Zdravím podmíněná kvalita života u pacientů s revmatoidní artritidou v průběhu prvního roku anti-TNF léčby (hodnocení dotazníkem SF-36 a srovnání se vzorkem všeobecné populace České republiky) – výsledky z registru biologické léčby ATTRA

Súhrn

Úvod:
Zdravím podmíněná kvalita života (HRQOL) je významným indikátorem závažnosti chorob postihujících muskuloskeletální systém. SF-36 patří mezi nejčastěji používané standardizované nástroje k hodnocení HRQOL a je součástí protokolu sledování v rámci registru ATTRA. Naším cílem bylo popsat změny v kvalitě života v průběhu prvního roku léčby u pacientu s revmatoidní artritidou (RA) léčených prvním anti-TNF preparátem (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) pomocí dotazníku SF-36 a jeho dimenzí a porovnat je s publikovanými standardizovanými hodnotami vzorku všeobecné české populace.

Pacienti a metody:
Analyzovali jsme 823 pacientů s diagnózou RA léčených anti-TNF terapií v první linii s kompletními klinickými daty (DAS28, HAQ) a formuláři kvality života (SF-36) v průběhu dokončené jednoroční léčby.

Výsledky:
V analyzovaném vzorku bylo 82 % žen a 18 % mužů s věkovým mediánem 51 let (IQR 41–58) a s mediánem trváním onemocnění 7 let (IQR 3–13) v čase zahájení anti-TNF léčby. 28 % bylo léčeno infliximabem, 46 % adalimumabem a 26 % etanerceptem. Ve všech dimenzích kvality života měřených pomocí SF-36 došlo v průběhu léčby ke statisticky i klinicky významnému zlepšení, v doméně pro duševní zdraví bylo dokonce dosaženo věkově standardizovaných hodnot vzorku všeobecné české populace.

Závěr:
Revmatoidní artritida závažně zhoršila kvalitu života nemocných. V prvním roce anti-TNF léčby v první linii došlo u většiny pacientů s RA ke klinicky významnému zlepšení kvality života, i když nebylo dosaženo odhadované populační normy.

Klíčová slova:
Kvalita života, biologická léčba, Anti-TNF léčba, revmatoidní artritida, registr, SF-36

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické autoimunitní onemocnění charakterizované zánětem synovie s následným poškozením kloubů. Zánětlivý proces ale způsobuje nejen bolest, ztuhlost a otok postižených struktur muskuloskeletálního systému, ale také systémové projevy  (únava) a poškození mimokloubních tkání a orgánů (anémie, revmatoidní uzly, intersticiální plicní proces). Progrese nedostatečně léčeného onemocnění vede k vzniku kostních erozí, kloubních deformit a ruptuře šlach a tím k ireverzibilnímu funkčnímu poškození. Léčba RA má řadu cílů –  symptomatickou úlevu, potlačení aktivního zánětu, prevenci poškození tkání, zlepšení fyzické funkce, ale i nastolení dobré kvality života.

Termín „zdravím podmíněná kvalita života“ (Health-related quality of life, HRQOL)  postihuje vliv onemocnění a její léčby na kvalitu života. RA nepříznivě ovlivňuje řadu dimenzí HRQOL, včetně bolesti, fyzických schopností, společenského fungování, únavy a poruchy spánku (1, 2). Pacienty hlášené výstupy (patient reported outcomes, PRO) mapující HRQOL jsou proto významnou součástí hodnocení účinnosti léčby. Běžné způsoby monitorace onemocnění v klinické praxi se soustřeďují především na muskuloskeletální systém (kloubní index, HAQ) a/nebo laboratorní parametry zánětu (FW, CRP). Nemusí tak zachytit všechny dimenze zdravím podmíněné kvality života, které jsou u pacientů s revmatoidní artritidou nepříznivě ovlivněny. Expertní skupina pro metrologii v revmatologii OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Trials) proto doporučuje používání specifických i obecných dotazníků HRQOL (např. SF-36) pro výzkum revmatických chorob (3). SF-36 (4, 5) je často používaný standardizovaný nástroj mapující 8 dimenzí kvality života pomocí celkem 36 otázek s nabídkou odpovědí na Likertově škále. Mezi sledované dimenze patří fyzický stav (všechny fyzické aktivity, včetně koupání, oblékání až po sport), celková fyzická schopnost (omezení práceschopnosti a denních aktivit), tělesná bolest, celkové zdraví (subjektivní pocit celkového zdraví), vitalita (únava, či pocit energie a elánu), společenský život (vliv onemocnění na společenské aktivity), emoční stav (problémy s prací nebo jinými denními aktivitami v důsledku emočních problémů) a duševní zdraví (pocit nervozity a deprese vs. pocit štěstí a klidu). Výsledné hodnocení každé dimenze je transformováno na skóre 0–100, kde vyšší skóre reprezentuje lepší zdraví a funkci. Jednotlivá skóre také mohou sumarizována do dvou indikátorů mentální (Mental Component Summary, MCS) a fyzické (Physical Component Summary, PCS) funkce, nebo do jediného globálního skóre kvality života. Pro porozumění rozměru jednotlivých škál HRQOL je podstatný koncept minimální klinicky významné změny (MCID), která je definována jako: „Nejmenší změna ve skóre domény zájmu, kterou pacienti vnímají jako pozitivní  a která by ospravedlnila terapeutickou intervenci, pokud by tato intervence nebyla spojena s nepříjemnými nežádoucími účinky či nepřiměřenou cenou“ (6). U SF-36 jsou za MCID považovány změna o 5–10 bodů v jednotlivých doménách a o 2,5–5 bodů v sumárních skóre mentální a fyzické funkce (7, 8). K interpretaci kvantitativní změny v HRQOL lze také použít vztažení změny/rozdílu daného skóre k jeho variabilitě.  Nejčastěji užívaná metoda je velikost účinku (effect size, ES), tedy poměr průměrné změny k směrodatné odchylce vstupních hodnot. Dalším možným přístupem je použít standardizovaný průměr odpovědi (Standardized Response Mean, SRM), což je poměr průměrné změny k její vlastní směrodatné odchylce. 

Cílem našeho zkoumání bylo zhodnotit vývoj indikátorů kvality života v průběhu první roku léčby třemi antagonisty TNF  – Adalimumabem (ADA), Etanerceptem (ETA) a Infliximabem (INF) – u pacientů s RA při prvním nasazení biologika, posoudit rozměr změny SF-36 mezi vstupním a konečným stavem a porovnat HRQOL léčených pacientů s RA se situací v běžné české populaci.

Pacienti a metody

Protokol

Registr biologické léčby ATTRA je celonárodní prospektivní kohortová studie sledující účinnost a bezpečnost biologické léčby u všech pacientů s RA (a dalšími zánětlivými revmatickými chorobami) léčených biologickou léčbou v rámci veřejného zdravotního pojištění. Při pravidelných kontrolách jsou zaznamenávány jak laboratorní a klinické parametry aktivity onemocnění (FW, CRP, kloubní index, DAS28), tak výsledky generických dotazníků kvality života (SF-36, EQ-5D) a dotazníku fyzické funkce (HAQ). V prvním roce léčby byly v registru ATTRA sbírány tyto dotazníky vstupně, tj. před zahájením léčby (T0), dále pak v 10. týdnu (T10), v 30. týdnu (T30) a v 54. týdnu (T54).

Metody hodnocení dotazníků kvality života SF-36

K zhodnocení dotazníků kvality života SF-36 jsme použili pavučinových grafů. Pro konstrukci pavučinových grafů byla skóre z jednotlivých domén vynesena na příslušné osy, kde 0 (nejhorší stav) je umístěna v centru grafu a 100 (nejlepší stav) na okrajích grafu. Koncentricky umístěné linky spojují změny skóre o 20 bodů, odpovídající dvoj- až čtyř-násobku udávané minimálně klinicky významné změny (MCID) pro jednotlivé dimenze. MCID pro změnu v sumárních skóre  psychické  (MCS) a fyzické funkce (PCS) byla v naší práci definována jako změna o více než 5 bodů (7, 8). Pro srovnání s obecnou českou populací byly použity dimenze zdravotního stavu dle SF-36 stratifikované dle věkových skupin z výběru populace ČR publikované Sobotíkem (9).

Statistické metody

Popisnou charakteristiku spojitých parametrů tvoří průměr a směrodatná odchylka (SD), nebo medián a mezikvartilové rozpětí (IQR).  U kategoriálních parametrů používáme absolutní a/nebo relativní četnost. K výpočtu velikosti účinku (Effect Size; ES) jsme použili vzorce ES=D/SD_baseline, kde D je průměrná změna skóre mezi začátkem a koncem 1. roku léčby a SD_baseline je směrodatná odchylka vstupních hodnot. Standardizovaný průměr odpovědi (Standardized Response Mean, SRM) byl kalkulován takto: SRM= D/SD_diff, kde SD_diff je směrodatná odchylka D. K dokreslení variability SF-36 byla ještě kalkulována polovina směrodatné odchylky (Standard Deviation; SD) vstupních hodnot  podle vzorce 0,5 SD = 0,5*SD_baseline. Při hodnocení významnosti rozdílu mezi dvěma nezávislými skupinami ve spojité proměnné byl použit Mann-Whitney U-test, v kategoriální proměnné pak Fisherův přesný test. Testování významnosti změny v jednotlivých časových bodech oproti stavu při zahájení bylo provedeno pomocí Wilcoxonova párového testu (u spojitých proměnných) respektive pomocí McNemarova testu (u kategoriálních proměnných). Při srovnání jednotlivých dimenzí SF-36 s průměrnými českými normami byl použit jednovýběrový t-test. Výsledky byly zpracovány programem IBM SPSS Statistics, verze 19.

Výsledky

Proces selekce analyzovaného vzorku pacientů

V registru ATTRA bylo identifikováno celkem 1 814 pacientů RA léčených ADA, ETA, nebo INF v první linii. 991 pacientů nesplnilo kritéria pro analýzu. U 391 pacientů nebyl ukončen alespoň 1 rok anti-TNF léčby prvním preparátem (úplné ukončení/změna preparátu, n = 253), nebo nedostatečně dlouhého sledování (n = 138). U 600 pacientů nebyla k dispozicí kompletní demografická či klinická data (DAS28, HAQ) a/nebo vyplněné dotazníky kvality života (SF-36, EQ-5D). Analyzováno bylo  tedy celkem 823 pacientů s kompletními vstupními dotazníky. Proces selekce analyzovaného vzorku je znázorněn na obrázku 1. Důvody předčasného ukončení anti-TNF léčby viz tab. 1.

Vstupní demografické a klinické parametry

Vstupní demografická a klinická data (analyzovaných i z analýzy vyloučených) pacientů jsou zachycena v tabulce 2. V analyzovaném vzorku bylo 82 % žen a 18 % mužů s věkovým mediánem 51 let  (IQR 41–58) a s mediánem trvání onemocnění 7 let (IQR 3–13) v čase zahájení anti-TNF léčby. 28 % bylo léčeno infliximabem, 46 % adalimumabem a 26 % etanerceptem. Pacienti vyřazení z analýzy byli o 2 roky starší (medián) a byl u nich méně často přítomen záznam o užívání glukokortikoidů a DMARDs při zahájení biologické léčby.

Vývoj dimenzí kvality života v průběhu roční léčby anti-TNF preparáty

Vývoj základních laboratorních parametrů, indexů aktivity, fyzické funkce a indikátorů kvality života je zobrazen v tabulce 3. Z tabulky je patrné, že zásadních změn ve sledovaných laboratorních i klinických ukazatelích, jakož i v celkovém skóre SF-36 a jeho mentálních a fyzických komponent bylo dosaženo již v 10. týdnu léčby, a tento efekt přetrvával až do konce 1. roku sledování. Vývoj jednotlivých dimenzí SF-36 v čase je znázorně na obrázku 2. 

Vypočítané parametry velikosti účinku vztažené k distribuci jsou v tabulce 4a.

Podíl pacientů s RA, kteří dosáhli zlepšení v sumárních skóre fyzické a psychické funkce alespoń o MCID, je znázorně v tabulce 4b.

Srovnání dimenzí kvality života u pacientů s RA před a po 12 měsících léčby se zdravou populací ČR

Dimenze kvality života u pacientů s  RA jsou porovnány se zdravou populací ČR v tabulkách 5a a 5b a graficky na obr. 3. V tabulce 5a jsou srovnány průměrné (věkově standardizované) hodnoty jednotlivých dimenzí SF-36 s publikovanými hodnotami obecné české populace. V tabulce 5b je procentuálně vyjádřen podíl pacientů s RA s normálním a vyšším skóre, než odpovídá odhadu normy české populace. Z obou tabulek je patrné, že pacienti s RA před zahájením anti-TNF léčby dosahovali ve srovnání se zdravou populací výrazně nižších skóre ve všech sledovaných dimenzích, především pak v oblastech týkajících se fyzické funkce, pocitu celkového zdraví a bolesti. Po roce anti-TNF léčby došlo ve všech dimenzích kvality života měřených pomocí SF-36 ke statisticky i klinicky významnému zlepšení, v doméně pro duševní zdraví bylo dokonce dosaženo věkově standardizovaných hodnot vzorku všeobecné české populace.

Diskuse

Tato analýza dat z registru biologické léčby ATTRA ukázala, že kromě významného zlepšení v řadě laboratorních a klinických ukazatelů aktivity RA došlo u pacientů léčených anti-TNF (Adalimumabem, Etanerceptem a Infliximabem) ke statisticky významnému a klinicky podstatnému zlepšení zdravím podmíněné kvality života.

Před zahájením anti-TNF léčby se indikátory kvality života u zkoumaných pacientů s vysoce aktivní RA nacházely hluboko pro odhadovanou normou běžné české populace. Průměrné hodnoty se statisticky významně zlepšily ve všech jednotlivých doménách dotazníku SF-36 a u většiny pacientů došlo ke klinicky podstatnému zlepšení jak fyzické, tak psychické komponenty sumárního skóre SF-36.  Je zajímavé, že u většiny pacientů bylo dosaženo maximálního zlepšení HRQOL již po 10 týdnech léčby a tento stav se již dále významněji neměnil a přetrvával až do konce 1. roku sledování.

Velikost účinku (ES) léčebné intervence lze hodnotit podle Cohena (10), který navrhl, aby standardizovaná velikost účinku 0,2–0,5 byla považován za „malou“, 0,5–0,8 za „střední“ a > 0,8 za „velkou“. Jak ukazuje tabulka 4a, došlo v sumárních skóre SF-36 ke zlepšení, které lze podle Cohenových kritérií jednoznačně hodnotit jako velké. Ačkoliv došlo ve sledovaném souboru po roce anti-TNF léčby k velmi podstatnému zlepšení HRQOL, kromě dimenze duševního zdraví průměrné hodnoty pacientů s RA nedosáhly normovaných hodnot komparativního vzorku obecné české populace. Je tomu jistě i proto, že do programu biologické léčby (především z důvodu vysoké finanční nákladnosti) byli zařazeni  pouze pacienti s vysoce aktivním, prognosticky závažným onemocněním se značnou kumulací ireverzibilního poškození.

Nástroje k měření zdravím podmíněné kvality života (HRQOL) jsou stále více využívány v rámci klinického výzkumu, ale méně v běžné klinické praxi.

Naše práce má významná omezení. Protože jsme neměli k dispozici srovnávací kohortu pacientů bez intervence (tj. anti-TNF léčby),  vycházeli jsme při kalkulaci velikosti účinku ze změny analyzovaných indexů na konci léčby vůči stavu při zahájení léčby, tedy z hypotetického modelu, že by se stav pacientů bez léčby nezměnil. To není zcela  korektní postup, který může vést k nadhodnocení efektu léčby, protože u neléčených pacientů je nutno počítat s možností "regrese k průměru", tedy spontánního zlepšení sledovaných parametrů bez léčebné intervence. Nejedná se také o analýzu "intention to treat", ale pouze o analýzu té části pacientů, která ukončila jednoroční léčbu a měla validní zkoumaný datový soubor. Léčbu předčasně ukončilo 253 z 1 493 pacientů s validními vstupními daty, tj. zhruba 17 %. Z analýzy byly také vyloučeno  991 pacientů, u kterých  nebyla k dispozici kompletní data na začátku či konci jednoho roku léčby.  Srovnání vstupních dat ale nesvědčí pro zásadnější rozdíly mezi těmito dvěma skupinami pacientů (především pacientů s kompletními vs. nekompletní daty). Pozorované statisticky významné rozdíly v komedikaci (viz tab. 2) lze vysvětlit předpokladem, že u pacientů s nevalidními formuláři  lze očekávat i podhlášenost komedikace (DMARDs a glukokortikoidy).

Ke srovnání s obecnou populací jsme použili dimenze zdravotního stavu dle SF-36 stratifikované podle věkových skupin z výběru populace ČR publikované Sobotíkem (9), který ale nelze považovat za oficiální českou normu, protože tento vzorek nesplňoval kritéria reprezentativnosti.

Závěrem lze říci, že anti-TNF léčba v první linii vedla u pacientů s RA ke klinicky významnému zlepšení kvality života, ale nebylo dosaženo odhadované populační normy.

Grantová podpora:

Tato práce vznikla za podpory grantu IgA Ministerstva zdravotnictví České republiky NT 12437 (Optimalizace výsledků biologické léčby revmatoidní artritidy v praxi) a projektu Ministerstva zdravotnictví pro koncepční rozvoj výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav)

Poděkování všem spolupracovníkům registru ATTRA z center biologické léčby:

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., Revma­to­lo­gic­ký ústav Praha, MUDr. Marie Sedláčková, Revmatologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, MUDr. Hana Brabcová, Revmato­lo­gické oddělení, Fakultní nemocnice Plzeň, prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., III. interní klinika, Fakultní nemocnice Olomouc, MUDr. Ladislav Bortlík, Revmatologická ambulance, ARTROSCAN, s.r.o. Ostrava, doc. MUDr. Petr Bradna, CSc. II. interní klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové, prim. MUDr. Ivana Součková, Revma­tologické oddělení, Krajská nemocnice Liberec, MUDr. Zdeněk Fojtík, Revmatologická ambulance, Fakultní nemocnice Brno, MUDr. Sevda Augustinová, Medipoint PLUS, s.r.o., České Bu­dějovice, MUDr. Petr Vítek,  PV - Medical, ­s.r.o., Zlín, MUDr. Alena Tichá, Revmatologická ambulance Sokolov, MUDr. Dagmar Galatíková, Revmatologická ambulance Bruntál, MUDr. Helena Šedivá, Revmatologická ambulance, Ústecká poliklinika, Ústí nad Labem, MUDr. Olga Januš­ková, Revmatologie Kroměříž, MUDr. Eva Dokoupilová, Revmatologická ambulance Uherské Hradiště,  doc. MUDr. Petr Němec, Interní oddělení – revmatologická ambulance, Fakultní nemocnice U Svaté Anny v Brně, MUDr. Vlastimil Novotný, Revmatologie Mariánské Lázně s.r.o., prim. MUDr. Julius Vachtenheim, CSc., Revma­tologická a interní ambulance Jihlava, MUDr. Pavla Vavřincová, Revmatologická ambulance, Fakultní nemocnice v Motole, Praha, MUDr. Klára Šírová, Revmatologie MUDr. Klára Šírová s.r.o., MUDr. Vít Kuba, Interní a revmatologická ambulance Chomutov, doc. MUDr. Josef Hoza, CSc., Klinika dětského a dorostového lékařství, Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, MUDr. Iva Kielkowská, Fakultní nemocnice Ostrava, MUDr. Zdeněk Dvořák, ARTHROMED, s.r.o., Pardubice, MUDr. Marie Macků, Dětská klinika Fakultní nemocnice Brno, MUDr. Jana Korbielová,  REDIAMB Havířov, MUDr. Libor Novosad, L.K.N. Arthrocentrum, s.r.o., Hlučín, MUDr. Jana Kopačková, ARTMEDI UPD, s.r.o., Hostivice

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jakub Závada

Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK v Praze

Na Slupi 4

128 50  Praha 2