Kardiovaskulární komorbidity a ateroskleróza u systémového lupus erythematodes

Súhrn

Cílem studie je detekce subklinické aterosklerózy pomocí měřením tloušťky intima media a její vztah ke kardiovaskulárním manifestacím, tradičním rizikovým faktorů, klinickým projevům, imunologickému profilu a vybraným laboratorním markerům.

Metody:
Pacienti byli vyšetřeni v období od března 2015 do ledna 2016. Bylo vyšetřeno čtyřicet dva pacientů se SLE (5 mužů, 37 žen). U těchto pacientů byly detekovány tradiční rizikové faktory, klinické projevy, imunologický profil, aktivita choroby a kumulativní poškození pomocí skórovacích systémů SELENA-SLEDAI 2K a SLICC, kumulativní dávka glukokortikoidů, doba trvání onemocnění, přítomnost kardiovaskulárních příhod. Výsledky byly zhodnoceny statisticky.

Výsledky:
Patologické IMT bylo zjištěno u 10 pacientů (23,8 %), přítomnost plátů u 7 respondentů (13,7 %). Subklinická ateroskleróza hodnocená alespoň jedním parametrem byla detekována u 14 pacientů (33 %). IMT korelovalo (p ≤ 0,5) s věkem pacientů, s věkem v době diagnózy, délkou a intenzitou kouření, anamnézou ischemické choroby srdeční a cévní mozkové příhody, indexem poškození SLICC, nízkou hladinou trombocytů a C3 komplementu, vysokým titrem antikardiolipinových protilátek IgG i IgM. Přítomnost plátů korelovala s věkem, věkem v době diagnózy, délkou a intenzitou kouření „kouřoroky“, anamnézou ICHS, indexem poškození SLICC a nízkou hladinou trombocytů.

Závěr:
IMT a detekce plaků jsou velmi důležité markery subklinické aterosklerózy. V našem souboru i v četných dalších studiích korelují s tradičními rizikovými faktory a aktivitou onemocnění, jsou dobrým prognostickým faktorem přítomnosti kardiovaskulárních komorbidit.

Klíčová slova:
Systémový lupus erythematodes, kardiovaskulární komorbidity, ateroskleróza, tloušťka intima media

Nemoci oběhové soustavy jsou na prvním místě v příčině úmrtí ve všeobecné populaci. V České republice v roce 2015 činil podíl kardiovaskulárních příhod na celkové standardizované úmrtnosti 43 % (u mužů to bylo 41,8 %, u žen 44,9 %) (1). Profil úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění a revmatologické diagnózy shrnuje graf 1. V celkových číslech by se mohlo zdát, že úmrtnost spojená se systémovými chorobami pojiva je nízká, je však třeba vzít v potaz fakt, že řada úmrtí je finálně přiřazena jiným jednotkám a komorbiditám, které mohou se systémovými chorobami úzce souviset (1). Nejde ale jen o úmrtnost pacientů, systémové choroby pojiva jsou spojeny rovněž s vyšší nemocností. V pracovní neschopnosti pro diagnóze systémové choroby pojiva bylo v roce 2012 12,1/100 000 pacientů s průměrnou délkou pracovní neschopnosti 80,2 dne. Rovněž počet hospitalizací činil nezanedbatelné číslo, 47 000 s průměrnou délkou hospitalizace 7,4 dne (1).

Systémový lupus erythematodes (SLE) je typickým představitelem systémové choroby pojiva s četnými orgánovými manifestacemi a komplikacemi, kdy kardiovaskulární projevy jsou na předním místě v morbiditě i mortalitě pacientů. Vysoké riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s SLE bylo popsáno již v roce 1976 (2). Urowitz a Gladman popsali bimodální model úmrtnosti pacientů se SLE, kdy první vrchol přisoudili aktivitě choroby. Druhý, pozdější nárůst úmrtnosti souvisel s pozdními manifestacemi a komplikacemi choroby s nárůstem indexu poškození a také vedlejšími účinky léčby. Zlepšením diagnostických a léčebných metod SLE se právě druhý vrchol nárůstu úmrtí stává důležitým terapeutickým a preventivním cílem. Poslední studie ukazují, že pacienti s SLE mají 2,66krát větší riziko kardiovaskulárních příhod než běžná populace (3). Tradiční rizikové faktory nejsou jediným parametrem způsobujícím aterosklerózu u systémového lupusu. Po adjustaci rizikových faktorů je relativní riziko nefatálního infarktu 10,1, ischemické srdeční choroby 7,5, cévní mozkové příhody 7,9 a smrti v důsledku ischemické choroby srdeční 17,0 (4). Zvyšuje se také potřeba i délka hospitalizace pacientů s SLE (5). Vzhledem k těmto skutečnostem se jeví detekce subklinické aterosklerózy u pacientů s SLE jako velmi důležitá složka účinné prevence.

Metody

V naší studii jsme se zaměřili na detekci tloušťky intima media (intima media thickness – IMT) a přítomnost aterosklerotických plátů u pacientů se SLE. V období od března 2015 do ledna 2016 bylo vyšetřeno 42 pacientů s SLE (5 mužů, 37 žen) splňujících klasifikační kritéria ACR (American College of Rheumatology) pro SLE (6). Průměrný věk činil 40,2 (± 12,4) let a délka trvání choroby 10,4 (± 6,7) let. U pacientů s SLE jsme hodnotili klinické manifestace a anamnézu kardiovaskulárních příhod, kde pokladem je ateroskleróza (ischemická choroba srdeční manifestovaná jako angina pectoris, infarkt myokardu či srdeční selhání, cévní mozková příhoda – CMP). Jednalo se o diagnózy stanované kardiologem či neurologem dle doporučení jednotlivých společností identifikované rozborem dokumentace pacienta. Hodnotila se aktivita choroby a index poškození (určení remise, skórovací systémy SLEDAI-2K a SLICC) (7, 8). Byly zhodnoceny tradiční rizikové faktory. Obezita a nadváha hodnocena pomocí BMI (hmotnostně – výškový index). Kouření se hodnotilo anamnesticky dle dokumentace a dle rozhovoru s nemocným. Dyslipidémie byla stanovena jako minimálně jeden patologický laboratorní odběr – celkového cholesterolu, triglyceridů, HDL a LDL cholesterolu. Z dalších rizikových faktorů byla zjišťována přítomnost diabetu a arteriální hypertenze dle doporučení České diabetologické a Kardiologické společnosti (9, 10). Byla spočtena průměrná a kumulativní dávka glukokortikoidů jako významný rizikový faktor aterosklerózy. Z laboratorních parametrů byly hodnoceny high sensitivity C-reaktivní protein (hsCRP, při vyloučení infekční příčiny jeho elevace – norma 0–5 mg/l), lipidogram (celkový cholesterol – 2,9–5,0 mg/l, patologické hodnoty nad 5,0 mg/l, triglyceridy – 0,45–1,7 mmol/l, patologické hodnoty nad 1,7 mmol/l, lipoproteiny s vysokou hustotou – HDL – 1,2–2,7 mmol/l, patologické hodnoty pod 1,2 mmol/l, lipoproteiny s nízkou hustotou – LDL – 1,2–3,0 mmol/l, patologické hodnoty nad 3,0 mmol/l, jako dyslipidémie byl hodnocen alespoň jeden patologický nález), imunologické parametry (hladiny C3 a C4 složky komplementu – 0,98–1,97 g/l, resp. 0,12–0,4 g/l, patologické hodnoty nižší než 0,98 resp. 0,12 g/l, anti-dsDNA protilátky – pozitivní nad 20 UI/ml, antinukleozomální protilátky – ANUC – pozitivní nad 20 UI/ml). Všichni pacienti absolvovali ultrasonografické vyšetření karotického řečiště – hodnoceno jedním certifikovaným vyšetřujícím dle standardizovaného protokolu po 30 minutách klidového režimu. Byla měřena hodnota tloušťky intima media a přítomnost plátů. Hodnocena byla vrstva intimy 1 cm proximálně od bulbu karotidy, v místě bez přítomností plátů za EKG synchronizace, bylo provedeno pět vyšetření na každé straně a stanoven průměr. Přítomnost plátů byla hodnocena v celé délce karotického řečiště. V běžné populaci není jednoznačně stanovaná patologická hodnota IMT, nicméně většina prací a doporučení stanovuje patologickou hodnotu IMT nad 0,9 mm. Práce zaměřující se na věkové rozvrstvení populace a také Evropská kardiologická společnost udávají normální hodnoty respondentů mladších 40 let 0,6 mm (11, 12). K hodnocení distribuce jednotlivých dat byl použit Shapiro-Wilkův test normality. Byly hodnoceny následující modality: průměr, standardní odchylka, medián, minimální a maximální hodnota. Rozdíly mezi jednotlivými hodnocenými skupinami byly hodnoceny pomocí Mann-Whitneyho testu s korekcí. Korelace byly hodnoceny pomocí Spearmanova korelačního koeficientu. Hodnoty p < 0,05 byly považovány za statisticky významné. Ke zpracování byl použit statistický software Anova 2010.

Výsledky

Podle klinických projevů aktivity choroby (SLEDAI-2K) a imunologické aktivity (snížení komplementu, patologické hodnoty anti ds DNA) byli pacienti rozděleni do tří skupin – úplná remise (bez klinických projevů i imunologické aktivity – 8 pacientů), parciální remise (přítomnost maximálně jednoho klinického projevu hodnoceného dle SLEDAI 2K 1-4 body bez imunologické aktivity či pouze samotná imunologická aktivita – 18 pacientů) a aktivní onemocnění (klinické projevy i imunologická aktivita – 16 pacientů). Průměrná hodnota SLEDAI-2K 7,2 ± 7,3 a SLICC byla 1,2 ± 1,7. Lupusová nefritida byla prokázána u 22 nemocných. Postižení CNS vykazovalo 10 pacientů. Klasifikační hematologické projevy byly v době provedení studie přítomny u 14 nemocných a muskuloskeletární projevy v 32 případech.

Z vybraných komorbidit byla sledována přítomnost arteriální hypertenze (20 pacientů), diabetes melitus měli 4 pacienti a osteoporóza byla diagnostikována u 6 žen.

Kardiovaskulární příhody na podkladě aterosklerózy byly v anamnéze zjištěny u sedmi pacientů. Čtyři pacienti měli diagnostikovanou anginu pectoris, pět pacientů ischemickou mozkovou příhodu, u dvou pacientů byla anamnéza infarktu myokardu a u pěti srdečních selhání. Tři pacienti měli více než jednu kardiovaskulární příhodu.

V našem souboru byla průměrná délka užívání glukokortikoidů 91,6 ± 76,4 měsíců, průměrná kumulativní dávka 16,5 ± 15,7 g a průměrná denní dávka 7,9 ± 8,2 mg.

Z tradičních rizikových faktorů bylo hodnoceno BMI (průměr 24,7 ± 4,8 kg/m2), v mezích nadváhy a obezity bylo 13 pacientů (BMI nad 25 kg/m2, 30,9 %). Celkem kouřilo 13 pacientů (8 aktivních kuřáků, 19 %) a 5 exfumatorů (11,9 %), průměrná délka kouření byla 4 tzv. „kouřo-roky“ (každý den vykouřená 1 krabička – 20 cigaret po celý rok). Dyslipidémie byla přítomna u 31 pacientů (73,8 %) s hodnotou celkového cholesterolu 4,1 ± 1,4mmol/l a triglyceridů 1,7 ± 0,8 mmol/l. Diagnózu arteriální hypertenze mělo 20 respondentů (47,6 %). Hodnocení kardiovaskulárního rizika podle hsCRP bylo následující: vysoké riziko nad 5 mg/l mělo 6 pacientů (14,3 %) a stejný počet respondentů bylo ve středním riziku hsCRP 3–5 mg/l (9). Nízkou hladinu C3 složky komplementu mělo 27 pacientů (64,3 %, průměrná hodnota 0,89 ± 0,2 mg/l). Snížení C4 složky bylo zachyceno u 16 vyšetřených (38,1 %, průměrná hodnota 0,14 ± 0,06). Vysoké hladiny anti ds-DNA a antinukleozomálních protilátek byly naměřeny u 28 resp. 38 pacientů (71 %resp. 90,5 %, průměrná hodnota anti ds-DNA 70,7 ± 71UI/ml a ANUC 120,7 ± 69,9UI/ml). Profil souboru shrnuje tabulka 1.

Ultrasonografické měření IMT a přítomnosti plátů prokázalo nadhraniční hodnoty IMT (≥ 0,6 mm) u 10 pacientů (23,8 %) a detekované pláty u 7 respondentů (16,7 %). Přítomnost obou sledovaných parametrů byla u 3 pacientů (7,1 %). Ultrasonograficky detekovanou subklinickou aterosklerózu (přítomnost plátu či patologická hodnota IMT) jsme zjistili u 14 vyšetřených (33,3 %).

Ke statistickému zhodnocení jsme volili korelace IMT, přítomností plátů či minimálně jednoho z těchto markerů subklinické aterosklerózy s výše uvedenými parametry. Za statisticky významnou byla považována korelace s hodnotou p ≤ 0,05. Této hladiny významnosti bylo dosaženo v případě následujících porovnání:

IMT korelovalo s věkem (r = 0,61), věkem v době diagnózy (r = 0,62), délkou a intenzitou kouření „kouřoroky“ (r = 0,34), anamnézou ICHS (r = 0,38), anamnézou CMP (r = 0,37), indexem poškození SLICC (r = 0,33), hladinou trombocytů (r = -0,27), hladinou C3 (r = -0,38), antikardiolipinových protilátek IgG (r = 0,33) IgM (r=0,38) a sedimentace erytrocytů (r = 0,32). Přítomnost plátů korelovala s věkem (r = 0,40), věkem v době diagnózy (r = 0,33), délkou a intenzitou kouření „kouřoroky“ (r = 0,51), anamnézou ICHS (r = 0,50), indexem poškození SLICC (r = 0,30), hladinou trombocytů (r = -0,37).

Dalším krokem bylo zhodnocení významnosti subklinické aterosklerózy u kardiovaskulárních manifestací, které mají patofyziologický poklad právě aterosklerózu (tabulka 2). Byly zjištěny významné výskytem IMT a anginou pectoris (p = 0,005), CMP (p = 0,02), srdečním selhání (p = 0,04). Přítomnost plátů korelovala s anginou pectoris (p > 0,001). Přítomnost patologické IMT nebo plátů korelovala s anginou pectoris (p = 0,001), CMP (p = 0,008), infarktem myokardu (p = 0,02). Pokud jsme hodnotili pacienty s minimálně jednou kardiovaskulární příhodou, korelovaly obě hodnocení subklinické aterosklerózy s tím, že jejich kombinace vykazovala signifikanci velmi výraznou p = 0,009.

Pacienti s kardiovaskulární příhodou měli v 71 % verifikovanou subklinickou aterosklerózu (hodnoceno alespoň jedním z parametrů). Naopak pacienti bez kardiovaskulární příhody měli v 21 % přítomnou subklinickou aterosklerózu (graf 2 a 3).

Diskuse

Ateroskleróza je závažný aspekt vedoucí k onemocněním s vysokou mortalitou a morbiditou pacientů. Je velmi důležité aktivně detekovat jak tradiční, tak specifické rizikové faktory aterosklerózy a zaměřovat se na prevenci jejího vzniku. Zánětlivá revmatická onemocnění, zvláště pak systémový lupus erythematodes mají vysoké riziko tzv. akcelerované aterosklerózy.

V roce 2016 byla publikovaná metaanalýza subklinické aterosklerózy u SLE zahrnující 80 studií, jednalo se o 6 085 pacientů s SLE a 4 794 zdravých kontrol (13). Z metaanalýzy vyplývá, že nemocní s SLE mají signifikantně vyšší hodnoty tloušťky intima media oproti zdravým kontrolám. Rozdíl činil v průměru 0,07 mm (p < 0,001). Pacienti s SLE také vykazovali častější výskyt aterosklerotických plátů, i když byly sledovány jen v 23 % klinických studií (4417 pacientů s SLE a 3528 zdravých kontrol). Četnost detekovaných plátů byla 23,6 % u pacientů s SLE a 13,0 % v kontrolní skupině. Poměr šancí (odd ratio, OR) činí 2,45 (95 % CI: 2,02, 2,97; p < 0,001).

Kouření je nejsilnějším tradičním rizikovým faktorem vedoucím k ateroskleróze. Kuřáci s SLE mají třikrát vyšší riziko kardiovaskulárních příhod (15). Zároveň kouření snižuje účinnost antimalarik (chlorochin a hydroxychlorochin), která působí částečně antiaterogenně (16). Vliv vysokého arteriálního tlaku na vznik a progresi aterosklerózy byl prokázána v dvojitě zaslepené studii s vysokým počtem pacientů (200 respondentů). Zvláště hodnoty systolického tlaku nad 120 mmHg korelovaly s přítomností aterosklerotických plátů, detekovaných ultrasonograficky a CT kalciovým skóre (17). Dyslipidémie, nejvíce hodnoty celkového cholesterolu, koreluje s kardiovaskulárními manifestacemi nejen v běžné populaci, ale i u pacientů s SLE (18). Na lipidový profil má navíc vliv užívaní glukokortikoidů, kdy dávky vyšší než 7,5 mg denně zvyšují celkový cholesterol (19). Glukokortikoidy také mění rozložení tuku na rizikové ukládání v abdominální oblasti a zvyšují také prevalenci metabolického syndromu, který je u SLE až 32 % (20). Aktivní onemocnění je rizikovým faktorem vzniku aterosklerózy. Byla prokázána např. souvislost s hladinou anti dsDNA protilátek (3).

V našem souboru jsme se zabývali významem měření subklinické aterosklerózy a její korelace s výskytem kardiovaskulárních příhod. Mladé ženy s SLE mají až 50krát častější výskyt infarktu myokardu než jejich zdravé vrstevnice (21). Od toho se odvíjí i častější hospitalizace pro diagnózu infarktu myokardu, která je u SLE pacientů celkově 2,27krát častější, než v běžné populaci. 3,8krát častěji mají pacienti s SLE městnavou srdeční slabost a 2,05krát častěji projevy cévní mozkové příhody (4). Relativní riziko vzniku infarktu myokardu je pak 10,1, pro manifestaci cévní mozkové příhody 7,9, celkové relativní riziko aterosklerózy u SLE je 7,1 (22).

Registr LUMINA (multicentrický, multietnický), sledující prospektivně 637 nemocných s SLE stanovil roční incidenci kardiovaskulárních onemocnění na 6,2 %, infarktů myokardu na 2 %, CMP na 2,8 % (23). Kanadská prospektivní kohorta 1 249 nemocných udává incidenci kardiovaskulárního onemocnění 5,7 %, IM 1,1 % a CMP 1,8 %. Rizikovými skupinami v obou kohortách byli nemocní pocházející z bílé populace, muži, pacienti s pozdějším věkem vzniku SLE, obézní, kuřáci, nemocní s hypertenzí a familiárním výskytem kardiovaskulárních onemocnění. Větší riziko se pojilo s pozitivitou antikardiolipinových protilátek, hs-CRP a vyšším indexem poškození (SLICC) při zařazení do studie (23, 24). Ve srovnání se všeobecnou populací je prevalence kardiovaskulárních projevů u SLE vysoká.

Překládaná práce navazuje na naši studii hodnotící kardiovaskulární příhody ve vztahu k dalším parametrů aktivity systémového lupusu (25). Hodnocení poukazuje na přítomnost kardiovaskulárních komorbidit u třetiny sledovaných pacientů, jednalo se však i o pacienty s tromboembolizační příhodou. Kardiovaskulární příhody korelovaly jak s tradičními rizikovými faktory (obezita, patologický obvod pasu a boků, kouření, s celkovým cholesterolem, LDL, poměrem celkového cholesterolu a HDL cholesterolu, apolipoproteiny A1 a B), tak s parametry aktivity onemocnění, jako SLEDAI, hsCRP, přítomnost kardiolipinových protilátek a lupus antikoagulans vykazovaly hraniční signifikanci (25).

V naši studii jsme prokázali významnou souvislost aterosklerózy s kardiovaskulárními komorbiditami. U pacientů s SLE s kardiovaskulárních příhodou se v 71 % jednalo o patologické hodnoty IMT nebo přítomnost plátů. Ve skupině bez kardiovaskulárních příhod se vyskytovala ateroskleróza v 21 %.

Detekce subklinické aterosklerózy naskýtá tedy velký prostor pro primární prevenci kardiovaskulárních komorbidit. Nutnost aktivního screeningu a prevence kardiovaskulárních manifestací u SLE reflektují také evropská i česká doporučení pro léčbu pacientů se systémovým lupus erythematodes (26). Při vstupní návštěvě a pak minimálně jedenkrát ročně se doporučuje cíleně detekovat kardiovaskulární příhody, hodnotit tradiční rizikové faktory, kompenzaci arteriální hypertenze, kontrola lipidového spektra a glykémie.

Grantová podpora:

MH CZ - DRO (FNOl, 00098892); MZ CR VES15-28659A

adresa pro korespondenci:

MUDr. Andrea Smržová

III. IK, FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

andrea.smrzova@fnol.cz