; pokles FW z 49,9 ± 10,1 na 14,1 ± 4,4 ve 24. týdnu, p < 0,001; pokles CRP z 17,4 ± 7,8 na 4,4 ± 2,9 také ve 24. týdnu, p < 0,001; signifikantní byl i ústup systémových projevů). Nežádoucí projevy, především gastrointestinální a kožní, byly zaznamenány u 10 dětí, u 4 byly změny v krevním obraze (leukopenie a neutropenie). Rovněž povzbudivé byly výsledky práce, zabývající se účinností a bezpečností etanerceptu podávaného v kombinaci s leflunomidem u pacientů s aktivní JIA. V této práci byla analyzována data z německého registru. Celkem 33 dětí (14 s RF negativní a 3 s RF pozitivní polyartritidou, 5 s rozšířenou nebo perzistující oligoartritidou, 4 s artritidou s entezitidou, 3 s psoritickou artritidou, 3 se systémovou artritidou a 1 s nediferencovanou formou) bylo léčeno touto kombinací. Jednotlivé parametry účinnosti, hodnocené po 6 měsících léčby, ukázaly významné zlepšení ve všech sledovaných komponentách (počet citlivých a oteklých kloubů a kloubů s omezenou hybností, v hodnocení aktivity pacientem a lékařem, v dotazníku CHAQ, hodnotícího funkční schopnosti, v laboratorních parametrech – FW a CRP). Celkem bylo zaznamenáno 11 nežádoucích projevů, především mírných infekcí, žádný závažný nežádoucí účinek.

Dále byly prezentovány výsledky multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie, hodnotící dlouhodobou účinnost a bezpečnost infliximabu v kombinaci s metotrexátem u pacientů s polyartikulární JIA. Do studie bylo zařazeno celkem 122 dětí. Infliximab byl podáván buď 44 týdnů v dávce 3 mg/kg každých 8 týdnů (po úvodní indukční dávce v týdnu 0, 2 a 6), nebo od 14 týdne (do 14 týdne bylo podáváno placebo) také po indukční dávce, 6 mg/kg každých 8 týdnů do 44 týdne. Pacienti (78; 63,9 %), kteří dokončili 44. týden studie přešli do otevřené fáze, ve které byl podáván infliximab 3 mg/kg (s možností zvyšovat dávku až do 6 mg/kg) každých 8 týdnů. Celková délka studie byla 4 roky. Průměrná dávka infliximabu na konci studie byla 4.4 (SD 1,6) mg/kg. Infliximab byl velmi dobře tolerován, v otevřené fázi přerušilo léčbu 14,1 % nemocných pro nežádoucí účinky, nebyl zaznamenán žádný závažný nežádoucí účinek. Otevřenou fázi dokončilo 36 dětí; kritéria zlepšení ACR-Pedi-30/50/70/90 splnilo celkem 91,7/83,3/69,4/50 % pacientů, remise dosáhlo 39 % dětí. Protilátky proti infliximabu byly prokázány u 36,6 % nemocných, 57,7 % z těchto dětí mělo infuzní reakce.

Problematika bolesti u revmatických onemocnění

Jedním z nejčastějších bolestivých stavů je syndrom karpálního tunelu. V klinické studii dokončené před 6 lety bylo 163 pacientů randomizováno do 2 stejných skupin. 80 pacientů bylo operováno a 83 byly lokálně aplikované kortikosteroidy. Při kontrole po 3 a 6 měsících měli méně obtíží pacienti ošetření lokálními kortikosteroidy. Po roce byly výsledky lokální aplikace stejně efektivní jako chirurgická dekomprese, co se týče klinických symptomů. Po ukončení roční studie pacienti pokračovali ve standardní péči u svých revmatologů. Nyní autoři původní skupinu pacientů opět zkontrolovali. Bylo vyšetřeno 148 z původních 163 randomizovaných pacientů. Průměrná doba od zákroku byla 5,9 roku. Frekvence selhání léčby definovaného jako potřeba nové intervence byla ve skupině operovaných 11,6 % oproti 41,8 % ve skupině léčené lokální aplikací kortikoidů. Dlouhodobé sledování tedy ukázalo, že operační řešení je efektivnější než lokální aplikace kortikosteroidů. Ovšem skutečnost, že 50 % pacientů bez operačního zákroku zůstává bez klinických obtíží a nepotřebuje další intervenci, musí vést k uvážené indikaci tohoto výkonu. Frekvence spontánní remise u syndromu karpálního tunelu může být překvapivě vysoká.

Ačkoliv současná léčba efektivně potlačuje synovitidu u pacientů s RA a zpomaluje progresi rentgenového postižení, řada nemocných je znepokojena vlivem bolesti na aktivity každodenního života. U 756 pacientů s chronickou RA v remisi či s nízkou klinickou aktivitou byla formou osobního rozhovoru hodnocena bolest. 77 % pacientů si stěžovalo na mírnou až krutou bolest. 34 % pacientů bylo znepokojeno intenzitou bolesti v průběhu předešlého měsíce, 12 % procent bylo velmi znepokojeno. 31 % pacientů se obává, že jejich další život bude provázet bolesti a 37 % se obává, že jednoho dne jejich léky nebudou schopné dostatečně tlumit jejich bolest. Byla zjištěna významná korelace mezi úrovní bolesti při RA a spokojeností v ostatních oblastech všeobecného zdraví jako je například únava, výkonnost, spokojenost v životě. Signifikantně více pacientů užívajících antidepresiva uváděla krutou bolest (25 %) ve srovnání s nemocnými, kteří antidepresiva neužívají (16 %).

Pacienti s těžkou RA užívající biologickou léčbu byli více spokojeni a uváděli snížení bolesti jako hlavní důvod, proč jim biologická léčba vyhovuje. Tato studie ukázala překvapivě vysoký výskyt bolestí u pacientů, kteří z hlediska současných revmatologických kriterií jsou v uspokojivém stavu.

Při léčbě bolesti způsobené zánětlivým revmatickým onemocněním je běžně užívána intraartikulární a periartikulární aplikace kortikosteroidů. Bylo provedeno prospektivní sledování komplikací provázejích lokální aplikaci kortikoidů. K aplikaci byl použit triamcinolon, při periartikulární aplikaci byl smíchán s lignokainem. Celkem bylo 912 pacientům aplikováno 1641 injekcí. Komplikace byly rozděleny na lokální a celkové. Nejčastější lokální komplikací bylo zhoršení bolesti v místě vpichu v 7,5 % případů, podkožní atrofie nebo depigmentace kůže v 0,5 % případů. Z celkových komplikací se vyskytlo zčervenání v obličeji 1,4 % pacientů, nepravidelná menstruace u 0,9 % ošetřených žen a synkopa u 0,4 % pacientů. Studie prokázala, že lokální aplikace kortikoidů je při správném užití bezpečnou metodou léčby.

Náš subjektivní a neúplný výběr příspěvků z letošního kongresu EULAR zdaleka nepostihuje celou škálu prezentovaných novinek a slouží spíše jako ilustrace probíhajícího bazálního a klinického výzkumu. Současný bouřlivý rozvoj moderní revmatologie je nemyslitelný bez čilé mezinárodní spolupráce, která je základní nosnou myšlenkou práce celého EULARu. Pro praktikujícího revmatologa je jistě potěšující skutečností, že moderní diagnostické a léčebné postupy zavedené do praxe díky probíhajícímu výzkumu přinášejí užitek i našim nemocným.

MUDr. H. Mann

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2