Zpráva z výročního kongresu American College of Rheumatology 2016

Ve dnech 11.–16. listopadu 2016 se konal ve Washingtonu ve Spojených státech výroční kongres ACR a dle očekávání zde zazněly výsledky zásadních klinických studií i bazálního výzkumu za poslední rok.

Časná revmatoidní artritida

(Mária Filková)

Pozornost k časné revmatoidní artritidě (RA) a detekci jejích preklinických stadií je upřena již dlouhodobě. 96týdenní pozorování 255 pacientů s artralgiemi bez klinické artritidy a pozitivitou RF nebo ACPA nebo protilátek proti karbamylovaným proteinům (anti-CarP) prokázala, že 45 pacientů v tomto období vyvinulo klinicky manifestní artritidu. Regresní analýza prokázala významnou asociaci mezi pozitivitou RF (HR 4,8), ACPA (HR 7,9) a anti-CarP (HR 3,7) se vznikem artritidy. Multivariační analýza poté potvrdila tuto asociaci pouze u ACPA (HR 5,0). Pacienti s pozitivitou RF a ACPA měli až 9,5x vyšší riziko vzniku artritidy ve srovnání s pacienty s negativitou obou protilátek, a 70 % z nich vyvinulo artritidu v uvedeném observačním období. Zdá se, že přítomnost ACPA protilátek je sice důležitým, ale jistě ne jediným prediktorem vzniku artritidy u pacientů s klinicky suspektní artralgií (# 1035).

V této souvislosti metaanalýza rizika rozvoje RA u příbuzných 1. stupně pacientů s RA zjistila, že tito příbuzní mají 2–4x větší riziko rozvoje RA. U těchto jedinců je revmatoidní faktor (RF) třídy IgM přítomen u 14,4 % (OR 3,19) a anticitrulinové protilátky (ACPA) u 4,4 % (OR 2,42) ve srovnání s kontrolami. Riziko vzniku RA u příbuzných s kloubními obtížemi bylo 3,53x vyšší u IgM RF pozitivních a 12,7x vyšší u ACPA pozitivních ve srovnání se séronegativními jedinci (# 1039).

U 255 pacientů s klinicky suspektní artralgií byla zjištěna míra funkčního postižení 0,5 dle HAQ skóre, která korelovala se subklinickým zánětem dle magnetické rezonance (MR). Skóre HAQ ≥ 1,0 bylo spojeno s vyšším rizikem vzniku artritidy (HR 4,6). U 41 pacientů, kteří v průběhu 61 týdnů vyvinuli klinickou artritidu, ale nedošlo ke zhoršení HAQ, z čehož vyplývá, že míra funkčního postižení v preklinickém stadiu RA je stejná jako v časné fázi rozvinuté RA (# 1038).

Protein 14-3-3η má biologickou úlohu v tvorbě kloubních erozí. Měření tohoto proteinu v séru 305 pacientů s časnou RA a 200 kontrol (zdravých, s autoimunitním onemocněním, infekcí, malignitami) ukázalo, že asi 50 % pacientů s časnou RA a negativními anti-CCP protilátkami vykázalo pozitivitu 14-3-3η. Samotná analýza anti-CCP měla 66,2% senzitivitu a 96,5% specifitu a analýza 14-3-3η měla 47,2% senzitivitu a 94,5% specifitu v detekci časných RA. Nicméně kombinace obou zvýšila senzitivitu v diagnostice časné RA na 74,1 % (# 1037).

Revmatoidní artritida

(Ladislav Šenolt)

Na ACR 2016 bylo v sekci revmatoidní artritidy prezentováno několik zajímavých sdělení. Ve francouzské retrospektivní studii bylo např. zjištěno, že stresová životní situace představuje významné riziko předcházející přibližně rok před klinickou manifestací revmatoidní artritidy (# 1040). U pacientů s časnou artritidou je tak vhodné zjišťovat anamnézu stresové situace. Retrospektivní analýza 9 362 chirurgických výkonů prokázala, že perioperační užívání konvenčních syntetických antirevmatických léků (csDMARD) a TNF inhibitorů není spojeno se zvýšeným rizikem infekčních komplikací v porovnání s perioperačním přerušením léčby (# 2001).

Výsledky Švédského registru biologické léčby u pacientů s revmatoidní artritidou na prvním TNF inhibitoru prokázaly, že všechny přípravky (infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab) mají srovnatelnou účinnost a perzistenci (# 6149). Ve studii NOR-SWITCH bylo prokázáno, že změna z originálního na biosimilární infliximab nebyla provázena zhoršením klinické aktivity (# 19L). Ve studii EXXELERATE (certolizumab pegol vs. adalimumab) bylo zjištěno, že při nedostatečném účinku jednoho TNF inhibitoru (nehledě na důvod selhání) je okamžitá změna za druhý TNF inhibitor účinná a není provázena zvýšeným výskytem nežádoucích účinků (# 602).

Dále byly prezentovány překvapivé výsledky klinických studií fáze II, které neprokázaly lepší účinnost duálního cytokinového inhibitoru ABT-122 (bispecifická protilátka proti TNF-α a IL-17) v porovnání s monoklonální protilátkou proti TNF (adalimumab) u pacientů s revmatoidní artritidou (# 650, # 3225). Během 12týdenní a 24týdenní otevřené fáze studie nebylo u přípravku ABT-122 na druhé straně pozorováno zvýšené riziko nežádoucích účinků. V další studii byla po 24 týdnech léčby popsána lepší účinnost sirukumabu (anti-IL-6) v porovnání s adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni biologickou léčbou. Bezpečnost obou přípravku byla srovnatelná. V jedné z dalších studií fáze IIb, která porovnávala mavrilimumab (anti-GM-CSF receptor) a golimumab u pacientů s nedostatečnou účinnosti csDMARD a anti-TNF, bylo popsáno, že oba přípravky mají srovnatelnou účinnost i bezpečnostní profil (# 1619).

Doporučení ACR pro peroperační péči o pacienty se zánětlivým revmatickým onemocnění při implantaci endoprotézy kyčelního nebo kolenního kloubu

(Marta Olejárová)

Na kongresu byla též prezentována doporučení ACR pro peroperační terapii pacientů se zánětlivým revmatickým onemocněním, kteří podstupují implantaci endoprotézy kyčelního nebo kolenního kloubu, zejména stran terapie syntetickými a biologickými DMARDs a glukokortikoidy. Autoři předložili přehled všech dostupných klinických a literárních dat, na jejichž podkladě doporučení vznikla. S ohledem na kvalitu dostupných dat (dostupné jsou zejména otevřené studie s nižší evidencí, avšak randomizované kontrolované studie zvláště s přerušením biologik před operací chybí) jsou doporučení navržena jako vhodná, kondicionální, nikoliv jako univerzální, povinný terapeutický postup.

1. U pacientů s RA, spondyloartritidami (SpA) a juvenilní idiopatickou artritidou (JIA), podstupujících elektivní TEP kyčle nebo kolene, se upřednostňuje pokračovat v léčbě methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem či sulfasalazinem ve stejné dávce, spíše než tyto léky před operací vysazovat. Zdá se, že riziko případných infekčních komplikací je v těchto případech nižší, než riziko exacerbace základního onemocnění.
2. Biologickou léčbu u pacientů s RA, SpA a JIA, podstupujících elektivní TEP kyčle nebo kolene, je vhodné z důvodu zvýšení rizika infekce vysadit. Operaci postačí naplánovat na konec dávkového cyklu, tedy v době další plánované dávky, biologickou léčbu není třeba vysazovat na zbytečně delší období.
3. Tofacitinib je třeba u pacientů s RA, SpA a JIA z důvodu rizika závažných infekcí vysadit nejméně 7 dní před operací. Dostupná data ukazují, že ses stav imunitního systému již po 7 dnech vrací k normě.
4. U pacientů se systémovým lupusem erythematodem (SLE), léčených rituximabem nebo belimumabem, je třeba tyto léky před operací vysadit a naplánovat ji na konec dávkového cyklu. Vysazovat tyto léky na dobu delší odůvodněné není.
5. U pacientů se závažnými formami SLE, kteří podstupují TEP kyčle nebo kolene a jsou léčeni methotrexátem, mykofenolátem mofetilem, azatioprinem, mizoribinem, cyklosporinem nebo takrolimem, se doporučuje v léčbě těmito léky pokračovat z důvodu rizika exacerbace SLE; nedoporučuje se u těchto pacientů tyto léky vysazovat zbytečně.
6. U pacientů s méně závažnými formami SLE, léčených mykofenolátem mofetilem, azatioprinem, mizoribinem, cyklosporinem a takrolimem, se doporučuje tyto léky před operací vysadit a vrátit po zhojení rány.
7. Biologickou léčbu se doporučuje znovu zahájit po zhojení operační rány (zpravidla po 14 dnech) a odstranění stehů, pokud nejsou zjevné známky infekce v jizvě (výraznější otok, erytém, sekrece) ani není klinická evidence infekce v jiné lokalizaci. Vracet biologickou léčbu dříve či později opodstatněné není.
8. U pacientů s RA, SpA a SLE, léčených glukokortikoidy, se doporučuje v této terapii pokračovat v nezměněné dávce, tedy nedoporučuje se podávat suprafyziologické „stresové“ dávky.

Sklerodermie – bazální věda

(Michal Tomčík)

Z bazálního výzkumu v oblasti systémové sklerodermie (SSc) na letošním ACR čněla nad ostatními prezentacemi plenární přednáška prof. Johna Vargy s názvem „Insights into Fibrosis in Scleroderma: Novel Fibrotic Pathways as Theurapeutic Targets“, jejíž obsah vycházel z původních výzkumných dat jeho pracovní skupiny, jež byla prezentována také formou posteru (# 819). Autoři tohoto projektu vycházeli z již dávno známých poznatků z histopatologických analýz fibrotické kůže pacientů se SSc, dle kterých fibrózu dermis provází involuce dermální bílé tukové tkáně, která je hlavním zdrojem produkce adiponektinu (APN). Ztráta dermální bílé tukové tkáně by tak mohla vést k nedostatečné produkci adiponektinu a následně progresi a perzistenci kožní fibrózy u SSc. Ke zkoumání této hypotézy použili autoři kožní biopsie od pacientů se SSc a zdravých kontrol, které analyzovali pomocí microarray eseje a imunohistochemického barvení a experimentální modely kožní a peritoneální fibrózy s použitím APN transgenních myší a APN-mimetických peptidů. Nalezli sníženou produkci APN a redukovanou aktivaci jeho signální dráhy ve fibrotické kůži a zejména v aktivovaných fibroblastech, tzv. myofibroblastech, určité podskupiny pacientů se SSc ve srovnání se zdravou kontrolní kůží. Zvýšení exprese APN v preklinických myších modelech jak u APN transgenních myší, tak pomocí APN-mimetických peptidů vedlo k utlumení experimentálně navozené kožní a peritoneální fibrózy. Autoři dále demonstrovali, že zdrojem podstatné části myofibroblastů ve fibrotické kůži a peritoneální tkáni jsou adipocyty osídlující dermální bílou tukovou tkáň anebo peritoneální mezotel. Závěrem autoři shrnují, že obnovení fyziologické signální dráhy APN a adipogeneze by se mohlo stát novým farmakoterapeutickým cílem u SSc. Jedněmi z prvních kandidátů, jež zvyšují sekreci APN a mohou vést k obnovení fyziologické adipogeneze a předpokládanému útlumu tkáňové fibrózy, jsou agonisté PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), jejichž použití v klinickém hodnocení u SSc se plánuje již v roce 2017.

Dalším zajímavým příspěvkem byla posterová prezentace Elizabeth Volkmann a spoluautorů (# 2015), ve které autoři zkoumali střevní mikroflóru u dvou nezávislých, geograficky i etnicky odlišných kohort pacientů se SSc (Los Angeles, n = 17; Oslo, n = 17) a u 17 zdravých kontrol a analyzovali možné asociace s gastrointestinálními (GIT) symptomy u pacientů se SSc, které byly hodnoceny pomocí dotazníku UCLA GIT 2.0. Autoři demonstrovali, že pacienti se SSc měli signifikantně nižší hodnoty protektivních komenzálních kmenů jako např. Bacteroides (LA i Oslo), Faecalibacterium (LA), Clostridium (Oslo) a naopak signifikantně vyšší hodnoty patogenních kmenů jako např. Fusobacterium (LA) ve srovnání se zdravými kontrolami. Pacienti se SSc s mírnými anebo žádnými GIT symptomy měli ve srovnání s pacienty se středními až závažnými GIT symptomy vyšší hodnoty komenzálních kmenů jako např. Clostridium. Autoři závěrem navrhují, že jimi popsaná střevní dysbióza může být patologickým vyjádřením aktivity a závažnosti SSc. Tato studie však popisuje jen nalezené rozdíly mezi SSc a zdravými jedinci a asociace s GIT symptomy, ale nevysvětluje kauzalitu mezi rozvojem střevní dysbiózy a SSc.

Systémová sklerodermie

(Radim Bečvář)

V oblasti klinického výzkumu systémové sklerodermie (SSc) zaujala práce Quinnové a spolupracovníků z USA (# 826) zabývající se prediktivním významem zátěžového echokardiografického vyšetření (ZE) u nemocných systémovou sklerodermií (SSc) s vysokým rizikem rozvoje plicní hypertenze (PH). Autoři vycházeli z předpokladu, že časná detekce PH může vést k časnému zahájení léčby a zlepšení prognózy těchto jedinců. Celkem bylo zařazeno 100 pacientů s SSc, kteří měli rizikové faktory PH: námahovou dušnost, DLCO a FVC méně 60 % náležitých hodnot, poměr FVC/DLCO větší než 1,6, nebo klidový systolický tlak v pravé komoře 30–50 mm Hg. ZE bylo vyšetřeno podle Brucova standardního protokolu při vstupu a po 5 letech. U nemocných s pozitivním nálezem byla provedena pravostranná srdeční katetrizace (PSK). Z celé kohorty bylo vyloučeno 15 nemocných, 43 nemocných mělo pozitivní ZE a 42 negativní nález. V pozitivní skupině se u 10 nemocných vyvinula klidová PH podle PSK, z toho 4 měli plicní arteriální hypertenzi (PAH) a 5 plicní venózní hypertenzi (PVS) a jeden měl PH při intersticiálním plicním postižení. Autoři došli k závěru, že ZT predikuje u nemocných SSc jak PAH, tak PVH a u části jedinců s opakovaně pozitivním nálezem ZE se PH nevyvine nikdy.

Další skupina výzkumníků po vedením Paie z USA (# 1898) si položila otázku, zda existují rizikové faktory pro vznik kalcinózy u SSc. Tato závažná manifestace má nejasný původ a není známa její léčba. Porovnávali charakteristiky nemocných SSc s a bez kalcinózy. Sledovali demografické údaje, klinické nálezy, komorbidity (osteoporózu, hypertenzi, cukrovku a tyreopatie), autoprotilátky a zobrazovací nálezy. Celkem vyšetřili 215 nemocných – 65 s kalcinózou a 150 bez ní. Nemocní s kalcinózou byli významně starší a měli delší trvání nemoci. 45 % nemocných s kalcinózou mělo difúzní formu choroby a 23 % překryvné onemocnění s jinou revmatickou nemocí. Univariační analýza ukázala výskyt kalcinózy u limitované formy SSc s vyšším věkem, osteoporózou a anticentromérovými protilátkami. Autoři došli k závěru, že kalcinóza se vyskytuje u limitované i difúzní formy SSc. Rizikovými faktory jsou zejména delší doba trvání nemoci a osteoporóza.

Plicní postižení u revmatických onemocnění

(Olga Šléglová)

Plicní onemocnění se vyskytuje u pacientů s revmatickými chorobami častěji než ve zdravé populaci. Plicní postižení můžeme očekávat u revmatoidní artritidy, systémové sklerodermie, polyomyozitidy/ dermatomyozitidy (PM/DM), systémového lupusu erythematodu (SLE) a Sjögrenova syndromu. Charakteristickým projevem plicního postižení je dušnost, únava, slabost, synkopy, bolest na hrudi. Jejich etiologie u plicního postižení v rámci autoimunitních chorob je však důsledkem rozdílného postižení plic: intersticiálního plicního postižení, plicní arteriální hypertenze, postižení levé srdeční komory, muskuloskeletální onemocnění, vaskulopatie, anémie či snížení fyzické výkonosti v rámci rozvoje autoimunitního onemocnění. Typické projevy plicního postižení pro jednotlivá autoimunitní onemocnění uvádí v přehledu tabulka 1.

Revmatoidní artritida: Plicní postižení se manifestuje v 10–20 % případů, přičemž okolo 50 % těchto postižení je subklinických. Závažné plicní postižení se vyskytuje asi u 5 % nemocných. Plicní komplikace jsou příčinou úmrtí u 10–20 % pacientů. Rizikovým faktorem může být kouření cigaret. Plicní postižení se nejčastěji vyvine během 1–5 roku od manifestace RA. Muži jsou postiženi třikrát častěji než ženy.

Sklerodermie: Manifestace plicního postižení je přítomna u 30–70 % případů onemocnění. Je 4. nejčastějším projevem onemocnění a často limitujícím faktorem pro přežití pacientů.

Polymyozitida/dermatomyozitida: U 10 % nemocných se vyvine klinicky zjevné plicní postižení. U 5 až 20 % případů předchází plicní postižení systémové manifestaci onemocnění.

Sjögrenův syndrom: Plicní postižení je velmi časté (9–75 % pacientů), ale jen 10 % má klinické projevy onemocnění. Diskutován je vztah plicního postižení k lymfomu.

V našem chápání vzájemných vztahů mezi plícemi a systémovou autoimunitou existuje řada mezer a to přes velké pokroky v diagnostické plicních postižení a zavádění nových terapeutických postupů. Proto bychom jim měli v rámci diagnostiky a léčby uvedených onemocnění věnovat větší pozornost.

Spondyloartritidy

(Šárka Forejtová)

Na kongresu byla prezentována nová doporučení ASAS/EULAR pro terapii pacientů s axiální spondyloartritidou (ax-SpA). Poslední doporučení skupiny ASAS (ASsesment in AS) byla publikována v roce 2010, v roce 2016 byla aktualizována. V doporučeních byl proveden systematický přehled literatury, provedena kalkulace velikosti účinku, relativního rizika i ekonomické efektivity jednotlivých léčebných modalit. Současně byla klasifikována účinnost jednotlivých léčebných metod na základě dostupných informací a klinických zkušeností, hodnocena síla doporučení. Na základě toho byly zformulovány tři základní principy a 10 zásad pro léčbu axiální spondyloartritidy.

Hlavní principy péče o pacienty s axiální spondyloartritidou:

1. Axiální spondyloartritida je potenciálně těžké onemocnění s různými manifestacemi, které obvykle vyžaduje multidisciplinární přístup, léčba by měla být koordinována revmatologem.
2. Primární cílem léčby pacientů s ax-SpA je zvýšení kvality života, a to pečlivou kontrolou systémových projevů i zánětu, a zavedení opatření, která vedou k prevenci strukturálního postižení, udržení/zlepšení fyzické funkce i sociální role pacienta.
3. Léčba ax–SpA by měla usilovat o poskytnutí nejlepší péče, a to na základě dohody mezi pacientem a revmatologem

Deset zásad pro léčbu axiální spondyloartritidy:

1. Léčba AS by měla být individualizována s přihlédnutím k projevům onemocnění (forma axiální, periferní, entezitidy, mimokloubní příznaky), závažnosti příznaků, klinickému nálezu a prognostickým indikátorům (aktivita onemocnění, zánět, bolest, funkce, funkční postižení, hendikep, strukturální poškození, postižení kyčlí, deformity páteře), celkovému klinickému stavu (věk, pohlaví, přidružená onemocnění, medikace, komorbidity ) a přání a očekávání nemocného.
2. Sledování průběhu onemocnění u AS by mělo zahrnovat anamnézu (např. dotazníkovou  formou), klinické parametry, laboratorní vyšetření, zobrazovací metody (rtg stačí po dvou letech, nejkratší interval půl roku), a to vše s přihlédnutím ke klinické prezentaci a v souladu se základní sestavou doporučenou ASAS. Frekvence sledování by měla být individualizována v závislosti na příznacích, závažnosti onemocnění a použité farmakoterapii.
3. Léčba axiální SpA by měla být vedena na základě předdefinovaných cílů.
4. Pacient musí být edukován o povaze onemocnění, nutnosti pravidelného cvičení, o škodlivosti kouření a nutnosti přestat kouřit. Zvažována by měla být fyzikální terapie.
5. Pacient trpící bolestí a ranní ztuhlostí by měl být na prvním místě léčen pomocí nesteroidních antirevmatik (NSA), a to až do maximální dávky. Má být vždy zvažován poměr přínosu a rizika podávaných NSA. U pacientů s dobrou odpovědí na léčbu je preferováno kontinuální podávání před symptomatickým užíváním.
6. Paracetamol a opioidy lze užít k léčbě reziduální bolesti při selhání předchozí léčby NSA nebo, pokud je tato léčba kontraindikována, případně špatně tolerována.
7. Glukokortikoidy injekčně jsou indikovány k lokální aplikaci v místě zánětu. Pacienti s axiálním postižením nemají dlouhodobě dostávat systémové glukokortikoidy.
8. Pacienti s čistě axiálním postižením nemají být léčení pomocí DMARDs. Sulfasalazin může být zvažován u pacientů s periferní artritidou.
9. Biologické DMARDs mají být zvažovány v případě perzistence vysoké aktivity onemocnění navzdory konvenčně zavedené léčbě: běžná praxe je na prvním místě podávat anti-TNFα.
10. Při selhání anti-TNFα terapie lze uvážit převedení na jiný typ anti-TNFα terapie nebo na anti-IL17 terapii.

Dále byly na kongresu prezentovány i výsledky desetileté studie, která sledovala bezpečnost podávání celekoxibu v porovnání s ibuprofenem a naproxenem celkem u 24 081 pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou. 90 % pacientů ve studii bylo léčeno pro osteoartrózu, 10 % pak pro revmatoidní artritidu. Studie neprokázala vyšší výskyt kardiovaskulárních účinků u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem v porovnání s ibuprofenem nebo naproxenem.

Dna

(Lenka Petrů)

V rámci sekce zajímavých a převratných abstrakt byla prezentována práce N. Dalbeth et al. (# 7L), kteří zkoumali vliv brzkého zahájení léčby febuxostatem oproti placebu na frekvenci akutních dnavých atak u pacientů s časnou dnou. Jednalo se o post hoc analýzu předchozí práce hodnotící strukturální poškození primárně postiženého kloubu u pacientů s časnou dnou. Strukturální progrese byla hodnocena pomocí běžného RTG vyšetření s využitím modifikovaného skóre podle Sharpa a van der Heijde a pomocí magnetické rezonance s využitím skóre RAMRIS. Post hoc autoři analyzovali procentuální počet pacientů s jednou a více dnavou atakou během dvouletého sledování. Přítomnost dnavé ataky byla vyhodnocována lékaři na základě pacientem referovaných příznaků, zahrnujících otok, zarudnutí, bolestivost a proteplení kloubů. Práce ukázala, že rekurentní dnavé ataky jsou běžné u pacientů s časnou dnou. Postihují více než 40 % pacientů neužívajících hypourikemickou léčbu. Febuxostat v dávce 40/80 mg denně byl asociovaný se signifikantně nižším počtem akutních dnavých atak ve srovnání s placebem (p = 0,033). Co se týče hodnocení strukturálního postižení kloubů, tak ve dvouletém sledování neměl febuxostat efekt na eroze a kostní edém, měl však signifikantní vliv na redukci sérové hladiny kyseliny močové a regresi synovitidy dle skóre RAMRIS.

Několik posterů bylo věnováno novému, vysoce afinitnímu selektivnímu inhibitoru URAT1, verinuradu. Například Shiramato et al. (# 195) demonstroval výsledky z fáze 2a klinického hodnocení zkoumající farmakodynamiku, farmakokinetiku a bezpečnost různých dávek orálního verinuradu v kombinaci s febuxostatem, ve srovnání s febuxostatem samotným a verinuradem samotným. Studijní populací byli japonští muži s dnou (n = 37) a asymptomatickou hyperurikémií (n = 35). Při užívání verinuradu v kombinaci s febuxostatem došlo ke snížení sérové hladiny kyseliny močové v závislosti na dávce. Verinurad byl v dávkách od 2,5 mg – 15 mg dobře tolerován a v průběhu sledovaného období (29 dnů) se nevyskytl žádný závažný nežádoucí účinek.