C-reaktivní protein: biomarker sekundární osteoporózy a zlomenin při chronických zánětlivých onemocněních

Súhrn

C-reaktivní protein (CRP), sérová složka reaktantů akutní fáze, je asociován s faktory, které se uplatňují ve fyziologii muskuloskeletálního systému. Hodnoty vysoce senzitivního CRP (hsCRP) jsou asociovány s denzitou kostního minerálu, markery kostní remodelace a zvýšeným rizikem zlomenin při celé řadě chronických zánětlivých onemocnění. Remodelaci kosti a množství a kvalitu kostní hmoty však může významně ovlivnit i subklinický systémový zánět. Pokud jsou sérové hodnoty hsCRP u zdravých osob vyšší než horní hranice referenčních mezí, jsou také asociovány s osteopenií nebo osteoporózou a vyšším rizikem nízkotraumatických fraktur. Při interpretaci těchto zjištění je ale třeba zvažovat také negativní asociace hsCRP se hmotou kosterních svalů.

Klíčová slova:
Vysoce senzitivní C-reaktivní protein, osteoporóza, sarkopenie, zlomeniny

Úvod

Exogenní a endogenní podněty zánětlivé reakce navozují tvorbu řady mediátorů zánětu, jako jsou mj. prozánětlivé cytokiny. Uvolnění IL-1 a TNFα z místa zánětu a následné zvýšená tvorba IL-6 navozují (nebo tlumí) v játrech produkci řady reaktantů akutní fáze, z nichž C–reaktivní protein (CRP) má nejlépe ověřenou klinickou výpověď [1–3]. Jedná se o fylogeneticky uchovávanou molekulu s pěti podjednotkami (pentraxin), z nichž každá váže dva ionty vápníku. CRP je významnou složkou vrozeného imunitního systému; váže se na řadu mikroorganismů, v jejichž membráně je fosforylcholin, aktivuje systém komplementu, účastní se opsonizace infekčních agens a poškozených buněk a moduluje funkce monocytů a makrofágů [4]. Plazmatická koncentrace CRP se zvyšuje již za 4 hodiny po navození reakce akutní fáze a v průběhu prvních dvou dnů jeho koncentrace vzroste až o 2 řády. Stanovení CRP tedy má výpovědní hodnotu už pro včasné zjištění zánětlivého onemocnění. Nevýhodou CRP je jeho nízká specifita, protože přetrvávající zvýšení hodnot CRP informuje o přítomnosti zánětu, nikoli však o jeho příčině [5].

Horní referenční mez plazmatické koncentrace hsCRP u žen ve věku 19–49 let je 3,33 mg/l, ve věku 50–64 let je 8,5 mg/l, ve věku nad 65 let je 6,6 mg/l. Hodnoty hsCRP však u žen závisejí mj. na věku, na hodnotě triglyceridů, leukocytů, BMI, a na užívání kontraceptiv a antibiotik. Horní referenční mez hsCRP u mužů ve věku 19–39 let je 2,68 mg/l, ve věku 40–49 let 4,80 mg/l, ve věku 50–64 let 7,90 mg/l a ve věku 65–99 let 6,80 mg/l, přičemž hodnoty závisejí zejména na věku, hmotnosti, kouření, hodnotě leukocytů, AST a na užívání antihistaminik [6–8]. Podobně jako hodnoty hsCRP, také sérové koncentrace prozánětlivých cytokinů (zejména IL–6, TNFα a IL–10) i CRP se zvyšují s věkem a jsou asociovány se zhoršováním kognitivních a fyzických funkcí a s vyšší mortalitou [9–14]. Hodnoty CRP > 3 mg/l jsou zejména spojovány s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění [15]. Klinická výpověď CRP je také zvažována při zajišťování opatření ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality [13, 16] a v diagnostice a monitorování léčby při sepsi a při zánětlivých revmatologických a střevních onemocněních [17, 18]. Méně je známo o asociaci mezi CRP a poruchami růstu kostí u dětí [19], zhoršováním kvality kosti, a zvyšování rizika zlomenin, a to i v případech, kdy k léčbě zánětu nejsou užívány glukokortikoidy. Chronická zánětlivá onemocnění zrychlují úbytek a zhoršování kvality kostní hmoty a patří proto k nejzávažnějším klinickým rizikovým faktorům zlomenin.

Riziko osteoporózy a nízkotraumatických zlomenin při chronických zánětlivých onemocněních se zvýšenými hodnotami hsCRP

Při revmatoidní artritidě je riziko radiologicky průkazných zlomenin obratlových těl 2krát až třikrát vyšší ve srovnání se zdravou populaci mužů i žen ve všech věkových kategoriích, a to nezávisle na BMD axiálního skeletu (obr. 1) [20–23]. Relativní riziko zlomeniny v oblasti kyčle je zvýšeno 2krát, relativní riziko zlomeniny obratle je zvýšeno 2,4krát a klinické zlomeniny 1,5krát [24]. Riziko zlomenin je obdobné u žen i u mužů a zůstává zvýšené i po adjustaci na léčbu glukokortikoidy. V době diagnózy revmatoidní artritidy se osteodenzitometricky neprokazuje zvýšená prevalence osteoporózy a výpověď BMD jako prediktoru rizika zlomenin je malá. Při ankylozující spondylitis se prevalence systémové osteopenie nebo osteoporózy uvádí mezi 19–62 % [25]. Syndesmofyty činí výpověď DXA bederní páteře prakticky nepoužitelnou. Klinicky významnou výpověď má měření BMD obratlových těl metodou QCT [26]. Prevalence zlomenin obratlů při ankylozující spondylitis je 10–30% [27]. Pravděpodobnost klinické zlomeniny obratle při AS je proti kontrolám zvýšena 3,3krát [28]. Při systémovém lupus erythematodes (SLE) se u žen před menopauzou, dlouhodobě trpících onemocněním SLE a užívajících glukokortikoidy se osteoporóza uvádí u 12–16 % pacientů [29]. Relativní riziko zlomenin je pětkrát zvýšené a zlomeniny se prokazují u mladších osob (v průměru ve 48 letech).

Při chronické obstrukční chorobě bronchopulmonální se prevalence osteoporózy, posuzovaná podle BMD nebo zlomenin obratlů uvádí 24 % až 80 % [30–34].

Při zánětlivých onemocněních střev se osteopenie nebo osteoporóza (hodnocená měřením BMD) uvádí u 38 až 72 % pacientů [35, 36]. Podle výsledků studie u 6 027 pacientů se zánětlivým  onemocněním střev byla v porovnání s 60 027 osobami z běžné populace zvýšena incidence zlomenin obratlů o 74 %, kyčle o 59 %, distálního předloktí o 33 %, žeber o 25 % a všech zlomenin o 41 % [37].

V  klinicky diagnostikovaných situacích je hodnota hsCRP významně asociována se zrychleným úbytkem kostní hmoty a zvýšeným rizikem nízkotraumatických zlomenin. Pro praxi je ale také důležitá otázka asociace mezi hsCRP a rizikem zlomenin při nízkém stupni zánětu v běžné populaci, protože včasná diagnóza a léčení základního onemocnění mohou zastavit zhoršování stavu kostní hmoty [38].

C-reaktivní protein a riziko nízkotraumatických zlomenin v populačních studiích

Asociaci mezi hodnotami hsCRP a rizikem nízkotraumatických zlomenin prokázaly jen některé populační studie. V populační studii u 919 italských žen a mužů (věk 40–79 let) sledovaných po dobu 5 let bylo po adjustaci riziko nízkotraumatických zlomenin 9,4x vyšší (95% CI, 3,6–24,8) při hsCRP v horním tertilu (≥ 2,5 mg/, medián 4,6 mg/l), než v dolním tertilu (< 1,1 mg/l, medián 0,7 mg/l) (p < 0,001) (obr. 2) [39]. Podobné výsledky byly v prospektivní populační studii u japonských žen [8]. Asijské ženy však mají hodnoty hsCRP významně nižší, než ženy z kavkazské skupiny.

V prospektivní populační studii MrOS u 3 014 švédských mužů ve věku 69–81 let (průměr 75 let), sledovaných po dobu 5,4 let, bylo po adjustaci riziko nízkotraumatických zlomenin obratlů nebo končetin při hodnotách hsCRP v  horním tertilu (3,26–7,92 mg/l, medián 4,31 mg/l) o 48 % vyšší (95% CI, 1,20–1,82), než u mužů s hsCRP ve středním tertilu (1,98–2,40 mg/l, medián 2,17 mg/l) a dolním tertilu (1,31–1,67 mg/l, medián 1,51 mg/l) [40]. Rozdílné výsledky poskytla studie u 1 044 švédských žen ve věku ≥ 75 let, sledovaných průměrně 11,6 let. U žen s hsCRP v horním kvartilu (průměr 5,74 mg/l) byla BMD v krčku femuru a v celkovém prox. femuru vyšší a riziko nízkotraumatických zlomenin významně nižší, než u žen s hsCRP v dolním kvartilu (průměr 0,63 mg/l). Nicméně ženy ve věku 75 až 85 let a s hodnotami CRP ≥ 3 mg/l ztratily během 10 let sledování významně více BMD v krčku femuru a v celkovém prox. femuru, než ženy s hsCRP < 3 mg/l [41].

V australské populační studii se po průměrně 5,5 roku trvajícím sledování 444 žen (věk ≥ 65 let, medián hsCRP 2,44 mg/l) riziko klinické zlomeniny zvýšilo o 23% s každým zvýšením hsCRP o 1 SD. Tato asociace ale nezávisela na BMD, prevalentní zlomenině, markerech kostní remodelace (S-CTX, S-kostní ALP, životním stylu ani komorbiditách [42]. V prospektivní populační studii u 18 586 britských žen a mužů ve věku 40–79 let sledovaných po dobu 14,8 let měla asociace mezi CRP a rizikem zlomenin tvar U. Nejnižší riziko bylo u mužů a žen s CRP 1,1–2 mg/l [43]. V prospektivní populační studii u 1 872 amerických žen byl zjištěn lineární nárůst rizika zlomenin až při hodnotách CRP ≥ 3 mg/l [44].

Srovnání klinické výpovědi měření hsCRP a prozánětlivých cytokinů poskytla  prospektivní populační studie u 2 985 zdravých amerických žen a mužů ve věku 70–79 let, sledovaných po dobu 5,8 ± 1,6 let. Pravděpodobnost zlomenin u žen s hodnotami IL-6 v horním kvartilu byla zvýšena o 28 % (95% CI 0,95-1,74). Pravděpodobnost zlomenin u žen s hodnotami TFNα v horním kvartilu byla zvýšena o 52 % (95% CI 0,97-1,70). Statisticky významně však vypovídalo o zvýšeném riziku zlomenin až hodnocení kombinace hsCRP, IL-6 a TNFα (p = 0,0035) [45], nebo měření solubilních receptorů pro interleukiny (IL-2sR, IL-6sR), nebo TNFα (TNFαsR) [45-47].

Interpretace zvýšených hodnot hsCRP v populačních studiích

Reaktanty akutní fáze a zejména hodnoty hsCRP citlivě vypovídají o uvolnění IL-1 a TNFα z místa zánětu a následné zvýšené tvorbě IL-6. Prozánětlivé cytokiny po navázání na své receptory stimulují expresi RANKL v osteoblastech a osteocytech a přímo zvyšují osteoresorpci [48]. Prozánětlivé cytokiny, jako např. TNFα, však také tlumí osteoblastickou novotvorbu kosti zvýšením exprese DKK1. Navíc, remodelace kosti je regulována také nepřímo mechanickými podněty a řadou endokrinních a imunitních mechanismů [49]. Při zánětlivém procesu se mohou interakce mezi kostní hmotou a imunitním systémem projevit výrazněji, než při deficitu sexagenů, hyperkortizolismu nebo při stárnutí [50, 51]. Jak zvýšení osteoresorpce, tak snížení novotvorby kosti navozují zhoršení kvality a snížení množství kostní hmoty. Výrazem toho je průkazná asociace mezi hodnotami hsCRP a mikroarchitekturou kosti (ukazatelem kvality kostní hmoty) v populačních studiích. V prospektivní studii u 1 872 amerických žen byly údaje o délce a šířce krčku femuru získané při osteodenzitometrii použity k výpočtu kombinovaného indexu pevnosti krčku femuru. Hodnota tohoto indexu (na rozdíl od BMD) významně zvyšovala výpověď CRP o riziku zlomenin [44]. Potvrzuje se tak potřeba doplnit výpovědní hodnotu samotného měření BMD pro predikci rizika zlomenin dalšími rizikovými faktory. Ověřeným ukazatelem pevnosti kosti je mikroarchitektura trámčité kosti. Ta byla v jedné ze studií hodnocena pomocí hr-pQCT distálního radiu a tibie. V této  prospektivní populační studii u francouzských mužů ve věku 19–87 let (731 mužů ve věku < 72 let, průměr 54 let a 417 mužů ve věku ≥ 72 let, průměr 78 let) nebyla zjištěna významná asociace mezi hsCRP a BMD, ani mezi biochemickými markery remodelace kosti a hsCRP, a až do věku 72 let ani asociace mezi hsCRP a mikroarchitekturou kosti. Nicméně muži starší 72 let, kteří měli zvýšenou hodnotou hsCRP (> 5 mg/l), měli významně nižší počet a denzitu trámců a vyšší separaci a heterogenitou distribuce trámců distálního radiu, než muži s hsCRP < 5 mg/l. Při hodnotách hsCRP v horním kvartilu (> 3,69 mg/l) byly uvedené ukazatele mikroarchitektury trámčité kosti významně zhoršené v porovnání se stavem při hsCRP ve třech nižších kvartilech. Muži s hsCRP > 5 mg/l měli v porovnání s muži s hsCRP < 1 mg/l vyšší prevalenci zlomenin (2,22, 95% CI 1,29–3,82) [52].

Vzhledem k rozdílným charakteristikám populací nejsou ve většině populačních studií jednoznačně průkazné asociace hsCRP s denzitou kostního minerálu (BMD). Ve studii u zdravých korejských žen se uvádí statisticky významná pravděpodobnost snížené kostní hmoty (osteopenie nebo osteoporózy) až při hodnotách hsCRP v horním kvantilu referenčních mezí stanovení tohoto markeru [53]. U 168 mužů a žen z běžné populace v Tasmánii byla inverzní asociace mezi hodnotu hsCRP a celotělovou hodnotu BMD (nikoli však BMD páteře nebo kyčle) [54]. Také u 5 261 mužů a 5 214 žen z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) byla zjištěna inverzní asociace mezi hodnotu hsCRP a celotělovou hodnotu BMD [55]. V dalších populačních studiích však po adjustaci na další proměnné nebyla asociace mezi hodnotami hsCRP a denzitou kostního minerálu (BMD) v bederní páteři a prox. femuru průkazná [8, 40, 42, 44, 56, 57].

Ani asociace mezi hodnotami hsCRP a biochemickými markery remodelace kosti nebyla v populačních studiích jednoznačně prokázána. Ve studiích nebyly hodnoceny markery kostní novotvorby kosti, a pozornost byla věnována primárně markerům osteoresorpce. U 39 zdravých žen před menopauzou a 150 žen po menopauze byla pozitivní asociace mezi hsCRP a hodnotami markeru osteoresorpce (močového N-terminálního telopeptidu kolagenu typu I, U-NTx). U žen s hsCRP v nejvyšším kvartilu (≥ 1,6 mg/l) byly hodnoty U-NTx po adjustaci na věk, BMI a dobu po menopauze významně vyšší v porovnání se ženami s hsCRP v nejnižším kvartilu (≤ 0,6 mg/l) (p = 0,001) [56]. Naopak v populační studii u 919 italských žen a mužů (věk 40–79 let) byly hodnoty hsCRP významně negativně asociovány se sérovými koncentracemi βCTX a osteokalcinu u osob s hodnotami hsCRP < 7,5 mg/l (p < 0,001), zatímco při vyšších hodnotách CRP byly tyto asociace pozitivní (p = 0,03) [39]. 

Asociaci mezi hodnotami hsCRP a vyšším rizikem nízkotraumatických zlomenin v běžné populaci žen a mužů tady dokazují jen některé studie. Spolehlivější informace byla očekávána od metaanalýzy. Metaanalýza šesti prospektivních studií sice prokázala, že každé zvýšení hodnoty hsCRP o 1 mg/l je asociováno se zvýšením rizika zlomenin o 17 %, a že osoby s hsCRP v horním tertilu mají riziko nové zlomeniny významně vyšší, než osoby s hsCRP v dolním tertilu (2,14, 95% CI 1,51–3,05), ale tato metaanalýza nezahrnula dvě další studie s odlišnými výsledky [58]. Kauzální vztah mezi hsCRP a zvýšeným rizikem zlomeniny kyčle konečně nepotvrdila ani genetická randomizační analýza, užitá u prospektivní populační studie u 6 386 holandských žen a mužů ve věku průměrně 69 let, sledovaných po dobu průměrně 11,6 let, přestože v této studii byly hodnoty hsCRP asociovány se zvýšeným rizikem zlomeniny kyčle (1,09, 95% CI 1,02–1,17) i obratlů (1,34, 95% CI 1,14–1,58) [59].

Na asociaci mezi hsCRP a zvýšeným rizikem zlomenin by se tedy mohly podílet další, v dosavadních studiích neověřované faktory. Významným a dosud málo zvažovaným faktorem je stav svalové hmoty. Mezi poklesem svalové a kostní hmoty s věkem je u mužů i u žen úzká závislost [60]. Na interakci metabolismu kosti a svalu se uplatňují genetické faktory, vlivy prostředí v časném vývoji, fyzická aktivita (mechanostat) a endokrinní vlivy, ale také faktory tvořené kostí a ovlivňující metabolismus svalu a naopak faktory tvořené svalem a ovlivňující metabolismus kostní hmoty [61]. Pomocí vysokorozlišující periferní QCT byla prokázána významná pozitivní korelace mezi svalovou hmotou těla a objemem a tloušťkou kostních trámců a mezi svalovou hmotou těla a tloušťkou kortikální kostní hmoty [62]. Zlomenina je multifaktoriální děj, na kterém se může podílet nejenom zhoršení množství a kvality kostní hmoty, ale také rizikové faktory pádů. S věkem klesá nejenom množství kostní hmoty a zhoršuje se její kvalita, ale paralelně s tím klesá množství hmoty kosterního svalstva a zhoršuje se fyzická výkonnost [63–65]. Chronický pokles svalové hmoty se uvádí u 5–13 % osob ve věku 60–70 let, a u poloviny všech osob starších 80 let [66, 67]. Pokles svalové síly, zejména dolních končetin, je nezávislým faktorem rizika pádů [68]. Pokles svalové síly kvadricepsu je nezávislým prediktorem rizika zlomenin u mužů [69]. Biologický mechanismus zodpovědný za pokles hmoty kosterních svalů v závislosti na věku není znám. Jedna z  hypotéz uvádí tento pokles v asociaci se systémovým chronickým zánětem [70–75]. Souhlasí s tím také zjištění, že ukazatele zánětu jsou nižší u fyzicky aktivních osob [76–79]. Také experimentální studie prokázaly, že rychlost proliferace myoblastů z m. vastus lateralis je významně negativně asociována s hodnotou CRP v kultivačním mediu [78], ale nikoli s věkem donora séra [80, 81]. Hodnoty CRP jsou tedy asociovány nejenom s poklesem množství kostní hmoty, ale také s poklesem hmoty kosterního svalstva.

Přestože je klinická výpověď hsCRP o riziku netraumatických klinických zlomenin srovnatelná s výpovědí měření IL-1, IL-6,a TFNα, nemusí být hsCRP pouze zástupným ukazatelem zánětlivého procesu, biomarkerem, ale může být přímým mediátorem patofyziologických procesů. Dokladem toho jsou experimentální zjištění, že CRP také může tlumit zánětlivou odpověď [82, 83]. Naopak prozánětlivé účinky CRP umožňuje jeho interakce s jeho ligandy (fosforylcholin). CRP se váže na apoptotické a nekrotické buňky [84], zvyšuje tvorbu prozánětlivých cytokinů a může aktivovat signální cestu NF-κB [85]. Otázka, zda a v jakém stupni zánět (CRP) ovlivňuje metabolické interakce mezi kostí a svalem (a naopak) zatím nebyla řešena.

Závěr

Syndrom zlomenin (osteoporóza) je závažným zdravotním a sociálním problémem stárnoucí populace většiny evropských zemí. V České republice trpí osteoporózou kolem 21 % žen a 6 % mužů starších 50 let [86]. Osteoporóza, tedy pokles množství a zhoršování kvality kostní hmoty, má dvě hlavní příčiny. Především to je snižování novotvorby kostní hmoty s věkem (involuční osteoporóza). Druhou příčinou osteoporózy a vyššího rizika nízkotraumatických zlomenin mohou být v kterémkoli věku sekundární příčiny zrychleného úbytku kostní hmoty, jako je snížená tvorba estrogenů, hyperkortisolismus, hypertyreóza, hyperparatyreóza, nežádoucí účinky některých léků a velmi často chronická zánětlivá onemocnění. I v populačních studiích se s věkem zvyšuje hodnota CRP jako výraz s věkem se zvyšující produkce TNFα, který mj. upreguluje produkci reaktivních metabolitů kyslíku (ROS) a následně zvyšuje endogenní produkci glukokortikoidů [87, 88], navozuje apoptózu osteoblastů a osteocytů a navozuje proliferaci T-buněk a diferenciaci osteoklastů [89–91]. Dosavadní výsledky klinických studií potvrzují, že hsCRP lze považovat za jeden z významných klinických faktorů rizika zlomenin.

Při vyšetření pacientů s osteoporózou má proto stanovení a interpretace hodnot hsCRP klinický význam nejen v ordinaci revmatologa a specialistů, ale zejména v ordinaci praktického lékaře. Klinická výpověď hsCRP o riziku netraumatických klinických zlomenin je srovnatelná s výpovědí měření IL–1, IL–6 a TFNα. Stanovení hsCRP může včas identifikovat pacienty s chronickým zánětlivým onemocněním, které je sekundární příčinou úbytku kostní hmoty. Při nálezu zvýšené hodnoty hsCRP je vhodné ověřit BMD bederní páteře a prox. femuru metodou DXA a stupeň remodelace kostní hmoty. Ani u pacientů s dokumentovaným chronickým zánětlivým onemocněním, ani u jinak zdravých osob v běžné populaci však není zvýšení hsCRP důvodem k zahájení antiosteoporotické léčby. První volbou je včasná diagnostika chronického zánětlivého onemocnění, jehož včasná léčba pak může předejít závažným zlomeninám a s nimi spojeného zhoršení kvality života pacientů [38, 92]. Současně je třeba zajišťovat opatření vedoucí ke zlepšení hmoty kosterního svalstva a svalové síly, protože u fyzicky aktivních osob jsou nižší ukazatele zánětu [79] a zlepšuje se svalová koordinace a snižují rizika pádů [93].

Práce byla podpořena projektem Ministerstva zdravotnictví v rámci koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023728 (Revmatologický ústav).

Prohlášení ke konfliktu zájmů. Autor prohlašuje, že text práce nevznikl za žádné komerční nebo finanční podpory nebo spolupráce, která by mohla být považována za potenciální konflikt zájmu.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e–mail: stepan@revma.cz